Poruchy metabolismu AMK http://plantandsoil.unl.edu/croptechnology2005/userfiles/image/siteimages/aminoacidlg.gif
Obecně o metabolismu AMK Poruchy metabolismu aromatických AMK Poruchy metabolismu větvených AMK Poruchy metabolismu sirných AMK Poruchy mtbl propionátu, B12 a biotinu Poruchy cyklu močoviny Jiné aminoacidopathie a poruchy synthesy kreatinu
~ 400 g http://uk.geocities.com/david.bender@btinternet.com/images/proteinoverview.png
Energetická depa Energetická zásoba tkáň množství (g) energie (kj) (kcal) Glykogen játra 70 1176 280 Glykogen sval 120 2016 480 Glukosa krev 20 336 80 Triacylglyceroly tuk 15 000 567 000 135 000 Proteiny sval 6000 100 800 24 000 http://www.studentconsult.com/content/default.cfm?isbn=9780323053716
http://www.mmi.mcgill.ca/mmimediasampler2002/images/cianflone-60no5.gif
http://www.natuurlijkerwijs.com/english/b5e55bf0.gif
Potřeba bílkovin ve stravě Příjem bílkovin
Pacienti s poruchami mtbl AMK beta-oxidace a OAU 14% sacharidy 12% puriny/pyrimidiny 3% AMK bez HPA 18% mitochondriální 20% HPA a PKU 13% peroxisomální 4% lysosomální 16% ČR, 2005, n=127 incidence poruch AMK pro ČR ~ 1:3000 ~ 20 pacientů s HPA/PKU ~ 30 pacientů s dalšími aminoacidopathiemi/oau
Patofyziologie aminoacidopathií substrát <1500 Da vedl.produkt produkt 1 2 3
Aminoacidopathie-základní pathogenetické mechanismy Akumulace samotné AMK Akumulace amoniaku Akumulace uhlíkové kostryorg.kyseliny Nedostatek produktu
Organické acidurie skupina několika desítek nemocí malých molekul společná charakteristika: vylučování karboxylových kyselin v moči (test-organické kyseliny v moči) obvykle původ z poruch degradace uhlíkové kostry AMK (ev.sacharidů či lipidů) často akutní manifestace intoxikačního typu často metabolická acidosa (běžná kombinace s hyperamonemií)
Poruchy metabolismu aromatických aminokyselin
PAH http://www.chemie.fu-berlin.de/chemistry/bio/aminoacid/gif/phe.gif
PAH Fenylketonurie http://www.chemie.fu-berlin.de/chemistry/bio/aminoacid/gif/phe.gif
Neléčená HPA/PKU u nás výskyt cca 1:8 000 mentální retardace poruchy chování epilepsie typický zápach-myšina světlá pigmentace, ekzémy variabilita biochemické a klinické tíže: mírná HPA, PKU maternální HPA poškozuje plod http://www.dshs.state.tx.us/newborn/images/pku_untreated.jpg
Klasická dietní léčba PKU Prof.Horst Bickel http://www.pkux.co.uk/wp-content/uploads/2009/05/horst-bickel-pku-diet.jpg http://www.milupa-metabolics.com/produkte.php?sourceid=162&sysid=139
Dyfsunkce enzymu při nedostatku kofaktoru Těžké mutace PAH Lehké mutace PAH Deficit BH4 zátěžový test s BH4 http://www.rxlist.com/kuvan-drug/clinical-pharmacology.htm
PKU- 3. den života PKU- 12.měsíc života http://www.pahdb.mcgill.ca/images/pku.gif&imgrefurl
PAH Tyrosinemie 2 http://www.chemie.fu-berlin.de/chemistry/bio/aminoacid/gif/phe.gif
Tyrosin http://meded.ucsd.edu/isp/1994/im-quiz/images/tyrosine.jpg http://minimalpotential.files.wordpress.com/2007/11/730px-l-tyrosine-skeletal.png
Nálezy u tyrosinemie 2 hyperkeratosy herpetiformní keratitida http://www.ijo.in/articles/2007/55/1/images/indianjophthalmol_2007_55_1_57_29497_2.jpg http://208.96.47.3/images/community/dermatlas/tyrosinemia_type_2_2_041213.png
Tyrosinemie 2 velmi vzácné onemocnění herpetiformní keratitida palmoplantární hyperkeratosy s ulcerací PMR, růstová retardace léčba dietou
PAH Alkaptonurie http://www.chemie.fu-berlin.de/chemistry/bio/aminoacid/gif/phe.gif
</< td> Harwa, 1500 př.n.l. Artróza kyčelního kloubu Postižení chlopní Močové kameny http://bjo.bmj.com/content/vol83/issue6/images/large/98532.f1.jpeg http://www.scielo.br/img/revistas/rbr/v46n5/a14fig02.jpg http://www.mja.com.au/public/issues/184_12_190606/sha20286_fm-1b.jpg
Léčba alkaptonurie-umělá blokáda nad enzymovým blokem nitison (NTBC)? jaké jsou možné komplikace léčby? http://www.natuurlijkerwijs.com/english/b4f4ca00.gif
PAH Tyrosinemie 1 http://www.chemie.fu-berlin.de/chemistry/bio/aminoacid/gif/phe.gif
Tyrosinemie I Deficit fumarylacetoacetasy Akutní průběh v kojeneckém věku Hepatorenální postižení s akutní jaterní dysfunkcí a Fanconiho syndromem porfyrické krize-bolesti břicha Chronicky- ci jater a ca v cirhose Léčba dietou a nitisonem, transplantace jater
Tyrosinemie I
Léčba alkaptonurie a tyrosinemie 1 nitison (NTBC) http://www.natuurlijkerwijs.com/english/b4f4ca00.gif
Poruchy metabolismu větvěných AMK
Větvené AMK http://www.agron.iastate.edu/courses/agron317/images/branched_chain_aa.jpg
How To Achieve A Positive Nitrogen Balance And Why You Care By Fitness Atlantic Writer: Mike Westerdal http://www.fitnessatlantic.com/how_achieve_nitrogen_balance.htm
Leucinosa http://www.childrenshospital.org/newenglandconsortium/nbs/msud/msud1.jpg
Leucinosa Perakutní manifestace, intermitentní varianty Koma, dystonie zvláštní zápach po karamelu/javorovém sirupu Léčba akutních dekompensací Léčba dlouhodobádieta http://losyoruguas.com/archivos/0686.gif
Psychomotorický vývoj-leucinosa
Isovalerová acidurie http://images.google.com/imgres?imgurl=http://www.ivasupport.org/images/
http://img.medscape.com/fullsize/migrated/455/705/smj455705.fig1.gif
Isovalerová acidurie Deficit IVA-CoA DH Perakutní/intermitentní průběh Koma s acidosou a ketonurií, zápach zpocených nohou Léčba akut.dekompenacíeliminace Léčba dlouhodobá-dieta, karnitin, glycin Novorozenecký screening http://www.arxmanstyle.com/wp-content/uploads/2009/01/sweaty-feet.jpg
Poruchy metabolismu sirných aminokyselin
Methioninový cyklus Gly Ser THF Methionine DMG S-AdoMet MG Methylene-THF Betaine S-AdoHcy Methyl-THF Homocysteine H 2 S Cystathionine Cysteine L-gamma-glutamylcysteine Cysteinesulfinate Hypotaurine Taurine SO2-3 SO2-4 Glutathione CysGly
Remethylace Gly Ser THF Methionine DMG S-AdoMet MG Methylene-THF Betaine S-AdoHcy Methyl-THF Homocysteine H 2 S Cystathionine Cysteine L-gamma-glutamylcysteine Cysteinesulfinate Hypotaurine Taurine SO2-3 SO2-4 Glutathione CysGly
Transsulfurace Gly Ser THF Methionine DMG S-AdoMet MG Methylene-THF Betaine S-AdoHcy Methyl-THF Homocysteine H 2 S Cystathionine Cysteine L-gamma-glutamylcysteine Cysteinesulfinate Hypotaurine Taurine SO2-3 SO2-4 Glutathione CysGly
Vitaminy a metabolismus Hcy Gly Ser THF Methionine DMG S-AdoMet MG Methylene-THF Betaine S-AdoHcy Methyl-THF Homocysteine Foláty H 2 S Cystathionine Cysteine L-gamma-glutamylcysteine B12 B2 B6 Cysteinesulfinate Hypotaurine Taurine SO2-3 SO2-4 Glutathione CysGly
Deficit CBS výskyt 1:6.000-1:900.000 klasické a mírné formy triáda postižení pojivo: marfanoidní habitus, kyfoskoliosa, osteoporosa, luxace čoček hemokoagulace: thrombosy CNS: MR, epilepsie léčba: dieta s nízkým Met, pyridoxin jako chaperon, betain pro zvýšení remethylace 16L -antikoncepce náhlá cefalea, trombóza mozkového splavu
Remethylační homocystinurie Cca 10 nemocí Nízký Met a nízký SAM Závažná porucha myelinizace Neurologické projevy Thrombosa Léčba betainem, Met, SAM
Cystin
http://www.acvs.org/animalowners/healthconditions/smallanimaltopics/urolithiasis(urinarystones)/ http://content.revolutionhealth.com/contentimages/images-image_popup-ww5rm52.jpg 1810 Wollaston- nový druh kamene v moč.měchýři (ř. cystos)- cystic oxid 1817 Marcet- stejný druh látky se vyskytuje i v ledvinných kamenech, možný rodinný výskyt (2 sourozenecké dvojice)
cystin http://www.kumc.edu/instruction/medicine/anatomy/histoweb/urinary/large/ren13.jpg
Historie cystinurie 1908 Garrod- jedna z 5 DMP léčba pitným režimem, penicilaminem, thioproninem 1994 popsán gen SLCA1, v 1999 SLC7A9 známy stovky mutací výskyt cca 1: 10 000
Léčba cystinurie= zvýšit rozpustnost Cys-Cys merkaptopropionylglycin (thiopronin) pitný režim 4-5 L/den alkalinizace moči
Adultní cystinosa http://www.ncbi.nlm.nih.gov/bookshelf/br.fcgi?book=gene&part=ctns
Cystinosa Chemiosmotic coupling between cystinosin and the lysosomal H + - ATPase. defekt lysosomálního transporteru cystinosinu infantilní forma: Fanconiho syndromzávažná tubulopathie neprospívání v dětství adultní formy: příznaky oční, myopathie, hypothyreosa léčba- cysteamin lokálně a systémově
Poruchy metabolismu propionátu, folátů, kobalaminu a biotinu
Kys.listová a deriváty http://www.fao.org/docrep/004/y2809e/y2809e06.gif
Původ a denní potřeba Synthesa v rostinách Denní doporučená spotřeba (µg/d, FAO) kojenci 60 děti 160-300 dospělí 400 gravidita 600 http://www.hos.ufl.edu/meteng/hansonwebpagecontents/folatetransport_clip_image002.gif
Transport a metabolismus www.nature.com/.../v98/n9/thumbs/6604346f5th.jpg http://www.ivis.org/images/advances/rc/chap03/fig4_xl.jpg http://www.down-syndrome.org/updates/2051/updates-2051-fig1-600w.jpg
Transport a metabolismus www.nature.com/.../v98/n9/thumbs/6604346f5th.jpg http://www.ivis.org/images/advances/rc/chap03/fig4_xl.jpg http://www.down-syndrome.org/updates/2051/updates-2051-fig1-600w.jpg
Primární poruchy Vzácné nemoci Deficit FolR1 Autoprotlátky proti FolR1 (negenetické) Deficit PCFT (=hereditary folate malabsorption) Deficit MTHFR Klinické nálezy Neurologické poruchy: PMR, epilepsie, hypomyelinizace, atrofie mozku Hematologické abnormality: PCFT- megaloblastová anemie Laboratorní nálezy: normální S-foláty in FolR1, nízké csf foláty-všechny defekty
Foláty a komplexní nemoci Epidemiologické studie Retrospektivní/prospektivní studie Příjem folátů a/nebo koncentrace folátů Efekty: OR/RR mezi ~0.3 and 1.0 Nemoci NTD nádory atherosklerosa demence Etiologie snížených koncentrací folátů Dieta/ gastrointestinální nemoci Genetické varianty-většinou neobjasněné
Vitamin B12 nejsložitější molekula v těle nutný exogenní přívod účast pouze ve 2 reakcích častý nutriční nebo endogenní deficit těhotenství a laktace starší osoby GIT nemoci plíživý průběh deficitu anemie demyelinizace psychiatrické poruchy léčba levná a účinná http://www.health-spy.com/hydroxob12.png
Resorpce kobalaminu
Intracelulární mtbl B12 http://www.biochem.med.umich.edu/files/2008-student-photos/cracan.figure.jpg
http://images.google.com/imgres?imgurl=http://www.ncbi.nlm.nih.gov/bookshelf/picrender.fcgi
Peritoneální dialýza u PA http://www.metagene.de/program/d.prg?id_d=18
Propionová acidemie http://www.uchsc.edu/cbs/images/fig2.jpg novorozenecká forma: ataky ketoacidosy s hyperamonemií a komatem, pancytopenie mírnější formy-intermitentní ataky encefalopathie, neprospívání chronické problémy: neprospívání, infekce a různá míra postižení CNS (pac.na obrázku-hluchota, němá) léčba: restrikce IMTV, sterilizace střeva, u části pacientů biotin, agresivní léčba akutních atak, gastrostomie, transplantace jater
http://images.google.com/imgres?imgurl=http://www.ncbi.nlm.nih.gov/bookshelf/picrender.fcgi
Methylmalonová acidemie novorozenecká forma: ataky ketoacidosy s hyperamonemií a komatem mírnější formy-intermitentní ataky encefalopathie chronické problémy: nefropathie progredující do renálního selhání a různá míra postižení CNS (pac.na obrázku-hluchota, němá), infekce Candida sp. léčba: restrikce IMTV, sterilizace střeva, u části pacientů B12, agresivní léčba akutních atak http://images.google.com/imgres?imgurl=http://www.toby-churchill.com/files/images/lynn5.jpg
http://www.biochem.med.umich.edu/files/2008-student-photos/cracan.figure.jpg
Deficit biotinidasy http://cme.medscape.com/viewarticle/432565_3
Deficit biotinidasy deficit biotinidasy různé tíže zpomalené štěpení biocytinu, zhoršená inkorporace biotinu mnohočetný deficit karboxylas ekzémy, epilepsie, PMR velmi rychlá therapeutická odpověď na podání biotinu http://www.rug.nl/umcg/faculteit/disciplinegroepen/kindergeneeskunde/liverdigestivemetabolicdiseases/enzyme/images/biotinidase-grafiek.jpg
Poruchy cyklu močovinyhyperamonémie
Amoniak Tvoří amonný kationt Fysiologická koncentrace okolo 50-70 µmol/l Poruchy vědomí nad cca 150 µmol/l Koma nad 300-400 µmol/l
Hyperamonemie je stav vyžadující urgentní zásah
Poruchy cyklu močoviny-výskyt
OTC-klinická variabilita
Letalita OTC
Léčba poruch cyklu močoviny
http://images.rxlist.com/images/rxlist/ammonul2.gif
Jiné poruchy metabolismu AMK a poruchy synthesy kreatinu
Glutarová acidurie 1.typu http://images.google.com/imgres?imgurl=http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/
Deficit prolidasy porucha recyklace kolagenu-pro se ztrácí močí jako iminodipeptidy sekundární porucha imunity typické vředy na končetinách v dětství PMR, splenomegalie, kostní změny, mikrocytární anemie léčba lokální a suplementací prolinu http://dermatology.cdlib.org/127/case_presentations/prolidase/2.jpg
Hyperornithinemie Deficit OAT Pozdní nástup ve 3.- 4.deceniu a dálenoční slepota Typická degenerace retiny (gyrate atrophy of retina) Léčba pyridoxinem a dietou http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/bookres.fcgi/gnd/oat.gif
Schéma metabolismu kreatinu
S-adenosylhomocysteine
DMP v syntéze a transportu kreatinu deficit GAMT (MIM 601240) ~ 60 pacientů 1994 (Stöckler et al) * deficit AGAT (MIM 602360) 7 pacientů 2001 (Item et al) * deficit CRTR (MIM 300036) > 150 pacientů 2001 (Salomons et al) * * 2008
In vivo měření metabolitů Před léčbou Deficit kreatinu v mozku (MRS) Po léčbě
Biochemické a klinické nálezy CR v mozku H-MRS GAA U,P,CSF CR U,P CR/CRN U GAMT AGAT ( ) n(u) CRTR n ( ) * široké spektrum příznaků postižení nervového systému, psychomotorická retardace, extrapyramidové symptomy, porucha vývoje řeči, epilepsie
Terapie korekce deficitu korekce akumulace altrenativa GAMT suplementace restrikce suplementace CR ARG ORN AGAT suplementace CR - - - - - - - - - - CRTR suplementace - - - - - vývoj CR, ARG a GLY * * zatím testováno bez výsledků velmi vysoké dávky
Aminoacidopathie-základní pathogenetické mechanismy Akumulace samotné AMK Akumulace amoniaku Akumulace uhlíkové kostryorg.kyseliny Nedostatek produktu
Shrnutí aminoacidopathie Skupina >50 nemocí malých molekul Mechanismy: různá toxicita a koncentrace metabolitů podskupina organické acidurie podskupina hyperamonemie Klinické příznaky velmi variabilní Diagnostika biochemická-speciální Léčba velmi často možná a účinná Prenatální diagnostika možná