Virové hepatitidy - aktuální situace

Virové hepatitidy - aktuální situace MUDr. Drahomíra Rottenbornová Zdravotní ústav se sídlem v Plzni Centrum klinických laboratoří rottenbornovad@seznam.cz 1

1973 1990 1947 1989 1977 1964-HBsAg(Blumberg) Diagnostické testy pro průkaz HAV a HBV zavedeny do praxe v 70. letech 20. století. 2

Současnost Na akutní VH umírá 1-2 miliony lidí ročně Následkem chronických forem dalších několik milionů. Ekonomické ztráty spojené s pracovní neschopností, léčbou a invalidizací. VHB chronicky infikováno 350-400 milionů, většinou v asijsko-pacifické oblasti VHC: Zodpovídá za 20% akutních virových hepatitid 70% chronických hepatitid 40% cirhóz 60% jaterních karcinomů 1/3 indikací k transplantaci Odhad, že chronicky jsou infikovány asi3% populace (více než 180 mil. lidí) nejvíce Asie, Afrika 3

Přehled původců virových hepatitid Virus Klasifikace Přenos ID (dny) Nosičství HAV RNA, č. Picornaviridae fekálně-orální 15-45 ne Rod Hepatovirus HBV DNA, č. Hepadnaviridae krví, pohlavními sekrety, 30-180 ano Rod Orthohepadnavirus z matky na plod HCV RNA, č. Flaviviridae dtto 15-150 ano Rod Hepacivirus HDV Atypický RNA, č. Deltaviridae dtto asi 30-50 ano HEV RNA, nyní nezařazen fekálně-orální 15-60 ne HGV RNA, č. Flaviviridae parenterální asi jako HCV ano 4

Počet hlášených případů virových hepatitid v ČR v letech 1996-2008 2500 2000 1500 1000 VHA VHB VHC VHE 500 0 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 5

VHA 6

Etiologie: HAV (vysoce odolný vůči teplu, chloru, nízkému ph, detergentům) Zdroj: infikovaný člověk (virus přítomen ve stolici již ve druhé polovině ID a 1-3 týdny po začátku klinického onemocnění) Přenos: stolicí infikovaného člověka - přímo: špinavé ruce - nepřímo: kontamin. voda, potrava, znečištěné předměty krví vzácně (virus je krvi jen několik dní) ID: 14-50 dní (28 dní) 7

Klinický obraz a) bezpříznakový (zejména u dětí) b) manifestní - většinou nekomplikovaný - vzácně komplikace (aplastická anemie, artritida) - fulminantní průběh - výjimečný (1/1 000 případů na 40 let) - možný protrahovaný či relabující průběh Epidem. závažnější je anikterický průběh (ikterus u dětí asi v 5%, dospělí 50%) Nekomplikovaná VHA trvá 3-4 týdny. Nepřechází do chronicity. 8

Imunita po prodělaném onemocnění pravděpodobně trvalá Lab. dg: anti-hav IgM, anti-hav total Terapie nekomplikované VHA: symptomatická, povinná hospitalizace, dieta, infúze glukózy, vitaminy B, C, (K), roztoky aminokyselin, hepatoprotektiva, režimová opatření Prevence: a) nespecifiká (Cook it, peel it, or forget it!) balená voda i na čištění zubů! led do nápojů! b) specifická imunizace - aktivní (HAVRIX, AVAXIM, TWINRIX) - pasivní (NORGA) 9

Epidemiologie VHA Prevalence protilátek populaci ve světě: 15-100% Se stoupající úrovní péče o děti se onemocnění posouvá do vyšších věkových skupin Promořenost v ČR: 1984-49,6% 89%) 1996-38,6% Sezónní prevalence (léto, podzim) 2001-37,4% (ve věkové skupině 60-64 let - Nakažlivost poměrně vysoká (infekční dávka 10-100 částic) Výskyt sporadický i epidemický Epidemie 1988 Šanghaj - více než 310 000 osob (měkkýši) 10

Geografická distribuce VHA 11

Epidemie VHA v ČSR v roce 1979 Červenec-listopad 1979 V epidemii byly nejvíce postiženy děti ve věku 10-14 let. V 1. a 2. vlně onemocnění kontaktů byla vyšší nemocnost u školáků ve věku 6-9 let. Epidemie probíhala v krajích SMK, Severočeském (Louny - sklizeň chmele!), VČ, JČ a JM. Do 17.12. bylo celkem v ČSR hlášeno 34 282 nemocných s podezřením na virovou hepatitidu. Zdroj:? Něco, co děti rády konzumují a co je pro ně dostupné Jahodové nanuky (z Opavských mrazíren) jahody dovezené z jedné oblasti Polska, ve které v roce 1978 proběhla velká epidemie žloutenky. 12

Počet hlášených případů VHA v ČR v letech 1996-2008 VHA 2500 2000 1500 1000 500 0 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 13

Nemocnost virovou hepatitidou A na 100 000 obyvatel, Česká republika, 2003 2008 14

Případy virové hepatitidy A v České republice v r. 2008 podle měsíce začátku onemocnění 15

Počet případů virové hepatitidy A v České republice v roce 2008 podle krajů 2 úmrtí: muži 33let, 75 let 16

Nemocnost virovou hepatitidou A na 100 000 osob podle věku, Česká republika, 2008 (n = 1616) 17

Počet případů virové hepatitidy A podle věku a pohlaví, Česká republika, 2008, (n = 1616) 18

Virová hepatitida A, podle týdne hlášení a rizika Epidemie vznikla mezi narkomany a bezdomovci v Praze, rozšíření mezi ostatní populaci 19

VHE 20

70.léta - dvě nezávislé studie sledovaly epidemie vodou šířených hepatitid oblastech Kašmíru a Delhi v Indii. Byly vyloučeni původci HAV a HBV. V roce 1983 se ruský virolog Michail Balajan experimentálně nakazil fekální suspenzí získanou od nemocných a přibližně za 40 dní se u něj projevily příznaky virové hepatitidy. Ve vlastní stolici prokázal elektronovým mikroskopem přítomnost virových partikulí. V roce 1991 byl rozšifrován genom a virus byl pojmenován HEV. 21

Genotypy HEV a jejich výskyt ve světě Genotyp Oblasti výskytu 1. Asijsko-africký Lidský Celá Asie, severní Afrika, Blízký východ a Středomoří 2. Mexicko-africký Lidský Mexiko, centrální Afrika (Nigérie) 3. Americký Lidský a prasečí S a J Amerika (USA, Argentina), průmyslové země Evropy (Holandsko, Rakousko, Španělsko) 4. Asijský Lidský a prasečí Čína, Japonsko, Tchajwan 5. Australskoseveroamerický Ptačí 22

Etiologie: HEV Zdroj: nemocný člověk, zvířata Rezervoár: zvířata (prasata, ovce, kozy, krávy, hlodavci aj.) - zoonóza? Přenos: - fekálně-orální - ze zvířat - z matky na dítě (ascendentně) - krví, sexuální? KO: podobný VHA, těžší průběh u těhotných a imunosuprimovaných Těhotné by neměly cestovat do oblastí s endemickým výskytem VHE. 23

Nepřechází do chronicity Doživotní imunita? Lab. dg.: anti-hev IgM, IgG průkaz HEV RNA ve stolici nebo v krvi falešná pozitivita sérologických testů běžná 24

Epidemiologie VHE výskyt v oblastech, kde je běžná fekální kontaminace pitné vody epidemie bývají v období dešťů a záplav nebo tání ledu, kdy se fekálie rozpustí ve vodě onemocní zejména adolescenti a mladí dospělí 1986-1988 -epidemie Čína - více než 120 000 nemocných 1993- Uttar Pradesh (Indie) -vodní epidemie - více než 3 500 nemocných) 2004-2 epidemie na území Súdánu a Čadu během politických nepokojů 25

26

Počet hlášených případů VHE v ČR v letech 1996-2008 VHE 70 60 50 40 30 20 10 0 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 27

VHB 28

Virové antigeny: HBsAg, HBeAg, HBcAg HBe minus mutanty 29

Patogeneze: hepatocyty jsou ničeny v důsledku imunitní reakce namířené proti napadeným hepatocytům Reakce příliš silná - hrozí fulminantní průběh x Selhání IS rozpoznat antigeny HBV- hrozí přechod do chronicity Genotypy A-H (podle typu se odvíjí léčba) Genotyp Výskyt A sz.evropa, USA, Afrika B, C východní Asie, Oceánie D Středomoří, Indie, stř.asie E západní Afrika F, H Střední a Jižní Amerika G Francie, USA 30

Přenos: Rizikové skupiny: - novorozené děti HBsAg pozitivních matek - sexuálně promiskuitní osoby - i. v. narkomani - dialyzovaní pacienti, pac. po transfúzi, transplantaci - zdravotnický personál - dozorci ve vězeních, chovanci a zaměstnanci sociálních ústavů - partneři výše uvedených 31

ID: 50-180 dní Lab.dg: HBsAg, HBeAg anti-hbs, anti-hbe, anti-hbc (IgM, IgG) HBV DNA (monitorování úspěšnosti léčby IFN) Prevence: nespecifiká: kontrola dárců tkání, sterilizace nástrojů... imunizace aktivní: ENGERIX B, TWINRIX pasivní: HEPATECT, AUNATIV 32

Klinické formy HBV infekce 33

Akutní infekce HBV Průběh Léčba - inaparentní symptomatická - nekomplikovaný symptomatická - těžký lamivudin kortikosteroidy? interferon-alfa kontraindikován! - fulminantní (1%) eliminační systémy transplantace jater + následná léčba lamivudinema a HBIg 34

Chronická infekce HBV Přechod do chronicity: (HBsAg pozitivita déle jak 6 měsíců) 90-95% infekcí novorozenců, 50% infekcí v dětském věku, 5-10% infekcí dospělých Formy: a) s perzistující virovou replikací (HBeAg pozitivní, HBeAg negativní) b) s útlumem virové replikace - inaktivní nosičství HBsAg - střídání fází aktivní replikace (akutní exacerbace se známkami hepatitidy) a klidu - při koinfekci s HDV, HCV c) stav po hepatitidě B, HBsAg negativní Perzistence HBV v organismu je trvalá! 35

Léčba: cílem je utlumit replikaci viru před tím, než dojde ke vzniku ireverzibilního jaterního postižení - dosažení: - sérokonverze HBeAg/antiHBeAg - sérokonverze HBsAg/antiHBsAg - redukce hladiny HBV DNA Léčba se zahajuje při virémii 100 000 kopií viru/1 ml (20 000 IU/ml) Úspěšnost léčby chronické VHB: 20-30%. 36

konvenční IFN alfa-2a a alfa-2b pegylovaný IFN alfa-2a (s navázaným PEG) lamivudin adefovir dipivoxil (RNDr. A. Holý) entecavir, telbivudin, clevudin Léčba je většinou dlouhodobá, někdy trvalá Do stádia cirhózy, příp. karcinomu přejde 15-40% pacientů s chronickou infekcí. Zvýšená pravděpodobnost: konzumace alkoholu, starší lidé (dlouhá doba infekce), infekce genotypem C, vysoká virémie, koinfekce HCV, HDV, HIV. 30-50% případů karcinomu vzniká bez předchozí cirhózy. 37

Geografický výskyt chronické infekce VHB Cekem 350-400 mil. USA >1 mil. Čína 125 mil. Korea 2,6 mil. Japonsko 1,7 mil. (45%) (43%) (12%) Brazílie 3,7 mil. 38

Epidemiologie VHB Úmrtnost ročně cca 0,4-1 mil. osob ČR anam. protilátky HBsAg+ 1996 6,95% 0,66% 2001 5,59% 0,56% (60 000 nosičů) Plošná vakcinace zahájena v r. 2001 39

Počet hlášených případů VHB v ČR v letech 1996-2008 VHB 800 700 600 500 400 300 200 100 0 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 40

VHC 41

42

43

6 genotypů (1-6); v ČR, Evropě, USA převládá typ 1 (bohužel nejhůře reaguje na antivirovou léčbu) více než 50 subtypů označených malými písmeny VHC je mimořádně geneticky variabilní poločas života virionů 2,7 hodiny, za den se v organismu vytvoří 10 12 virionů velká pravděpodobnost vzniku chyb - mutací při přepisu genetické informace viru kvazidruhy (quasispecies) -směs v každém infikovaném jedinci virus tak uniká imunologické kontrole, proto infekce často přechází do chronicity 44

45

Přenos: dominuje parenterální (krví, krevními deriváty) 46

Rizikové skupiny - i.v. narkomané (! i jednorázové experimentování) - tetovaní (! v amatérských podmínkách-na vojně, ve vězení), osoby s piercingem - příjemci krevních transfúzí a transplantátů před r. 1992 (! hemofilici) - osoby operované před rokem 1992, ženy rodivší před tímto datem (mohly dostat krevní transfúzi a nevědí o tom) - hemodialyzovaní - zdravotníci provádějící invazivní výkony spojené rizikem poranění - osoby poraněné o pohozené injekční jehly nebo jiné možné kontaminované nástroje Lab. dg.: anti HCV total (ELISa 2.a 3. generace, imunoblot HCV RNA 47

Klinický obraz HCV infekce Za 10-30 let 75% asymptom. (30-50%) (2-6%) 48

Patogeneze chronického jaterního zánětu 49

Léčba VHC Účinnost léčby vzrostla z 5% na: 50-60% u typu 1 80-85% u typů 2, 3 50

Epidemiologie VHC Většina pacientů v rozvojových zemích se infikovala v 70. a 80. letech 20. století, většinou transfúzí krve či krevních derivátů (hemofilici, dialyzovaní) Při známé průměrné rychlosti progrese chronické VHC do cirhózy a karcinomu se předpokládá, že počet nově diagnostikovaných zde již dosáhl vrcholu ČR: prevalence v r. 2001 0,2% (50 000 nosičů) 51

Geografický výskyt chronické infekce HCV Asi 3% populace 180 milionů lidí 52

Počet hlášených případů VHC v ČR v letech 1996-2008 VHC 1200 1000 800 600 400 200 0 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 Až 70% i.v. narkomané 53

VHD 54

virus více podobný rostlinným virům než živočišným jediný známý satelitní virus mezi živočišnými viry Výskyt ČR: výjimečný (do r. 2005 5 případů) Odhad ve světě: infikováno asi 5% nemocných s chronickou VHB od 70.let 20. století se hovoří o pandemii VHD, která nyní vyhasíná např. v Itálii: 1987-25% 1992-14% 2000-8% asi souvisí s plošnou vakcinací proti VB, použ. jednoráz. inj. techniky 55

56

VHG HGV popsán 1995 Hlásí se jako jiné hepatitidy Význam? Dárci se se netestují 57

Jiné hepatotropní viry TT virus (1997, Japonci). DNA virus V současnosti považován za ubikviterně se vyskytující symbiont člověka bez prokázané patogenity SEN virus (1999, Italové), jeho význam zatím není definitivně zhodnocen Další: HSV, VZV, CMV, EBV, HHV-6 adenoiry, virus rubeoly, spalniček, příušnic, parvo B19, echoviry, coxackieviry B v. horečky dengue, žluté zimnice, Ebola, Marburg, horečky Lassa, některých hemoragických horeček 58

Výskyt VH-porovnání 59

Importované hepatitidy v ČR v letech 1993-2008 6% 4% 14% 55% VHA VHB VHC VHE jiné 21% 60

Země původu importovaných hepatitid VHA: Ukrajina, Slovensko, Egypt, Tunisko, Maroko VHB: Vietnam VHE: Indie, Egypt, Nepál, Afhánistán 61

Děkuji vám za pozornost! 62