Reprodukční imunologie a možnosti imunologické terapie při poruchách poševní biocenózy MUDr. Karin Malíčková Klinická imunologie a alergologie laboratoř Ústav lékařské biochemie a laboratorní diagnostiky Všeobecná fakultní nemocnice v Praze 1. lékařská fakulta Univerzity Karlovy 8. celostátní konference Sekce infekčních nemocí v gynekologii a porodnictví ČGPS 21.1.2017
Základními funkcemi imunitního systému je rozlišování mezi organismu vlastními a cizími antigeny a adaptace na živé organismy a prostředí. Lidský organismus se každodenně setkává s kvantem infekčních i neinfekčních podnětů imunogenní povahy. Kontakt s vnějším prostředím se odehrává především na epitelových površích sliznic. Slizniční imunitní systém (mucosa-associated lymphoid tissue, MALT) zabraňuje pronikání infekčních a imunogenních složek ze sliznic do cirkulace (má tedy bariérovou funkci), zajišťuje obranu proti patogenním mikrorganismům (antiinfekční úloha), nereaktivnost imunitního systému organismu vůči antigenům přítomným na sliznicích (slizniční tolerance) a přispívá k udržení homeostázy.
Imunitní systém sliznic ženského genitálu je v mnoha ohledech výjimečný, liší se od jiných součástí MALT. Na jedné straně má schopnost rezistence k infekcím, současně však dokáže tolerovat cizorodé antigeny spermií a plodu, je adaptován na procesy fertilizace a implantace embrya, jeho významným specifikem je účast v materno-fetálních interakcích. 3
Slizniční imunitní systém ženského genitálu chybí organizované lymfatické struktury typu Peyerových plátů vysoké zastoupení antimikrobiálních peptidů (defensiny, lysozym, kathelicidin), existence slizničních interferonů (IFN-ε) dominance imunoglobulinů G (IgG) (původu systémového i lokálně produkovaných). Imunizace vede především k tvorbě protilátek izotypu IgG! je sice přítomen sekreční IgA (SIgA), ale též významný podíl monomerního IgA (MIgA) cervikální hlen: 70 % polymerního SIgA vaginální sekret: stejný podíl SIgA a MIgA hormonální regulace 4
Praktické využití klinické a laboratorní imunologie při poruchách poševní biocenózy 1. Je přítomna imunopatologie (deficience, přecitlivělost, autoimunitní porucha )? diagnostika 2. Je tato porucha léčebně ovlivnitelná? terapie 5
IgA deficience sérový IgA < 0,07 g/l = úplný deficit sérový IgA < 0,7 g/l = deficience obvykle normální sérové hladiny IgG a IgM běžná populace: 1:400 anamnéza recidivujících respiračních infekcí v dětství 1:50 anamnéza recidivujících infekcí v dospělosti: 1: 100 chronické recidivující vaginální kandidózy v dospělosti: 1: 20 selektivní deficience podtřídy IgA2 je v populaci žen s chronickými mykózami nacházena téměř u čtvrtiny pacientek 6
IgA deficience časté slizniční infekce včetně infekcí gynekologických (vaginitidy, adnexitidy) zvýšená četnost alergií a autoimunit může probíhat i bezpříznakově 7
IgA deficience Substituční léčba imunoglobuliny je omezena, neboť není k dispozici preparát obsahující IgA určený pro dlouhodobou terapii. Léčba je zejména symptomatická (předcházení infekcím, cílená antibiotická léčba, event. v těžších případech dlouhodobá antimikrobiální profylaxe). Podávání bakteriálních modulátorů v sobě nese teoretické riziko vyvolání autoimunitních komplikací, v praxi je třeba zvážit u pacientek s jasnou diagnózou autoimunity. Intramuskulární podání imunoglobulinů může být efektivní (ale pozor na anti-iga u úplných IgA deficitů). 8
Selektivní deficience podtříd IgG mohou týkat jedné či několika podtříd (IgG1-IgG4) Normální hladiny podtříd IgG u dospělých žen imunonefelometrie IgG1 IgG2 IgG3 IgG4 4,9 11,4 g/l 1,5 6,4 g/l 0,2 1,1 g/l 0,08 1,4 g/l 9
Selektivní deficience podtříd IgG v populaci lidí s anamnézou protrahovaných a recidivujících slizničních infekcí výskyt 1: 25-100 V dětství dominance chlapců (M/F 3:1), v dospělosti častější výskyt u žen (M/F 1:3) chronické recidivující slizniční infekce, jedním z prvních projevů často bývá úporná a protrahovaná anogenitální herpetická infekce. 10
Selektivní deficience podtříd IgG léčebně se používá substituční léčba gamaglobulinem, často je dosaženo úspěchu jeho intramuskulárním nebo subkutánním podáváním 11
Běžná variabilní imunodeficience (CVID) Common Variable Immunodeficiency, CVID prevalence v Evropě 1:25000 1:50000 nejčastěji se manifestuje v předškolním věku a poté kolem 20. 30. roku života snížení až chybění sérových IgG a IgA a snížením tvorby protilátek izotypu IgM. Celková sérová koncentrace gamaglobulinů je obvykle nižší než 5 g/l klinicky se projevuje recidivujícími slizničními záněty, obvyklými původci infekcí jsou Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Streptococcus pneumoniae, mykoplazmata, chlamydie nebo herpetické viry komplikacemi CVID jsou mj. artralgie až artritidy drobných a velkých kloubů a gastrointestinální postižení, nemocné s CVID mají vyšší sklon k rozvoji autoimunitních chorob a malignit léčí se substitučními dávkami intravenózních imunoglobulinů a nezbytnou symptomatickou léčbou 12
Komplementopatie Ke klinicky nejvýznamnějším komplementopatiím patří deficience lektinové cesty aktivace komplementu, podmíněná především deficiencí manózu vázajícího lektinu (mannose-binding lectin, MBL). Mezi hlavní funkce MBL patří aktivace komplementu. lektinovou cestou, dále se vazbou na cukerné složky povrchu mikroorganismů podílí na opsonizaci infekčních agens, hraje roli při modulaci zánětu, ovlivňuje uvolňování cytokinů monocyty, přispívá k odstraňování alergenů a účastní se apoptózy. V MBL genotypovém složení populací jsou popsány významné etnické rozdíly, v české populaci byl genotyp odpovídající deficientním hodnotám MBL v séru (< 100 ng/ml) prokázán přibližně ve 3 %, výskyt deficiencí v lektinové dráze aktivace komplementu se blíží až k 10 %. 13
Komplementopatie atypický průběh řady infekcí s protrahovaným průběhem deficit MBL je spojen se zvýšenou náchylností k infekčním onemocněním způsobeným především extracelulárními patogeny - Candida albicans, Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Straptococcus pyogenes, Haemophillus influenzae, Pseudomonas aeruginosa a Escherichia coli. K manifestaci dochází většinou ve chvíli, kdy se objeví ještě další porucha, např. deficit podtříd IgG. Projevy imunodeficitu jsou častější u dětí, u dospělých je častěji kompenzován jinými obrannými mechanismy imunitního systému. 14
Komplementopatie MBL deficience může být proto u dospělých žen klinicky významnější v graviditě, kdy dochází k tzv. fyziologické imunosupresi v těhotenství a deficience lektinové cesty aktivace komplementu se může snáz klinicky projevit formou subklinické infekce. Ta pak může vést až k předčasnému/předtermínovému odtoku plodové vody (PPROM) a k potratu/předčasnému porodu. 15
Komplementopatie Purifikovaný MBL k substituční terapii není v současné době komerčně dostupný, léčebně se proto využívají nespecifické imunomodulátory typu leukocytárních dialyzátů. U pacientů s MBL deficiencí nelze očekávat příznivý léčebný efekt od mikrobiálních lyzátů. 16
Buněčné imunodeficience T-buněčné imunodeficience jsou charakterizovány chyběním T-lymfocytů v periferní krvi nebo poruchou jejich funkce. V běžné klinické praxi se s nimi pro jejich závažnost prakticky nesetkáme, pacienti jsou soustředěni do specializovaných center. Ve vztahu ke gynekologickým slizničním infekcím je však třeba zmínit chronickou mukokutánní kandidózu. Její podstatou je neschopnost adekvátní reakce T-lymfocytů na kandidové antigeny. Klinicky se projevuje úporným plísňovým postižením sliznic, kůže a nehtů. Může být sdružena s polyendokrinopatií 1.typu (hypoparathyreosa a Addisonova nemoc), s thyreopatií nebo thymomy. Léčí se trvalou systémovou antimykotickou terapií a imunomodulační terapií, nejčastěji leukocytárními dialyzáty. 17
Buněčné imunodeficience Poruchy fagocytárních funkcí jsou způsobeny snížením počtu nebo funkčním postižením neutrofilních granulocytů. Klinicky se nejčastěji projevují opakovanými a protrahovanými stafylokokovými, pseudomonádovými, mykobakteriálními nebo kvasinkovými infekcemi. Vrozené defekty fagocytózy jsou vzácné, z praktického hlediska jsou mnohem významnější sekundární fagocytární dysfunkce. Patří k nim neutropenie a funkční poruchy neutrofilů vzniklé na autoimunitním podkladě, iatrogenní neutropenie a agranulocytóza a postsplenektomická imunodeficience. Léčit příčinu sekundárního postižení fagocytárních funkcí + někdy podpůrná imunomodulační terapie (inosin pranobex = Isoprinosine, leukocytární dialyzát Imunor, Immodin) 18
Alergie/atopie a vaginální záněty Alergie = přehnaná, nepřiměřená reakce imunitního systému na antigeny, se kterými se běžně setkáváme v prostředí. Atopie = dědičný sklon k rozvoji alergických onemocnění Alergie může být zprostředkována protilátkami nebo buňkami. Ve většině případů patří protilátky specificky odpovědné za alergickou reakci ke třídě IgE. Antigeny, které jsou příčinou alergie, se nazývají alergeny. 19
Alergie/atopie a vaginální záněty Alergické choroby patří k velmi častým onemocněním (prevalence 10 30 % populace) Alergický zánět může postihovat nejenom sliznici nosní a dýchací, spojivky či kůži, ale též sliznice genitálu. Vulva a vagina mohou být vstupní branou alergenů, které mohou indukovat lokální anebo systémové alergické reakce. 20
Alergie/atopie a vaginální záněty Jako alergeny se mohou uplatňovat složky seminální plazmy (její fyziologické součásti, nebo do ní prostupující potravinové, lékové a další alergeny), kosmetické přípravky, latex (kondomy, zdravotnické vyšetřovací rukavice) a v neposlední řadě vaginální mikroorganizmy, zejména kvasinky. K senzibilizaci dochází především přímým kontaktem alergenu s poševní sliznicí, ale i cestou inhalační nebo ingescí. Ke vzniku klinických příznaků dochází v případě časné přecitlivělosti záhy po expozici alergenem (minuty - hodiny), v případě vzácnější oddálené přecitlivělosti však až s odstupem hodin - dnů. 21
Alergie/atopie a vaginální záněty Na alergický původ je třeba pomyslet zejména u žen -atopiček s chronickým poševním zánětem, kdy v klinickém obraze dominuje pruritus a dyspareunie, přičemž mikrobiologické nálezy jsou opakovaně neprůkazné. Diagnostika alergie se opírá o kožní prick (vbodové) testy a o vyšetření specifických IgE protilátek. 22
Alergie/atopie a vaginální záněty Léčebně lze využít efektu H1-antihistaminik, celkově a lokálně podávaných kromonů nebo antagonistů leukotrienových receptorů. U atopiček a v případě pruritu jako hlavního symptomu je indikována kontinuální terapie. 23
Systémové autoimunitní choroby polysystémová onemocnění charakterizovaná výskytem autoprotilátek nebo autoreaktivních lymfocytů často charakter progredujícího funkčního nebo morfologického poškození tkání, orgánů nebo systémů orgánů, někdy jsou klinicky velmi závažné, invalidizující až život ohrožující postihují asi 3 % populace, a to většinou mladé ženy ve fertilním věku 24
postihuje především ženy prevalence 3-4/1000 chronické autoimunitní onemocnění charakterizované xerostomií, xeroftalmií a lymfocytární infiltrací všech exokrinních žláz s jejich progresivní degenerací Sjögrenův syndrom 25
Sjögrenův syndrom prvním a významným klinickým projevem proto bývá povšechná suchost sliznic včetně genitálu, přičemž autoimunitním zánětem poškozená sliznice se častěji a snáz stává místem pro sekundární bakteriální nebo kvasinkovou superinfekci. K extraglandulárním komplikacím Sjögrenůva syndromu patří těžký únavový stav, artralgie až artritidy, myalgie, Raynaudův fenomen, postižení plic, leukopenie, lymfadenopatie, renální tubulární acidóza a zvýšené riziko vzniku lymfomů. Charakteristickým laboratorním rysem choroby je především přítomnost protilátek proti tzv. extrahovatelným nukleárním antigenům (anti-ena). Nemoc se léčí symptomaticky, benefit imunosupresivní terapie se ukazuje jen v některých případech. Nepodávat imunomodulancia typu bakteriálních lyzátů! (nepomůžou, mohou vést k progresi autoimunitních fenomenů) 26
Celiakie Při diferenciální diagnostice infekcí v gynekologii je vhodné pomyslet i na orgánovou autoimunitu hereditární autoimunitní onemocnění s celosvětovým výskytem, způsobené celoživotní nesnášenlivosti lepku (glutenu) prevalence celiakie ve středoevropské populaci je odhadována na 0,5 2 % velmi často asymptomatická a nebo má jen velmi nenápadné příznaky, ke kterým patří mj. recidivující slizniční infekce s protrahovaným průběhem klasické klinické příznaky celiakie bývají vyjádřeny zejména u dětí - patří k nim malabsorpce, chronické průjmy, steatorea, bolesti břicha, únava, nauzea, zvracení, anémie a růstová retardace 27
Celiakie k tzv. atypickým příznakům celiakie patří mj. poruchy plodnosti: oddálení příchodu menstruace, amenorea, sterilita a infertilita, časté těhotenské komplikace typu intrauterinní růstové retardace plodu, předčasného porodu nebo nízké porodní hmotnosti. Nejvýznamnějším sérologickým markerem celiakie je přítomnost sérových protilátek proti tkáňové transglutamináze (anti-ttg) ve třídě IgA, jejichž senzitivita pro diagnózu celiakie je téměř stoprocentní Pozor, u pacientů se celiakií je častější výskyt IgA deficience, proto je v těchto případech nezbytné vyšetření anti-ttg i ve třídě IgG Jediná účinná terapie: bezlepková dieta 28
Imunologické vyšetření je ale strašně drahé výkon metoda body stanovení celkového IgA imunonefelometrie 168 stanovení podtřídy IgA imunonefelometrie 413 stanovení celkového IgG imunonefelometrie 171 stanovení podtřídy IgG imunonefelometrie 480 stanovení MBL enzymová imunoanalýza 265 stanovení fagocytární aktivity leukocytů průtoková cytometrie 943 detekce protilátek anti-ena luminiscenční imunoanalýza 549 detekce protilátek proti tkáňové transglutamináze luminiscenční imunoanalýza 295 29
Více informací o imunologických laboratorních vyšetřeních: http://laboratore.vfn.cz Více informací o laboratoři KIA ÚLBLD: http://ulbld.lf1.cuni.cz/klinicka-imunologie-a-alergologie-laborator1 Žádanky k imunologickému a alergologickému laboratornímu vyšetření ke stažení: http://ulbld.lf1.cuni.cz/klinicka-imunologie-a-alergologie-laborator-zadanky Více informací o ambulanci klinické a reprodukční imunologie ÚLBLD: http://ulbld.lf1.cuni.cz/ambulance-klinicke-a-reprodukcni-imunologie DĚKUJI ZA POZORNOST. 30