Počítačová chemie výpočetně náročné simulace chemických a biomolekulárních systémů Zora Střelcová Národní centrum pro výzkum biomolekul, Masarykova univerzita, Kotlářská 2, 611 37 Brno, Česká Republika stre@chemi.muni.cz
Obsah Úvod Výpočetně chemické metody Pohled do praxe Shrnutí Zora Střelcová, NCBR 2
Simulace Úvod Zora Střelcová, NCBR 3
Úvod: Národní centrum pro výzkum biomolekul Zora Střelcová, NCBR 4
Úvod: Národní centrum pro výzkum biomolekul Nezávislá součást PřF MU, Brno Výzkum v oblasti proteinů a nukleových kyselin (RNA, DNA) -> biomakromolekul Zora Střelcová, NCBR 5
Úvod: Národní centrum pro výzkum biomolekul Laboratoř výpočetní chemie (LCC) RNA/protein interakce NMR Glykobiochemie Nanotechnologie Výpočetní studie nukleových kyselin DNA opravné procesy Zpracování a degradace RNA Zora Střelcová, NCBR 6
Úvod: Laboratoř výpočetní chemie Studium proteinů, nukleových kyselin a jejich interakcí s využitím počítačové chemie Molekulová dynamika, kvantová chemie, QM/MM, výpočty volných energií Vývoj software (Nemesis, Triton, MOLE ) Vývoj metod (PMFlib, EEM, QM/MM, ) Zora Střelcová, NCBR 7
Výpočetně chemické Simulace metody Zora Střelcová, NCBR 8
Výpočetně chemické metody: Výpočetní chemie: Souhrn algoritmů a jejich implementace, řešící reálné chemické problémy Umožňuje předpověď i potvrzení experimentálních dat Spolupráce s experimentátory Validace experimentem Zora Střelcová, NCBR 9
Výpočetně chemické metody: Cíle: Využití výpočetních metod k předpovědi dynamických vlastností biomolekulárních systémů reakčních mechanismů struktury Vývoj nových výpočetních metod k rychlejšímu získání výsledků přesnějším výsledkům výsledkům nedostupných bežnými metodami Zora Střelcová, NCBR 10
Výpočetně chemické metody: Prostředky: lidé Stroje hypotéza simulace analýza experiment Zora Střelcová, NCBR 11
Výpočetně chemické metody: Používané výpočetní zdroje: MetaCentrum: Národní gridový projekt cca 1 500 CPU (2.5 3.0 GHz) vlastní zdroje NCBR cca 340 CPU Gridové prostředí VOCE (projekt EGEE) Region střední Evropy cca 8 500 CPU cca 200 TB diskové kapacity Zora Střelcová, NCBR 12
Výpočetně chemické metody: Výpočetní chemie: Kvantová mechanika Molekulová mechanika QM/MM metody Molekulová dynamika Zora Střelcová, NCBR 13
Výpočetně chemické metody: Kvantová mechanika: Vychází ze základních fyzikálních zákonů (Schrödingerova rovnice) Velmi přesné X velmi výpočetně náročné Použitelná pro malé systémy ( cca 150 atomů) V současné době nepoužitelná pro biomolekuly a systémy v explicitním rozpouštědle (voda) Zora Střelcová, NCBR 14
Výpočetně chemické metody: Kvantová mechanika: Použití Optimalizace systémů Posouzení stability systémů Návrh reakčních mechanismů Vlastnosti molekul (vibrační a absorbční spektra, a jiné ) Programové balíky Gaussian Turbomole Gamess US/UK, Zora Střelcová, NCBR 15
Výpočetně chemické metody: Molekulová mechanika: Vychází z Newtonovy fyziky Vlastnosti molekul jsou aproximovány modelem hmotných bodů spojených pružinami Model silového pole -> jednotlivé konstanty jsou odvozeny z experimentu nebo z kvantově chemických výpočtů Výsledky srovnatelné s kvantovou mechanikou, v některých případech i lepší (validace experimentem) Zora Střelcová, NCBR 16
Výpočetně chemické metody: Molekulová mechanika: Použitelná na biomakromolekuly Simulace systémů v explicitním rozpouštědle Systémy do velikosti cca 100 000 atomů Neumí popsat rozpad a vznik chemické vazby Nelze použít na studium reakčních mechanismů Zora Střelcová, NCBR 17
Výpočetně chemické metody: Molekulová dynamika: Popis systému v závislosti na čase Integrace Newtonových pohybových rovnic F i = m i a i V současné době simulace: v řádech desítek ns molekulová mechanika stovky pikosekund kvantová mechanika Zora Střelcová, NCBR 18
Výpočetně chemické metody: Molekulová dynamika: Programové balíky Amber GROMACS GROMOS, Zora Střelcová, NCBR 19
Výpočetně chemické metody: QM/MM metody Quantum Mechanics/ Molecular Mechanics Použitelné na velké systémy (proteiny, ) Popis reakčních mechanismů Oblast, kde probíhá chemická reakce, je popsána kvantovou mechanikou Zbytek systému (+rozpouštědlo) molekulovou mechanikou Zora Střelcová, NCBR 20
Výpočetně chemické metody: QM/MM metody QM MM Zora Střelcová, NCBR 21
Pohled do praxe Simulace Zora Střelcová, NCBR 22
Pohled do praxe Studium supramolekulárních komplexů Studium dynamiky systému pseudorotaxanů Vyhodnocení intramolekulárních posunů v závislosti náboji osičky Energetické vyhodnocení vazebných módů Srovnání s dostupnými experimentálními daty + ph náboj 0 náboj 2+ Zora Střelcová, NCBR 23
Pohled do praxe Pseudorotaxany: Supramolekulární komplexy Kolečko + osička = stabilní komplex Kolečko je fixováno na ose Zkoumané komplexy Cucurbit[n]uril kolečko Deriváty 4,4 -bipyridinu Zora Střelcová, NCBR 24
Pohled do praxe Zora Střelcová, NCBR 25
Pohled do praxe Výsledky určení geometrických vlastností Zora Střelcová, NCBR 26
Pohled do praxe Výsledky Analýza chování rozpouštědla Radiální distribuční funkce Vizuální statistická analýza Zora Střelcová, NCBR 27
Pohled do praxe Výpočty volné energie Umožňují kvalitativní srovnání výpočtů a experimentálních hodnot Experimenty v této oblasti jsou náročné nebo neuskutečnitelné Výpočty volných energií umožňují nalezení minim/maxim/tranzitního stavu Důležitá je volba reakční koordináty Zora Střelcová, NCBR 28
Pohled do praxe Výpočty volné energie Tranzitní stav Aktivační energie Výchozí stav Volná energie Koncový stav Reakční koordináta Zora Střelcová, NCBR 29
Pohled do praxe Výpočty volné energie Tranzitní stav Lokální minimum Globální minimum Zora Střelcová, NCBR 30
Pohled do praxe Výpočty volné energie Obecným problémem výpočtů volných energií je špatné vzorkování -> časová náročnost Řešení nabízí Metody potenciálu střední síly (PMF metody) Metadynamika Umbrella sampling Adaptive Biasing Force, Zora Střelcová, NCBR 31
Pohled do praxe Výpočty volné energie PMF metody Systém je nucen vyvíjet se podle reakční koordináty Metoda musí umět rekonstruovat původní profil Během 10 ns rozumné výsledky Zora Střelcová, NCBR 32
Pohled do praxe Výpočty volné energie ABF metoda Zora Střelcová, NCBR 33
Pohled do praxe Výpočty volné energie PMF metody Multiple Walkers Approach MD MD MD 1 MD 1 MD Multiple Walkers MPI One walker Sampling Acumulator ABF ABF Improved sampling Acumulated force Zora Střelcová, NCBR 34
Pohled do praxe Výpočty volné energie ABF metoda Zora Střelcová, NCBR 35
Pohled do praxe Výpočty volné energie Systém: Cucurbit[7]uril 1,1 -bis(4-carboxybutyl)-4,4'-bipyridinium + Zora Střelcová, NCBR 36
Pohled do praxe Výpočty volné energie Simulační detaily celkem 25 ns molekulově dynamických simulací dvě různé startovní konformace komplexu pro výpočet volných energií 50 nezávislých klientů (tzv. walkers) výpočet volné energie je tedy cca 50x rychlejší než běžná ABF simulace Celkem napočítáno 250 ns za 10 dní Standardně: 1 ns ~ 2 dny Zora Střelcová, NCBR 37
Pohled do praxe Výpočty volné energie Simulační detaily Programový balík: Amber Přídavná knihovna PMF library Silová pole GAFF, ff99sb Systémy simulovány ve vodě a iontovém roztoku Iontový roztok poskytuje podmínky srovnatelné s experimentem Zora Střelcová, NCBR 38
Pohled do praxe ph náboj 2+ náboj 0 Dvě ekvivalentní minima Globalní minimum Zora Střelcová, NCBR 39
Pohled do praxe Shrnutí S využitím metod molekulová dynamika ABF metoda výpočtu volných energií jsme prokázali chování komplexů cucurbit[n]urilů jako nanomolekulárních přepínačů Použitý přístup ABF + MWA umožnil paralelizaci výpočtu a jeho výrazné urychlení Zora Střelcová, NCBR 40
Shrnutí Výpočetní chemie umožňuje zkoumání problému na základní atomární úrovni Dokáže simulovat systémy (biomakromolekuly) Důležitá spolupráce s experimentem Zora Střelcová, NCBR 41
Poděkování Petr Kulhánek prof. Jaroslav Koča LCC skupina Zdenek Šustr Jiří Sitera METACentrum EGEE project Děkuji vám za pozornost Zora Střelcová, NCBR 42