Psychofarmaka pro pacienty vy ího vûku

Psychofarmaka pro pacienty vy ího vûku MUDr. Roman Jirák, CSc., MUDr. Pavla Zemková Centrum pro Alzheimerovu chorobu, Psychiatrická klinika 1. LF UK, Praha Souhrn Jirák R, Zemková P. Psychofarmaka pro pacienty vy ího vûku. Remedia 2002;12:425 432. Problematika pouïívání psychofarmak u pacientû vy ího vûku je pomûrnû sloïitá. Urãité skupiny psychofarmak jsou ve vy ím vûku uïívány podstatnû ãastûji neï ve vûku niï ím a stfiedním farmaka ovlivàující kognitivní funkce (kognitiva) a farmaka pouïívaná proti poruchám pamûti (nootropika). U jin ch skupin psychofarmak je tfieba brát v úvahu jistá omezení u hypnotik, anxiolytik, antipsychotik a antidepresiv. Klíãová slova: vy í vûk psychofarmaka kognitiva nootropika hypnotika anxiolytika antipsychotika antidepresiva. Summary Jirák R, Zemková P. Psychotherapeutic drugs for senior patients. Remedia 2002; 12:425 432. The use of psychotherapeutic drugs in senior patients is a relatively complicated issue. Specific groups of psychotherapeutic drugs are used in the senior patients significantly more often than in younger or middle-aged patients, i.e. pharmaceuticals influencing cognitive functions and pharmaceuticals used to improve memory defects. For the use of other drug groups such as hypnotics, anxiolytics, antipsychotics and antidepressants certain limitations have to be considered. Key words: senior age psychotherapeutic drugs cognitives nootropics hypnotics anxiolytics antipsychotics antidepressants. Úvod UÏívání psychofarmak ve vy ím vûku, podobnû jako je tomu u jin ch skupin léãiv, je urãit m zpûsobem limitované. Stafií pacienti mají niï í vyluãovací schopnost ledvin i niï í detoxikaãní schopnost jater. Snadnûji u nich dochází ke kumulaci farmak v organismu, a tím k v skytu vedlej ích neïádoucích úãinkû. Nûkterá farmaka sná ená pomûrnû dobfie v niï ím a stfiedním vûku jsou ve vy ím vûku sná ena velmi patnû, napfi. centrálnû pûsobící anticholinergika. Urãité skupiny psychofarmak jsou ve vy ím vûku uïívány podstatnû ãastûji neï ve vûku niï ím a stfiedním. Je to dáno jejich indikaãním spektrem. Pfiedev ím jsou to farmaka ovlivàující kognitivní (poznávací) funkce, pûsobící proti demencím a obecnû proti poruchám pamûti. Látky pouïívané proti poruchám poznávacích funkcí u pacientû vy ího vûku Cílovou skupinou tûchto farmak jsou pacienti trpící demencí nebo tzv. lehkou poruchou poznávání (jsou pfiítomny subjektivní i objektivní poruchy pamûti, ale mírného stupnû, a nejsou poru eny aktivity denního Ïivota). Kognitiva jsou látky ovlivàující pozitivnû centrální acetylcholinergní transmisi. Acetylcholinergní systém hraje v znamnou roli v procesech pamûti a vûdomí, jeho naru ení (vãetnû experimentálního pfiechodného naru ení pomocí centrálních anticholinergik) vede pfiedev ím k poru e krátkodobé a stfiednûdobé pamûti (zvlá tû je poru ena konsolidaãní fáze pamûti v típení nov ch pamû- Èov ch obsahû). Centrální anticholinergika také mohou zpûsobit anticholinergní deliria. Acetylcholinergní systém je zvlá tû poru en u nejãastûj í demence Alzheimerovy nemoci, dále u demence s Lewyho tûlísky (diffuse Lewy body disease), u parkinsonsk ch demencí, ale také u ischemicko-vaskulárních demencí. Je poru ena syntéza acetylcholinu a jeho uvolnûní z presynaptick ch zakonãení pfiedev ím v dûsledku nedostatku syntetizujícího enzymu cholinacetyltransferázy a poruchy zpûtného vychytávání cholinu jako substrátu pro syntézu acetylcholinu. NejpouÏívanûj í farmaka ze skupiny kognitiv jsou inhibitory cholinesteráz. Cholinesterázy jsou enzymy odbourávající acetylcholin; jejich inhibicí se dosáhne prodlouïení Ïivotnosti molekul acetylcholinu na synapsích a jejich vazby na muskarinové i nikotinové acetylcholinergní receptory. Za normálních okolností se uplatàuje pfiedev ím acetylcholinesteráza, u Alzheimerovy choroby a demencí s Lewyho tûlísky také butyrylcholinesteráza, jejíï molekuly jsou u tûchto neurodegenerativních onemocnûní tvofieny v oblasti plakû akumulací degenerativního proteinu β-amyloidu. Cholinesterázy se v ak v mozku pacientû s uveden mi chorobami vyskytují i jinde neï acetylcholinergní neurony. Podílejí se rovnûï na tvorbû β-amyloidu. Proto inhibice cholinesteráz pfiíznivû zasahuje i do základních mechanismû neurodegenerace. U v ech v praxi pouïívan ch inhibitorû cholinesteráz byla zji tûna fiadou kontrolovan ch klinick ch studií na velk ch souborech pacientû statisticky signifikantní úãinnost jednak v testech kognitivních funkcí (napfi. Mini-Mental State Examination, Alzheimer s Disease Assessment Scale aj.), jednak v dotaznících nekognitivních funkcí vãetnû aktivit denního Ïivota. Toto zlep ení oproti v chozí hodnotû pfietrvává prûmûrnû pûl roku aï jeden rok. Ve srovnání s placebem je v ak sestup pod v chozí úroveà mnohem pomalej í, a to jak ve sloïce poznávacích funkcí, pfiedev ím pamûti, tak i ve sloïce nekognitivní vãetnû aktivit denního Ïivota a chování. Od podání inhibitorû acetylcholinesteráz lze oãekávat pfiedev ím oddálení tûïk ch stadií demence, spojen ch s nesobûstaãností a s odkázaností na péãi okolí. Toto oddálení trvá prûmûrnû 2 roky [1,2]. Inhibitory acetylcholinesterázy jsou urãeny pfiedev ím pro lehká aï stfiední stadia Alzheimerovy choroby a demence s Lewyho tûlísky, u tûïk ch stadií je jiï úãinek pomûrnû mal. Hlavními kontraindikacemi podání inhibitorû cholinesteráz jsou, kromû individuální pfiecitlivûlosti, tûï í pfievodní poruchy srdeãní a vfiedová choroba gastroduodenální. Nejãastûj í neïádoucí vedlej í úãinky léãby jsou pak nechutenství, nauzea, zvracení, kfieãe, neklid v nohou, cefalgie, sinusová bradykardie. V âr (podobnû jako v USA a vût inû evropsk ch zemí) jsou pouïívány 3 inhibitory acetylcholinesteráz donepezil, rivastigmin a galantamin. Donepezil (Aricept, Pfizer) je piperidinov derivát s pomûrnû silnû specifick m úãinkem pro inhibici acetylcholinesteráz. Podání vede k reverzibilnímu typu inhibice úãinek trvá, pokud jsou látka nebo její aktivní metabolit pfiítomny v plazmû. Je odbouráván systémem jaterního cytochromu P-450, pfiesto v ak má velmi málo lékov ch interakcí. Donepezil je dobfie sná en, neïádoucí úãinky jsou pomûrnû fiídké a vyskytují se vût inou pfii zahájení terapie nebo pfii zv ení dávky. ada klinick ch studií pfiinesla dûkazy o jeho úãinnosti jak na kognitivní funkce (pamûè, motivace, intelekt a dal í), tak na funkce nekogni- Psychofarmaka pro pacienty vyššího věku 425

tivní (aktivity denního Ïivota, chování, emotivita). Donepezil má pomûrnû dlouh biologick poloãas eliminace 72 hodin, coï umoïàuje dávkování 1x dennû; první mûsíc se podává 5 mg, od druhého mûsíce 10 mg 1x dennû [3]. Rivastigmin (Exelon, Novartis) je karbamátov derivát s pseudoreverzibilním typem inhibice látka je odbourávána vlastní molekulou cholinesterázy, a proto je její úãinnost del í, neï je pfiítomnost v plazmû. Rivastigmin je centrální cholinergní dualista, jenï kromû acetylcholinesterázy blokuje také butyrylcholinesterázu. Tento enzym, kter je za normálních podmínek v mozku ãlovûka minoritní, se ve znaãné mífie vytváfií v mozcích postiïen ch Alzheimerovou nemocí, a to v oblasti plakû, kde je vytváfien transformovan mi gliov mi elementy. Podílí se pak na odbourávání acetylcholinu. Dávka rivastigminu musí b t titrována: první mûsíc se podává 1,5 mg 2x dennû, druh mûsíc 3 mg 2x dennû, tfietí mûsíc 4,5 mg 2x dennû a dále 6 mg 2x dennû. Pfii projevech nesná enlivosti se zûstává na nejvy í sná ené dávce. RovnûÏ u rivastigminu byla fiadou studií prokázána dobrá úãinnost na kognitivní i nekognitivní funkce. Velmi dobrá úãinnost byla prokázána u demence s Lewyho tûlísky [4]. Galantamin (Reminyl, Janssen-Cilag) náleïí mezi alkaloidy (byl izolován z nûkter ch druhû snûïenek a narcisû). Je to acetylcholinergní dualista, kter kromû reverzibilní inhibice cholinesteráz (pfiedev ím acetylcholinesteráz) alostericky moduluje pre- i postsynaptické acetylcholinergní receptory. Tím dochází k zesílení acetylcholinergní transmise a do jisté míry i desenzitizaci muskarinov ch acetylcholinergních receptorû. Schéma podávání je první mûsíc 4 mg 2x dennû, druh mûsíc 8 mg 2x dennû a dále 12 mg 2x dennû, pfii nesná enlivosti nejvy í dávky se zûstává trvale na dávce 8 mg 2x dennû. RovnûÏ u galantaminu zjistily kontrolované klinické studie dobrou úãinnost. Co lze oãekávat od podávání inhibitorû cholinesteráz? Nelze oãekávat vyléãení demence. Lze v ak oãekávat zmírnûní progrese demence aï pfiechodnou stabilizaci stavu. Studie s velk mi soubory ukázaly, Ïe podávání tûchto látek zpomaluje prûmûrnû o 2 roky pfiechod demence do tûïk ch stadií, která jsou spojena s velmi tûïk mi poruchami aktivit denního Ïivota, s nesobûstaãností, s velkou zátûïí na peãovatele pacientû a s institucionalizací [5]. Kdy pouïít inhibitory cholinesteráz? Je to pfiedev ím u lehk ch aï stfiedních forem Alzheimerovy choroby a u demencí s Lewyho tûlísky. Dal í indikace, které v ak nejsou hrazeny na imi zdravotními poji Èovnami, jsou lehká porucha poznávacích funkcí (mild cognitive impairment ãasto latentní, preklinické stadium Alzheimerovy nemoci), smí ené alzheimerovsko-vaskulární demence a ãisté vaskulární demence. Z dal ích kognitiv jsou v klinické praxi nûkdy pouïívány prekurzory tvorby acetylcholinu látky uvolàující cholin pfiedev ím sójové lecitiny. U tûchto látek v ak klinické studie neprokázaly oãekávan úãinek, pouïití není vïdy racionální. PouÏití tûchto kognitiv nebylo zatím podpofieno v sledky rozsáhl ch kontrolovan ch klinick ch studií nebo je zatím spí e pfiedmûtem klinického v zkumu (napfi. stimulátory muskarinov ch receptorû typu M 1 ). K inhibitorûm acetylcholinesterázy je ãasto pfiidávána dal í farmakoterapie, od níï je oãekáváno pozitivní ovlivnûní poznávacích funkcí, nebo je tato terapie pouïívána samostatnû. Ne vïdy v ak je tato terapie podpofiena v sledky kontrolovan ch klinick ch studií (evidence based medicine). Hypnotika Poruchy spánku ve vy ím vûku a u pacientû s organick mi mozkov mi poruchami jsou velmi ãasté a nûkdy terapeuticky obtíïnû zvladatelné. Ve stáfií se u nûkoho absolutnû zkracuje doba spánku, u nûkoho v ak dochází spí e k posunu cyklu spánek bdûní, coï mûïe vyústit aï ve spánkovou inverzi. To b vá pfiítomno zejména ve spojení se syndromem demence nebo s lehãími organick mi mozkov mi poruchami. Zkracuje se délka IV. stadia non-rem spánku. Podání klasick ch" hypnotik je do urãité míry omezeno skuteãností, Ïe tato farmaka pûsobí prostfiednictvím stimulace GABA A receptorû (receptorû uïívajících jako neurotransmiter kyselinu γ-aminomáselnou). Nadmûrn v dej tlumivého neurotransmiteru kyseliny γ-aminomáselné pak vede k tomu, Ïe je tlumen v dej acetylcholinu, dochází ke sníïenému v konu centrálního acetylcholinergního systému, a tím mûïe dojít ke zhor ení pamûti nebo k provokaci anticholinergních delirií. Proto se nemají pouïívat u pacientû vy ího vûku ani u nemocn ch s organick mi psychick mi poruchami barbiturátová nebo benzodiazepinová hypnotika. Z benzodiazepinov ch hypnotik je zvlá tû nevhodn flunitrazepam Rohypnol. Moderní nebenzodiazepinová hypnotika mají tu v hodu, Ïe ovlivàují pomûrnû specificky tzv. omega-3 subjednotku benzodiazepinov ch receptorû (pûsobí alostericky na GABA A receptoru). Tím nedochází k ovlivnûní jin ch funkcí jako u benzodiazepinû, pfiedev ím k ovlivnûní úzkosti, kfieãového prahu a svalového napûtí. Proto také mnohem ménû dochází k návyku, po náhlém vysazení nehrozí rebound fenomén. Zolpidem (Stilnox, Synthélabo; Hypnogen, Léãiva; Stilnoct, Sanofi Winthrop) je derivát imidazopyridinu. ZpÛsobuje pfiedev ím rychlé usnutí a zlep ení noãního probouzení, úãinek pfietrvává 5 6 hodin. Zopiclon (Imovane, Rhône-Poulenc Rorer; Zopiclon-SL, Slovakofarma) je derivát pyrrolopyrazinu. Úãinkem se podobá zolpidemu, pûsobí opût pfiedev ím proti poruchám usínání a probouzení v první polovinû spánku, úãinnost je do 6 hodin po podání. Obû léãiva jsou v hodná tím, Ïe podstatnû neovliv- Àují pamûè a riziko vzniku závislosti je velmi malé. Zvlá tû u syndromu demence se v ak v indikacích hypnotik uïívají i jiná farmaka, pfiedev ím neuroleptika. Toto je velmi v hodné, napfi. pfii souãasném v skytu tranzitorních delirií (noãní stavy dezorientace, sundown syndrom) nebo pfii poruchách chování, ke kter m dochází u dementních pacientû i v prûbûhu noci. V hodn sv m úãinkem i minimem neïádoucích vedlej ích úãinkû je tiaprid (Tiapridal, Sanofi Winthrop); nûkdy se pouïívá pouze 100 200 mg na noc. V pfiípadû, Ïe tiaprid nemá úãinek a/nebo se vyskytují pfiidruïené psychotické pfiíznaky (bludy, halucinace), je moïné podat risperidon (Risperdal, Janssen-Cilag; Rispen, Léãiva) v dávce 0,5 1 mg na noc. Je také moïné pouïít jiná atypická neuroleptika, napfi. olanzapin (Zyprexa, Eli Lilly), 2,5 5 mg na noc. Velmi v hodn je také melperon (Buronil, Lundbeck), kter náleïí k butyrofenonov m derivátûm, zpravidla se podává v dávce 25 mg na noc. V jimeãnû se u pacientû, u nichï je spánek ru en v skytem noãních delirií, pouïívá látka clomethiazol (Heminevrin, AstraZeneca), vût inou v dávce 300 mg na noc. Tato látka, která nenáleïí ani k hypnotikûm, ani k neuroleptikûm, pûsobí opût prostfiednictvím ovlivnûní receptoru typu GABA A, kde zasahuje na tzv. pikrotoxinovém místû. Látky pouïívané u poruch pamûti Nootropní farmaka a pfiíbuzné látky (zvy ovaãe cerebrálního metabolismu) jsou pouïívány jednak u poãínajících stadií demencí, jednak u lehk ch organick ch psychosyndromû (lehk ch poruch poznávacích funkcí), postkomoãních, postkontuzních, postintoxikaãních a postencefalitick ch syndromû. PouÏití nootropik není vïdy racionální. Nootropní farmaka obecnû b vají poddávkovávána. V souãasnosti se doporuãuje u lehk ch poruch poznávacích funkcí podávat 4 800 9 600 mg/den piracetamu (Cerebryl, Kwizda; Geratam, UCB; Kalicor, Lek; Nootropil, UCB; Oikamid, Pliva; Pirabene, Merckle; Piracetam AL, Aliud; Piracetam-Egis, Egis). Stejné dávkování se pouïívá i v dal ích indikacích. Kontrolovan mi klinick mi studiemi v ak nebyl prokázán v raznûj í úãinek u stfiedních a tûïk ch demencí. Jiné nootropikum, pyriti- 426 Psychofarmaka pro pacienty vyššího věku

Tab. 1 RECEPTOROV PROFIL ANTIPSYCHOTIK 2. GENERACE (âe ková, 1999, modifikace) antipsychotikum D 1 D 2 5-HT 1A 5-HT 2A α 1 α 2 H 1 M 1 clozapin + + + +++ +++ +++ ++++ +++++ olanzapin +++ +++ - ++++ +++ - ++++ +++++ risperidon + ++++ + +++++ + +++ + quetiapin ++ + +++ +++ +++ ziprasidon ++ ++ +++ + + Vysvûtlivky + nízká afinita +++ vysoká afinita ++ stfiední afinita zanedbatelná afinita podle [9] âe ková, 1999 Tab. 2 ÚâINKY ANTIPSYCHOTIK JSOU ZPÒSOBENY BLOKÁDOU NÁSLEDUJÍCÍCH RECEPTORÒ D 2 5-HT 2A 5-HT 1A α 1 M 1 H 1 pozitivní pfiíznaky negativní pfiíznaky negativní pfiíznaky hypotenze (zpûsobují) anticholinergní sedace (zpûsobují) (odstraàují) (odstraàují) (odstraàují) úãinky (zpûsobují) extrapyramidové extrapyramidové anxieta (odstraàují) sexuální dysfunkce porucha kognitivních zv ení hmotnosti pfiíznaky (zpûsobují) pfiíznaky (odstraàují) (zpûsobují) funkcí (zpûsobují) (zpûsobují) hyperprolaktinémie deprese (odstraàují) reflexní tachykardie potencují (zpûsobují) (zpûsobují) depresanty CNS nol (Enerbol, Pliva; Encephabol, Merck), má i urãité protizánûtlivé pûsobení, coï by se mohlo pfiíznivû uplatàovat u Alzheimerovy choroby. Nicergolin (Ergotop, Ivax; Nilogrin, Polfa; Sermion, Pharmacia) se mûïe podílet kromû léãby lehãích organick ch psychosyndromû jako doplàkov lék na léãbû lehké aï stfiední formy Alzheimerovy nemoci pfiedpokládá se, Ïe zlep uje uvolnûní acetylcholinu z presynaptick ch neuronû. Blokátory ionotropních receptorû excitaãních aminokyselin mají své opodstatnûní jako neuroprotektiva nadmûrná stimulace ionotropních receptorû zvy uje vstup kalcia do neuronû, coï pak vede k destabilizaci vnitfiního bunûãného prostfiedí a nakonec k aktivaci patologick ch genû vãetnû genu pro apoptózu programovanou bunûãnou smrt. Statisticky signifikantní pozitivní v sledky u tûïk ch demencí Alzheimerova typu byly prokázány pfii podání memantinu (není v âr registrován) [6,7]. Extractum ginkgo bilobae, zejména jeho speciálnû upravená forma EGb 761 (Tanakan, Beaufor; Tebokan, Austroplant a Dr. Willmar Schwabe), obsahuje více úãinn ch látek rûzného pûsobení scavengery (vychytávaãe) voln ch kyslíkov ch radikálû, metabolicky aktivní sloïky, inhibitory ionotropních receptorû excitaãních aminokyselin a vazoaktivní sloïky. PouÏívá se k terapii poãínajících demencí vaskulárních, smí en ch, a pfiedev ím v kombinaci s inhibitory cholinesteráz i u alzheimerovsk ch demencí, k léãbû poãínajících poruch kognitivních funkcí i jin ch organick ch psychick ch poruch [8]. Vychytávaãe (scavengery) voln ch kyslíkov ch radikálû jsou pouïívány jako souãást terapie organick ch psychick ch poruch i jako urãit druh prevence. PouÏíván je napfi. vitamin E α-tokoferol. Tvorbu voln ch kyslíkov ch radikálû do jisté míry sniïují inhibitory monoaminoxidázy B typu. PouÏíván je selegilin (Apo-Seleg, Apotex; Cogniv, Ebewe Arzneimittel; Jumex, Chinoin; Niar, Knoll; Segalin, Galena; Selegilin- Ratiopharm, Merckle; Selegilin-Chinoin; Sepatrem, Léãiva). Prekurzory tvorby nervov ch rûstov ch hormonû mají zv it obsah tûchto látek, nezbytn ch mimo jiné pro neuronální plasticitu, a tedy pro poznávací funkce. PouÏíván je cerebrolysin hydrolyzát vepfiové mozkové tkánû s optimálním sloïením aminokyselin a krátk ch peptidû pro tvorbu rûstov ch faktorû. Tato látka se podává v i.v. infuzích. Zkou ena je celá fiada dal ích látek, u kter ch zatím neprokázaly klinické studie dostateãn úãinek, tyto studie vûbec chybí nebo v souãasnosti probíhá ovûfiování úãinku napfi. blokátory kalciov ch kanálû závisl ch na potenciálu neuronální membrány, nesteroidní antirevmatika procházející hematoencefalickou bariérou (u Alzheimerovy choroby), estrogeny u postklimakterick ch Ïen a dal í. Nadûjná je vakcinace β-amyloidem u Alzheimerovy choroby spolu s podáváním monoklonálních protilátek vûãi β-amyloidu. Anxiolytika Nejãastûji pouïívaná anxiolytika jsou deriváty benzodiazepinu. Pfii jejich uïití v léãbû u pacientû vy ího vûku a s organick mi du evními poruchami je tfieba brát v úvahu to, co bylo zdûraznûno u hypnotik, totiï Ïe zv ení GABAergního tonu sniïuje v konnost acetylcholinergního systému, nezbytného pro správn prûbûh poznávacích funkcí a pro kvalitativní úroveà vûdomí. Velké dávky benzodiazepinû, zvlá tû s dlouh m biologick m poloãasem eliminace, by vedly ke zhor ení tûchto funkcí (napfi. diazepam). Proto jako anxiolytika volíme benzodiazepiny s krat ím biologick m poloãasem eliminace a men ím v skytem neïádoucích vedlej ích úãinkû. Je moïné pouïít napfi. oxazepam (Oxazepam Léãiva, Léãiva) nebo lorazepam (Tavor, Wyeth; Loram, Slovakofarma). Pomûrnû ãasto je pouïíván i bromazepam (Lexaurin, Krka) nebo clonazepam (Rivotril, Hoffmann-LaRoche; Antelepsin, Arzneimittelwerk Dresden), ale tato léãiva mají del í biologick poloãas eliminace a mohou zpûsobit neïádoucí útlum. K rychlému zvládání úzkosti je moïné pouïít alprazolam (Neurol, Léãiva; Xanax, Pharmacia Upjohn; Frontin, Egis; Helex, Krka). Pro minimum tlumivého úãinku a dobrou sná enlivost je nedocenûn u vûkovû star í populace tofisopam (Grandaxin, Egis). Benzodiazepiny by se nemûly podávat del í dobu, rozhodnû by se nemûla pfiekroãit délka 8 t dnû. Jiná moïnost je podávání parciálních agonistû 5-HT 1A receptorû. Tyto látky neovlivàují nepfiíznivû aktivitu ani kognitivní funkce. V âr je k dispozici buspiron (Buspar, Bristol-Myers Squibb; 428 Psychofarmaka pro pacienty vyššího věku

Anxiron, ICN; Buspiron-Egis, Egis). Úãinek nastupuje za 2 3 t dny, dávka se musí postupnû zvy ovat z obvyklé poãáteãní dávky 2x dennû 5 mg na dávku aï 3x dennû 10 mg. V anxiolytick ch indikacích jsou pouïívána také jiná farmaka, pfiedev ím malé dávky nûkter ch atypick ch neuroleptik nebo nûkterá antidepresiva. Antipsychotika Antipsychotika 1. generace Konvenãní neuroleptika (antipsychotika 1. generace) mají relativnû mal vliv na negativní symptomatiku a mohou zpûsobit fiadu neïádoucích úãinkû, a to zejména u star ích pacientû. Jejich hlavním místem pûsobení jsou D 2 receptory. NeÏádoucími úãinky tûchto neuroleptik (antipsychotik) jsou sedace, anticholinergní toxicita, která vede k moãové retenci, zácpû, xerostomii a zmatenosti. Extrapyramidová symptomatika (parkinsonismus, akatizie, dystonie) je zapfiíãinûna blokádou D 2 receptorû (relativní nedostatek dopaminu) v nigrostriatální oblasti. Ta je zodpovûdná za motorickou aktivitu. Star í pacienti jsou citliví k rozvoji tardivních dyskinezí, které se vyskytují v pozdûj ích fázích léãby, ale u star- ích pacientû se mohou vyskytnout jiï bûhem prvního mûsíce terapie. Mohou pfietrvávat po vysazení léãby. Jsou to choreatetoidní pohyby, vût inou lokalizované v orofaciální oblasti, ale mohou zasáhnout celé tûlo. Tyto projevy mohou ve velké mífie ovlivnit kvalitu Ïivota. Anticholinergní úãinek se mûïe u star- ích pacientû projevit postiïením kognitivních funkcí. Antihistaminové pûsobení mûïe vést k hypotenzi, útlumu a s tím spojen m komplikacím (pády, fraktury, imobilita, dekubity, hypostatitická pneumonie atd.). Fenothiazinová antipsychotika, ale také haloperidol, mohou zpûsobit srdeãní arytmie, prodlouïení PR, QT, QRS intervalû. Proto napfiíklad k podávání haloperidolu se pfiistupuje aï v momentû, kdy není dostateãná terapeutická odpovûì na antipsychotika 2. generace. Vût inou je dostaãující dávka do 5 mg pro die. U star ích pacientû neb vá po haloperidolu zv en v skyt extrapyramidové symptomatiky. Antipsychotika 2. generace Jejich místo v gerontopsychiatrii je nezastupitelné právû pro minimum neïádoucích úãinkû extrapyramidov ch akutních i tardivních dyskinez. Pro pacienty s demencí se staly léky první volby také pro vliv na pozitivní i negativní symptomatiku a minimální vliv na kognitivní funkce. Jejich pfiínos spoãívá v úãinku na depresivní symptomatiku a na agresivitu. Pro tato antipsychotika je charakteristická afinita k 5-HT 2 ad 2 receptorûm. NeÏádoucí úãinky jsou dány pûsobením na dal í receptory. Teprve v pfiípadû, Ïe je jejich úãinek nedostateãn, pouïívá se nûkteré ze skupiny antipsychotik 1. generace, a i zde je v bûr omezen. K antipsychotické medikaci se pfiistupuje v momentû, kdy pacient má projevy v razného neklidu, agitovanosti, agresivity a rovnûï jsou pfiítomny poruchy vnímání, my lení a deliria. Také se v ak pouïívají v indikaci anxiolytické a antidepresivní nebo k navození spánku (tab. 1, 2). Tiaprid (Tiapridal, Sanofi Winthrop) je fiazen do skupiny substituovan ch benzamidû (D 2 /D 3 antagonista). Dávka pfii terapii poruch chování se obvykle pohybuje v rozmezí 100 mg aï 500 mg pro die, rozdûlená do nûkolika dávek. Jeho velkou v hodou je, Ïe dokáïe pacienta zklidnit, neztlumí ho, zachovává vigilitu, nenaru uje kognitivní procesy. Má minimum lékov ch interakcí. Je vhodn k tlumení úzkostí. Nûktefií dementní pacienti s poruchami chování nereagují ani na dávky vy í neï 600 mg pro die a pfietrvává agitovanost, neklid, poruchy vnímání atd. Pak je nutné pfiistoupit ke zmûnû medikace i za cenu rizika neïádoucích úãinkû, neboè stavy neklidu jsou spojeny s energetick m v dejem, kardiovaskulární zátûïí, rizikem úrazu sebe nebo lidí v okolí. Risperidon (Risperdal, Janssen-Cilag; Rispen, Léãiva) blokuje D 2 a 5-HT 2 receptory. Studie uvádûjí, Ïe je charakterizován minimálním v skytem extrapyramidové symptomatiky do dávky 6 mg pro die a má nízkou anticholinergní aktivitu. Dávka 0,5 4 mg pro die je geriatrick mi pacienty velmi dobfie sná ena. Díky nízké anticholinergní aktivitû je risperidonu pfiisuzována vlastnost zlep ování kognitivních funkcí. Je málo sedativní ve smyslu, Ïe nevyvolává ortostatickou hypotenzi v porovnání napfiíklad s olanzapinem. Nûkteré prameny udávají, Ïe risperidon je spojen s vy ím v skytem akatizie v porovnání s jin mi nov mi antipsychotiky. Dávkování je vhodné titrovat od 0,5 mg pro die, podávané zejména na noc, po 24 hodinách o 0,5 mg. PrÛmûrná dávka pro geriatrické pacienty se pohybuje mezi 1 3 mg pro die v jedné nebo dvou denních dávkách. Risperidon je antipsychotikum, které se pouïívá zejména u agitovan ch, úzkostn ch, depresivních, dementních pacientû s poruchou spánku, u pacientû s bludy nebo halucinacemi. U pacientû s delirii se jeho úãinek nezdá b t zcela optimální. Olanzapin (Zyprexa, Eli Lilly) blokuje fiadu receptorov ch subtypû. Proto je fiazen do skupiny MARTA, neboli multireceptorov ch antagonistû. In vitro receptorové vazebné studie ukazují, Ïe má vysokou afinitu k D 4, D 3, D 1, D 2 a 5-HT 2A/2C, 5-HT 3, 5-HT 6, muskarinov m, histaminov m a α-adrenergním receptorûm, pfiiãemï má podstatnû vût í afinitu k 5-HT 2A/2C neï k D 1 receptorûm, zároveà má vût í vazebnou afinitu k D 1 ad 4 neï k D 2 receptorûm. Olanzapin není na rozdíl od clozapinu spojován s rizikem záchvatû a hematologick mi abnormitami. Problematika hmotnostního pfiírûstku u star ích pacientû není tak aktuální, neboè fiada z tûchto pacientû má naopak pod vlivem poruch chování pfiíjem potravy sníïen a zv ená chuè k jídlu by u nich byla mnohdy Ïádoucí. Na druhou stranu pro geriatrické pacienty je nutné pamatovat na receptorov profil, jehoï dûsledkem je napfi. vy í v skyt sedace a poklesu krevního tlaku. Olanzapin je pomûrnû dobfie sná en, av ak v porovnání s risperidonem je u nûj ãastûj í útlum, ortostatická hypotenze, nûkdy dysartrie. Podávání je vhodné zahájit jednou dávkou 2,5 mg na noc a bûhem dal ích 24 48 hodin zv it dávku na 5 mg pro die v jedné denní dávce nebo rozdûlené do dvou denních dávek. Vzhledem k moïné sedaci a hypotenznímu úãinku jej podáváme s maximem na noc. Clozapin (Leponex, Novartis; Clozapin- Desitin, Synthon) je první atypické neuroleptikum zavedené do praxe v USA v roce 1990. Jde o dibenzodiazepinov derivát, kter blokuje dopaminové i5-ht 2 receptory. Je siln D 1, D 4 antagonista, více neï D 2 antagonista. Proto je charakterizován nízkou frekvencí extrapyramidov ch syndromû. PÛsobení pfies 5-HT 2 receptory je pfiíãinou vlivu na negativní symptomatiku. Také pûsobí pfies α-adrenergní receptory, muskarinové a histaminové receptory. Je pova- Ïován za tzv. pinavé" antipsychotikum. Je fiazen do skupiny MARTA. Nev hodou clozapinu je riziko vzniku agranulocytózy a sniïování záchvatovitého prahu (závislost na dávce). Vût í v skyt agranulocytózy byl zji tûn u Ïen. Pfiíãinou vût ího v skytu záchvatû a epilepsie u star ch pacientû je cerebrovaskulární onemocnûní, nádory, degenerativní zmûny, amyloidová angiopatie, toxicko-metabolické syndromy (nonketonová hyperglykémie) a srdeãní zástava. Jsou dva vrcholy záchvatovitého onemocnûní: v dûtství a druh je po 60. 65. roce Ïivota. Clozapin toto riziko vzniku mûïe je tû zv it. Clozapin se pouïívá zejména u pacientû s Parkinsonovou chorobu, ktefií jsou léãeni dopaminergními antiparkinsoniky. PrÛmûrnû dávka b vá 50 100 mg pro die (jde o udrïovací dávku). Dávku je tfieba vytitrovat zaãíná se vût inou 25 mg pro die a titrace se uskuteãàuje po 25 mg asi po 5 dnech do maximálnû 100 mg pro die. Nev hodou clozapinu je potfieba monitorování krevního obrazu. Toto se provádí v intervalech podle systému LEX-SYS, to znamená, Ïe v prvních 18 t dnech se provádí odbûr krve kaïd t den. Dále je odbûr provádûn jednou za mûsíc. Clozapin by mûl b t u geriatrick ch pacientû lékem aï dal í volby. 430 Psychofarmaka pro pacienty vyššího věku

Hlavním místem pûsobení quetiapinu (Seroquel, AstraZeneca) jsou histaminové a α 1 - a α 2 -adrenergní receptory. Má relativnû malou úãinnost na dopaminové a serotoninové receptory, proto se více podobá olanzapinu a clozapinu. Stejnû tak je fiazen do skupiny MARTA. Ve studiích je uvádûna prûmûrnû dávka 75 125 mg pro die, která je dostaãující pro zvládnutí psychopatologie u geriatrick ch pacientû. Quetiapin a ziprasidon (Zeldox, Heinrich Mack) jsou antipsychotika v âr uïívaná zatím relativnû krátce, vzhledem ke svému receptorovému profilu by mohly b t pfiínosem pro star í pacienty, to v ak ukáïe aï dlouhodobûj í klinická zku enost. Doporuãovan algoritmus pfii léãbû antipsychotiky u geriatrick ch pacientû by mohl b t následující: Lékem první volby je tiaprid. V pfiípadû nedostateãného úãinku by mûl b t triaprid zamûnûn za jiné antipsychotikum. Nejãastûji to b vá risperidon nebo olanzapin. V pfiípadû, Ïe ani tato léãiva nejsou úãinná, pak je na místû zkusit léãbu melperonem (Buronil, Lundbeck), kter je fiazen mezi butyrofenony (konvenãní antipsychotika). Jeho velkou v hodou je relativnû málo extrapyramidov ch neïádoucích úãinkû, téï sedativních, nesni- Ïuje tolik záchvatovit práh jako jiná klasická antipsychotika a vliv na kardiovaskulární systém je téï minimální. Dávka vût inou nepfiekroãí 200 mg pro die. JestliÏe i melperon selïe, je nutné pfiistoupit k podávání haloperidolu (Haloperidol-Richter, Gedeon Richter; Apohaloperidol, Apotex), promethazinu (Prothazin, UCB) nebo periciazinu (Neuleptil, Aventis). Vzhledem ke zmûnûné farmakokinetice i farmakodynamice geriatrick ch pacientû je snaha medikovat v co nejniï ích a co nejúãinnûj ích dávkách. Je tfieba se vyhnout podání léãiv, jako je thioridazin, levomepromazin, chlorpromazin, chlorprothixen a perfenazin. Nûkdy je neklid pacientû velk a je nutné kombinovat antipsychotickou a sedativní benzodiazepinovou medikaci. Antidepresiva Volí-li se antidepresivum u geriatrického pacienta, pak je tfieba mít pamatovat na obecné zásady léãby antidepresivy neïádoucí úãinky, dlouhodobou bezpeãnost a bezpeãnost pfii pfiedávkování, úspû nost urãitého antidepresiva v pfiípadû pfiedchozí depresivní epizody a v neposlední fiadû somatick stav pacienta a dal í medikaci. Léky první volby jsou v pfiípadû geriatrick ch pacientû antidepresiva ze skupiny SSRI pro minimum neïádoucích úãinkû (nejsou kardiotoxická) a dobrou sná enlivost. Nejãastûji podávan je citalopram (Apertia, Lundbeck; Cipram, Sepram, Seropram, v e Lundbeck; Citalec, Léãiva), dávka se pohybuje v rozmezí 20 40 mg pro die, a sertralin (Zoloft, Pfizer; Serlift, Ranbaxy), dávkování se pohybuje v rozmezí od 50 mg do 150 mg pro die. Fluoxetin (Apo-fluoxetin, Apotex; Deprenon, Slovakofarma; Deprex, Léãiva; Floxet, Egis; Flumirex, Chinoin; Fluocim, Siegfried, Fluogal, Siegfried; Fluoxetin Generics, Alfapharm; Fluoxetin-Ratiopharm, Mepha; Fluoxin, Salutas Pharma; Fluval, Krka; Fluxonil, Orion; Framex, Gedeon Richter; Magrilan, Medochemie; Mephox, Mepha; Milezin, Léãiva; Portal, Lek; Prozac, Eli Lilly) je jistû pro geriatrické pacienty vhodn m antidepresivem, ale je nutné mít na pamûti, Ïe má dlouh biologick poloãas eliminace a téï fiadu interakcí pfies cytochromov systém. Paroxetin (Seroxat, SmithKline Beecham) je zatíïen mírn m anticholinergním pûsobením. Se SSRI jsou spojovány gastrointestinální obtíïe jako neïádoucí úãinek zejména na poãátku léãby, ale u star ích pacientû se vyskytuje zfiídka. Jejich sná enlivost je velmi dobrá. SSRI lze téï pouïít v terapii agresivních pacientû a pacientû s úzkostnou poruchou. V pfiípadû kombinací s dal ími farmaky je nutné mít na pamûti, Ïe zejména fluoxetin, fluvoxamin a paroxetin mají fiadu interakcí vzhledem k metabolizaci pfies

jaterní cytochromov systém P-450. Z hlediska interakcí se zdají b t nejbezpeãnûj í sertralin a citalopram. Druhou skupinou, která se pouïívá u depresivních pacientû vy ího vûku, jsou antidepresiva ze skupina RIMA (reverzibilních inhibitorû monoaminoxidázy A) moclobemid (Aurorix, Hoffmann-LaRoche), denní dávka je do 600 mg pro die. Léãiva ze skupiny RIMA by mûla mít pozitivní vliv na metabolismus v locus coeruleus, s nímï jsou asociovány nûkteré kognitivní funkce. Osvûdãuje se u pacientû s úzkostí. V pfiípadû, Ïe se zahajuje léãba RIMA, je tfieba dodrïet doporuãované vym vací (wash-out) období, s dal ími generacemi antidepresiv je zatím malá zku enost. V na í praxi se dobfie osvûdãil mirtazapin (Remeron, Organon). Je fiazen do skupiny antidepresiv blokujících α 2 -adrenergní receptory, ale pûsobí také na serotonergní a noradrenergní receptory. Denní dávka nepfiesáhne u gerontopsychiatrick ch pacientû 45 mg pro die podávan ch v jedné dávce na noc. VyuÏívá se tak jeho antagonizujícího úãinku na histaminové receptory. Stejnû tak je dobfie sná en a s dobr m úãinkem podáván venlafaxin (Efectin, Wyeth), fiazen do 4. generace antidepresiv (SNRI). UÏívá se zejména u pacientû rezistentních na SSRI. Podávaná dávka vût inou nedosáhne maximální dávky 375 mg pro die. V pfiípadû, Ïe terapie tûmito antidepresivy není úspû - ná, pak je nezbytné pfiistoupit ke kombinaci antidepresiv. Nejãastûj í kombinací je SSRI a mianserin (Lerivon, Organon; Miabene, Merckle), kter náleïí do skupiny antagonistû α 2 -adrenergních antidepreisv. Podává se na noc v dávce do 30 mg (téï blokuje H 1 -receptory). U pacientû, ktefií nemají kardiovaskulární problémy, lze pouïít maprotilin (Ludiomil, Novartis; Maprotibene, Merckle). Osvûdãil se u jinak somaticky nemocn ch pacientû, s algick mi pfiíznaky a larvovan mi depresemi. PouÏívání tricyklick ch antidepresiv je lépe se vyhnout a prakticky nejsou u geriatrick ch pacientû vûbec podávána, snad jen s v jimkou clomipraminu (Anafranil, Novartis; Hydiphen, Arzneimittelwerk Dresden) a dibenzepinu (Noveril, Novartis). Literatura [1] Farlow MR. Effect of cholinesterase inhibition on progression of Alzheimer disease. 7th International Geneva/Springfield Symposium on Advances in Alzheimer Therapy. April 3-6, 2002, abstr:55. [2] McKeith IG. Cholinergic therapy in DLBD. 7th International Geneva/Springfield Symposium on Advances in Alzheimer Therapy, Apr. 3-6, 2002, supplementa s. 88. [3] Burns A, Rossor M, et al, and the International Donepezil Study Group: The effects of donepezil in Alzheimer s disease results from a multinational trial. Dement Geriat Cogn Disord 1999;10:237-244. [4] Greig N. Butyrylcholinesterase inhibition as a treatment strategy for Alzheimer s disease: Preclinical and clinical benefits. 7th International Geneva/Springfield Symposium on Advances in Alzheimer Therapy. Mini-symposium: Cholinergic mechanisms and Therapies in Dementia, abstrakta, s. 4. [5] Raskind M, Truyen L. The cognitive benefits of Reminyl (galantamine) are sustained at least 36 months: A long-term extension trial. Neuroscience in Action, Hamburg, 22-23 March 2002, poster abstracts, s. 110. [6] Winblad S, Poritis N. Memantine in severe dementia: Results of the 9M-Best Study (Benefit and efficacy in severly demented patients during treatment with memantine). Internat J Geriat Psychiatry 1999;14:135-146. [7] Reisberg B, et al. Memantine in moderately severe to severe Alzheimer s disease (AD): Results of a placebo-controlled 6-month trial. Neurobiology of Aging 2000;1S:S275. [8] LeBars PL, Katz MM, et al. A placebo-controlled, double-blind, randomized trial of an extract of Ginkgo biloba for dementia. JAMA 1997;278:1327-1332. [9] âe ková E. Atypická neuroleptika v gerontopsychiatrii. Praktick lékafi 1999;79:534 7. [10] Jeste DV, Rockwell E, Harris MJ, Lohr JB, Lacro J. Conventional vs. newer antipsychotics in elderly patients. Am J Geriatr Psychiatry 1999;7:70 6. [11] Madhusoodanan S, Brenner R, Cohen CI. Role of atypical antipsychotics in the treatment of psychosis and agitation associated with dementia. CNS Drugs 1999;12:135 50. [12] Maixner SM, Mellow AM, Tandon R. The efficacy, safety, and tolerability of antipsychotics in the elderly. J Clin Psychiatry 1999;60 (Suppl 8):29 41. [13] Raboch J, Zvolsk P, et al. Psychiatrie. In: vestka J. Farmakoterapie. 1. vydání. Praha: Galén 2001;397 466. [14] Solomons K, Geiger O. Olanzapine use in the elderly: A retrospective analysis. Can J Psychaitry 2000;45:151 5. [15] vestka J. Psychofarmaka v klinické praxi. 1. vydání. Praha: Grada Publishing, 1995:249. [16] vestka J. SSRI léky prvé volby. Praha: Maxdorf, 1998:160. [17] vestka J. Clozapin. Prototyp antipsychotik nové generace. Praha: Maxdorf, 1998:155. Dal í literatura k dispozici u autora. 432 Stručný přehled analgeticky účinných léčiv pro klinickou praxi