Farmakogenetika metabolismu léčiv

Osnova Farmakogenetika metabolismu léčiv MUDr. Olga Bartošová, Ph. D. Farmakologický ústav 1. LF UK a VFN v Praze a Oddělení klinické farmakologie a farmacie VFN 1. Úvod 2. CYP2D6,, CYP2C19 3. Warfarin 4. Azathioprin 5. Fluorouracil 6. Iriniotecan 7. Klopidogrel 8. Tamoxifen 9. Antidepresiva 10. Inhibitoři protonové pumpy 11. Tramadol a kodein 12. Kazuistiky 13. Závěr Úvod Farmakogenetika se zabývá genetickou predispozicí pacienta ve vztahu k nežádoucím a žádoucím účinkům léků a jejich dávkování. Farmakogenetika součást personalizované medicíny Studuje význam genetické predispozice jedince pro variabilitu účinnosti bezpečnosti farmakoterapie. Cílem: o určení poměru rizika a benefitu podání léku o optimální léčivo pro daného pacienta o optimální dávkování konkrétnímu pacientovi o minimalizace rizika vzniku nežádoucích účinků Individualizovaná léčba Farmakogenetika Predikce bezpečnosti/účinnosti léčiva na základě sekvence 1 genu (monogenní přístup) Farmakogenomika Predikce bezpečnosti/účinnosti léčiva na základě sekvence více genů (polygenní, celogenomový přístup) Farmakogenetika Enzymy (Cytochrom P450, TPMT.) Transportní systémy (P-glykoprotein,.) Receptory (OPRM1) Postreceptorové mechanismy Protektivní mechanizmy buněk 1

Metabolická aktivita Nejdůležitější polymorfní enzymy pro metabolismus léků CYP2D6 CYP2C19 TPMT DPD CYP2D6 CYP2D6 V organizmu se CYP2D6 nachází především v játrech ale i v mozku, plicích a GIT. Kvantitativně je málo zastoupen, v metabolizmu léčiv je však po CYP3A4 druhým nejvýznamnějším enzymem. CYP2D6 genotyp a úprava dávkování Přehled nejdůležitějších substrátů CYP2D6 PM 10% - 30% standardní dávky IM 80% - 90% standardní dávky EM 110% - 130% standardní dávky UM 260% - 300% standardní dávky Amitriptylin Fluoxetin Fluvoxamin Haloperidol Chlorpromazin Imipramin Karvedilol Kodein Metoprolol Ondansetron Oxykodon Paroxetin Penbutolol Perfenazin Propranolol Thioridazin Timolol Tramadol Tropisetron Zuklopenthixol 2

: *1 / *1 negativní = wild type nemutovaný homozygot *2 / *2, *3 / *3 mutovaný homozygot *1 / *2, *1 / *3, *2 / *3 heterozygot Polymorfismus cytochromu ovlivňuje rychlost biotransformace Varianta *2 (aktivita enzymu kolem 12 %) Varianta *3 (aktivita enzymu menší než 5 %) Tyto varianty jsou významně zastoupeny v bělošské populaci Frekvence výskytu: 12 % nosičů alely CyP2C9*2 8 % nosičů alely CyP2C9*3 Přehled nejdůležitějších substrátů Katalytická aktivita enzymu je snížená u jedinců s variantní alelou Frekvence fenotypů: 5% - PM 25% - IM 70% - EM Amitriptyline Celecoxib Diclofenac Fluoxetine Fluvastatin Glipizide Ibuprofen Irbesartan Losartan Naproxen Phenytoin Piroxicam Rosiglitazone Sulfamethoxazole Suprofen Tamoxifen Torsemide Tolbutamide S-warfarin CYP2C19 Substráty CYP2C19 populace Frekvence výskytu PM (%) kavkazská 2 černošská 4 Číňané 14 Amitriptylin Clomipramin Cyclophosphamid Diazepam Lansoprazol Omeprazol Pantoprazol Phenobarbiton Phenytoin Progesteron 3

Warfarin Warfarin Iniciální dávka warfarinu je klasickými postupy nepredikovatelná a dávkování je v populaci vysoce variabilní Největší význam pro klinické využití predikce iniciálních dávek mají variantní alely v genech a VKORC1 změna kapacity metabolické přeměny warfarinu na hlavní metabolit zpomalení recyklace oxidované formy vitaminu K1 na redukovanou formu Na variabilitě lékové odpovědi se podílí: 30% VKORC gen 40% kombinace + VKORC u kavkazské populace x pouze 20% u africké populace 55% kombinace + VKORC + věk, pohlaví, lékové a potravinové interakce, výška, váha Důsledky významných polymorfismů v případě warfarinové terapie: Genotyp Snížení celkové clearance warfarinu *1/*3 Snížené průměrné udržovací dávky warfarinu (oproti *1/*1 genotypu) 60% 40% CYP 450: 2C9, 2C19, 2C8, 2C18, 1A2 a 3A4 2C9 hlavní izoenzym ovlivňují antikoagulační aktivitu Varianty 2C9 *2, *3 snižují in vitro enzymatickou aktivitu v hydroxylaci S - warfarinu *3/*3 *1/*2 *2/*2 90% 90% 15% 20% 40% neuvedeno Polymorfismus VKORC1 Nejčastěji zjištěné polymorfismy jsou C1173T v intronu 1 a G1639A v promotorové oblasti. Důsledky významných polymorfismů VKORC1 v případě warfarinové terapie: homozygotní genotyp 1173T významné snížení průměrné udržovací dávky warfarinu homozygotní genotyp 1639A významné snížení průměrné udržovací dávky warfarinu 4

Dávky warfarinu [mg/den] doporučené FDA v závislosti na genotypu a VKORC1 VKORC1-1639 *1*1 *1*2 *1*3 *2*2 *2*3 *3*3 GG 5 7 5 7 3 4 3 4 3 4 0,5 2 GA 5 7 3 4 3 4 3 4 0,5 2 0,5 2 AZATHIOPRIN, 6-MERKAPTOPURIN, 6-THIOGUANIN AA 3 4 3 4 0,5 2 0,5 2 0,5 2 0,5 2 Deficitní aktivita TPMT je autosomálně recesivní znak Wild-type alela je značena TPMT*1 Detekováno 20 variantních alel Kavkazská populace-nejč.alela*3a Asiaté, Afričané - *3C Alela*2 třetí nejč. Alela *3B, *3D, *5, *6, *7 a *8 jsou méně časté Myelosuprese - 86% pacientů s deficitem TPMT aktivity Enzymu, tyto 3 alely představují 80-95% nízké aktivity TPMT TPMT v české populaci 0.3 % deficit 11 % intermediární 89 % normální Vyšetření thiopurinmetyltransferázy (TPMT) Distribuce u IBD pac je stejná jako u normální populace % populace 12 10 5 0 TPMT TPMT 0 5 10 15 TPMT aktivita [u/ml RBC] TPMT Woodson, J Pharmacol Exp Ther 1982; 222:174 Azathioprin polymorfismus TPMT Azathioprin polymorfismus TPMT Homozygotní wild-type, rychlý metabolizér normální, vysoká aktivita (dvě funkční * 1 alely) * 1 / * 1 Nižší koncentrace TGN metabolitů, vyšší methyltimp Začněte s normální počáteční dávkou (např 2-3 mg / kg / den) a upravte dávky azathioprinu na základě konkrétní choroby. 2 týdny k dosažení rovnovážného stavu. Heterozygotní jedinci, středně rychlý metabolizér (jedna funkční alela - * 1 a jedna nefunkční alela - * 2, * 3A, 3B *, * 3C, nebo * 4) * 1 / * 2, * 1 / * 3A, * 1 / * 3B, * 1 / * 3C, * 1 / * 4 Střední až vysoké koncentrace TGN metabolitů; nízké koncentrace methyltimp Začněte s počáteční dávkou (např 1-1,5 mg / kg / d) a upravte dávky azathioprinu na základě konkrétní choroby. 2-4 týdny k dosažení rovnovážného stavu. Homozygotní varianta, pomalý metabolizér mutantní, nízká nebo nedostatečná aktivita (dvě nefunkční alely - * 2, * 3A, 3B *, * 3C, nebo * 4) * 3A / * 3A, * 2 / * 3A, 3C * / * 3A, 3C * / * 4, * 3C / * 2, * 3A / * 4 Extrémně vysoké koncentrace TGN metabolitů; fatální toxicita, žádné methyltimp metabolity Zvážit alternativní prostředky. Ideálně azathioprin nepodávat. Popř. začněte podávání azathioprinu 10% standardní dávky, 3x týdně, upravte dávky azathioprinu na základě stupně myelosuprese a onemocnění. 4-6 týdny k dosažení rovnovážného stavu. 5

PCR - RFLP analýza pro stanovení genotypu TPMT Jedinci s vrozenou deficiencí enzymu thiopurinmethyltransferázy (TPMT) mohou být neobvykle citliví na myelosupresivní působení azathioprinu a po zahájení léčby přípravkem Imuran mohou mít sklon k rychlému útlumu funkce kostní dřeně. Tento problém může zhoršit souběžná aplikace léčivých přípravků s vlastnostmi inhibitorů TPMT, např. olsalazinu, mesalazinu či sulfasalazinu. Možný vztah mezi sníženou aktivitou TPMT a sekundární leukémií a myelodysplazií byl zaznamenán u jedinců užívajících 6-merkaptopurin (aktivní metabolit azathioprinu) v kombinaci s dalšími cytostatiky (viz bod 4.8 Nežádoucí účinky). Doporučuje se pečlivá monitorace krevního obrazu. Fluorouracil Fluorouracil - polymorfismus DPD Homozygotní wild-type, rychlý metabolizér normální, vysoká DPD aktivita (dvě nebo více funkčních * 1 alel) * 1 / * 1 Normální DPD činnost a "normální" riziko toxicity Dávkování dle SPC Heterozygot, středně rychlý metabolizér středně rychlá aktivita (3-5% pacientů), mohou mít částečný DPD deficit, riziko toxicity (jedna funkční alela * 1, a jedna nefunkční alela - * 2A, * 13 nebo rs67376798ac) * 1 / * 2A; * 1 / * 13; * 1 / rs67376798ac) Snížená aktivita DPD a zvýšené riziko závažné nebo dokonce smrtelné toxicity Začněte s alespoň 50% snížením v úvodní dávce, následuje titrace dávky na základě toxicity nebo farmakokinetického testu (je-li k dispozici) Fluorouracil - polymorfismus DPD Homozygotní varianta nefunkční alely, DPD deficit (0,2% pacientů), riziko toxicity, (2 nefunkční alely - * 2A, * 13 nebo rs67376798ac) * 2A / * 2A; * 13 / * 13; rs67376798ac / rs67376798ac Kompletní deficit DPD a zvýšené riziko závažné nebo dokonce smrtelné toxicity Vyberte alternativní lék 6

Pacienti s nízkými hladinami aktivity dihydropyrimidindehydrogenázy (DPD) z jakékoli příčiny (včetně inhibitorů DPD, jako je eniluracil nebo antivirotikum soruvidin) jsou po zahájení léčby 5- fluoruracilem nejvyšší měrou ohroženi vznikem závažných a dlouhodobých nežádoucích účinků. Doporučuje se počáteční screening aktivity DPD. Iriniotecan U pacientů s deficitem dihydropyrimidindehydrogenázy (DPD) vyvolávají obvyklé dávky fluoruracilu zesílené nežádoucí účinky. Pokud se objeví závažné nežádoucí účinky, může být indikováno sledování aktivity DPD. Pacienti s deficitem DPD nesmějí být fluoruracilem léčeni. Irinotekan Proléčivo aktivováno na svůj aktivní metabolit (karboxylesteráza) SN-38 (7-ethyl-10-hydroxycamptothecin) inaktivován glukuronidací UGT1A1 (uridin glucuronosyl transferáza) Řada závažných NÚ ve vztahu ke koncentraci metabolitu neutropenie, průjmy Iriniotecan polymorfismus UGT1A1 *1/*1 Rychlý metabolizér *1/*28 Středně rychlý metabolizér Dle SPC *28/*28 Pomalý metabolizér Dávka > 250 mg / m 2 : snížit úvodní dávku o 30%. Zvýšení dávky v závislosti na počtu neutrofilů. Dávka < = 250 mg / m 2 : žádná úprava dávky. Selhání účinku, aplázie kostní dřeně, arytmie, průjem Pacienti se sníženou aktivitou UGT1A1 Uridin difosfát-glukuronosyltransferáza 1A1 (UGT1A1) se podílí na metabolické inaktivaci aktivního metabolitu irinotekanu SN-38 na inaktivní SN-38 glukuronid (SN-38G). Gen UGT1A1 je vysoce polymorfní, což má za následek individuální variabilitu v kapacitě metabolismu. Jedna ze specifických změn genu UGT1A1 je známá jako polymorfismus v promotorové oblasti UGT1A1*28. Tato změna spolu s dalšími kongenitálními poruchami UGT1A1 (jako Crigler-Najjar a Gilbert's syndromy) jsou spojovány se sníženou aktivitou tohoto enzymu. Údaje z meta analýzy naznačují, že u pacientů s Crigler-Najjar syndromem (typu 1 a 2) nebo těch, kteří jsou homozygozní v UGT1A1*28 alele (Gilbert's syndrom) je zvýšené riziko hematologické toxicity (stupně 3 a 4) po podání irinotekanu ve středně vysokých nebo vysokých dávkách (> 150 mg/m2). Vztah mezi genotypem UGT1A1 a výskytem průjmu způsobeného irinotekanem nebyl stanoven. U pacientů homozygotních pro alelu UGT1A1*28 se doporučuje podat běžnou úvodní dávku irinotekanu. Pacienti však mají být sledováni z důvodu vzniku hematologických toxicit. U pacientů, u nichž se objevila hematologická toxicita na základě dřívější léčby, je třeba zvážit podání snížené úvodní dávky irinotekanu. Přesná snížená úvodní dávka u této populace pacientů není známá a jakékoli následné změny dávkování mají být učiněny na základě tolerance léčby pacientem (viz bod 4.2 a 4.4). V současné době nejsou dostatečné údaje k posouzení prospěšnosti týkajícího se klinického přínosu genotypizace UGT1A1. 7

Klopidogrel Klopidogrel Pro-léčivo bez protidestičkové aktivity Metabolit inhibuje agregaci trombocytů selektivní inhibicí vazby ADP na jeho receptor, zabraňuje tak aktivaci komplexu GPIIb/IIIa Asi 85% parentní látky se metabolizuje karboxyl esterázou na neaktivní metabolit Riziko úmrtí nebo rekurence trombózy je 3-50% při konvenčním dávkování CYP2C19 Na základě genotypu rozlišujeme PM, EM +IM a UM Funkční deficit byl popsán pro alely CYP2C19*2, *3 především u homozygotů protidestičková aktivita (85% redukce f-ce u bělochů, 25% redukce aktivity u Asiatů) CYP2C19*17 má malý ( aktivita) pokud nějaký vliv kompletní deficit PM 2% běloši, 4% černoši a 14% Číňani 20-25% populace nekompletní deficit Klopidogrel polymorfismus CYP2C19 Ultrarychlý metabolizér (5-30% pacientů) Jedinec nesoucí dvě alely zvýšené aktivity (* 17) nebo jednu funkční alelu (* 1) a jednu alelu zvýšené aktivita (* 17) * 1 / * 17 * 17 / * 17 Zvýšená inhibice agregace destiček Dávkování klopidogrelu dle SPC Rychlý metabolizér (35-50% pacientů) Jedinec nesoucí dvě funkční (* 1) alely * 1 / * 1 Normální inhibice destiček Dávkování klopidogrelu dle SPC Klopidogrel polymorfismus CYP2C19 Středně rychlý metabolizér (18-45% pacientů) Jedinec nesoucí jednu alelu funkční (* 1) a jednu variantní alelu (* 2 * 8), nebo jednu variantní alelu (* 2 * 8) plus jednu alelu zvýšené aktivity (* 17) * 1 / * 2, * 1/3 *, * 2 / * 17 Snížená inhibice agregace destiček Zvýšené riziko nežádoucích kardiovaskulárních příhod Alternativní antiagregační terapie (není-li kontraindikace); např., prasugrel, tikagrelor Pomalý metabolizér (2-15% pacientů) Jedinec nesoucí dvě variantní alely (* 2 * 3) * 2 / * 2, * 2/3 *, 3 * / * 3 Výrazně snižuje inhibici agregaci destiček; zvýšené riziko nežádoucích kardiovaskulárních příhod Alternativní antiagregační terapie (není-li kontraindikace); např., prasugrel, tikagrelor 8

Farmakogenetika: U pacientů, kteří jsou pomalými metabolizátory CYP2C19, se při podávání doporučených dávek klopidogrelu tvoří menší množství aktivního metabolitu a podávání klopidogrelu má tak menší vliv na funkci krevních destiček. Jsou k dispozici testy pro jištění pacientova genotypu CYP2C19. Tamoxifen Tamoxifen Syntetický nesteroidní antiestrogen; kompetuje s cirkulujícími estrogeny ve vazbě na cytoplazmatický estrogenní receptor Klinicky aktivní metabolit Endoxifen, 4-OH-tamoxifem má také afinitu k ER, ale jeho koncentrace jsou mnohem nižší hlavní enzym CYP2D6 alely *4, *5, *10, *41 nižší aktivita Tamoxifen polymorfismus CYP2D6 Pomalý metabolizér (5-10% pacientů) *4/*4, *4/*5, *5/*5, *4/*6 Zvýšené riziko recidivy rakoviny prsu. Podejte inhibitor aromatázy u žen po menopauze Středně rychlý metabolizér (2-11% pacientů) *4/*10, *5/*41 Zvýšené riziko recidivy rakoviny prsu. Vyvarujte se současného podávání inhibitorů CYP2D6. Podejte inhibitor aromatázy u žen po menopauze Ultrarychlý metabolizér (1-2% pacientů) *1/*1xN, *1/*2xN Polymorfismus CYP2D6 může být spojen s různou klinickou odpovědí na tamoxifen. Pomalí metabolizátoři mohou vykazovat sníženou odpověď na léčbu. Důsledky těchto nálezů pro léčbu CYP2D6 pomalých metabolizátorů nebyly ještě plně objasněny (viz body 4.4, 4.5 a 5.2). 9

Antidepresiva Dávkování amitriptylinu kombinace CYP2D6 a CYP2C19 Fenotyp CYP2D6 UM CYP2D6 EM CYP2D6 IM CYP2D6 PM CYP2C19 UM Nepodávat, TDM. Lze podat antidepresiva, která nejsou substrátem CYP2C19, TDM. CYP2C19 EM Nepodávat, zvýšení iniciální dávky, TDM Dle SPC Lze podat antidepresiva, která nejsou substrátem CYP2C19, TDM Snížení doporučené počáteční dávky o 25%. TDM. TCA nepodávat, TDM TCA ideálně nepodávat, lze podat antidepresiva, která nejsou substrátem CYP2D6, popř. zvažte snížení doporučené počáteční dávky na 50%. TDM. Dávkování amitriptylinu kombinace CYP2D6 a CYP2C19 Fenotyp CYP2D6 UM CYP2D6 EM CYP2D6 IM CYP2D6 PM CYP2C19 IM CYP2C19 PM Nepodávat, TDM. Nepodávat, TDM. Dle SPC snížení doporučené počáteční dávky na 50%. TDM. snížení doporučené počáteční dávky o 25%. TDM. Nepodávat, TDM. Nepodávat, snížení doporučené počáteční dávky na 50%. TDM. Nepodávat, TDM. Antidepresiva - shrnutí Úprava dávkování, TDM, vyšetření genotypu nebo volba alternativního léku se doporučuje 1) CYP2C19 UM citalopram, escitalopram 2)CYP2C19 PM sertralin 3)CYP2D6 PM - venlafaxin, aripiprazol, haloperidol, risperidon a zuklopenthixol 4) CYP2D6 UM - venlafaxin, aripiprazol, haloperidol, risperidon, zuklopenthixol nebo atomoxetin. Inhibitoři protonové pumpy Zástupci 1.generace Omeprazol Lansoprazol Pantoprazol 2.generace Esomeprazol (čistý S enantiomer) Rabeprazol 10

Inhibitoři protonové pumpy Metabolizmus CYP2C19 Omeprazol = probe drug pro sledování aktivity CYP2C19 Fenotyp - UM, EM, IM, PM Alely CYP2C19*2-*8 - aktivita enzymu (nejčastěji nefunkční alely *2, *3) Alela CYP2C19*17 - aktivita (UM), f-24,5% Homozygoté (HomEM)*1/ *1 dosahují normálních AUC, T1/2 i ph žaludku Heterozygoté (HetEM)*1/ *2 nebo *1/ *3 - dosahují vyšší AUC, T1/2 i ph žaludku je nižší Homozygoté (HomPM)*2/ *2 nebo *3/ *3 - dosahují nejvyšší AUC, T1/2 i ph žaludku je nízké PM mají vyšší léčený efekt při eradikaci HP+ než EM 80 a 60% Lanzoprazol polymorfismus CYP2C19 CYP2C19 PM (*2/*2, *2/*3, *3/*3) Dle SPC CYP2C19 IM (*1/*2, *1/*3, *17/*2, *17/*3) Dle SPC CYP2C19 UM (*17/*17) Zvýšení dávky o 200% CYP2C19 podléhá vlivu genetického polymorfismu a 2-6 % populace, tzv. pomalí metabolizátoři (PM), má homozygotní mutovanou alelu CYP2C19, a proto nemá funkční enzym CYP2C19. Expozice lansoprazolu je u pomalých metabolizátorů několikrát vyšší, než u rychlých metabolizátorů (EM). Omeprazol polymorfismus CYP2C19 CYP2C19 PM (*2/*2, *2/*3, *3/*3) Dle SPC CYP2C19 IM (*1/*2, *1/*3, *17/*2, *17/*3) Dle SPC CYP2C19 UM (*17/*17) Zvýšení dávky o 100-200% Asi 3 % kavkazské populace a 15-20 % asijské populace nemá funkční enzym CYP2C19 a označují se jako pomalí metabolizátoři. U těchto jedinců je metabolismus omeprazolu katalyzován pravděpodobně CYP3A4. Po opakovaném podání dávky 20 mg omeprazolu jednou denně byla průměrná hodnota AUC u pomalých metabolizátorů 5 až 10krát vyšší než u jedinců s funkčním enzymem CYP2C19 (rychlí metabolizátoři). Průměrné maximální plazmatické koncentrace byly také vyšší, 3 až 5krát. Tyto nálezy nemají vliv na dávkování omeprazolu. 11

Pantoprazol polymorfismus CYP2C19 CYP2C19 PM (*2/*2, *2/*3, *3/*3) Dle SPC CYP2C19 IM (*1/*2, *1/*3, *17/*2, *17/*3) Dle SPC CYP2C19 UM (*17/*17) Zvýšení dávky o 400% Tramadol Tramadol polymorfismus CYP2D6 Pomalý metabolizér (5-10% pacientů) *4/*4, *4/*5, *5/*5, *4/*6 Výběr alternativního léku Středně rychlý metabolizér (2-11% pacientů) *4/*10, *5/*41 Výběr alternativního léku Ultrarychlý metabolizér (1-2% pacientů) *1/*1xN, *1/*2xN Kodein Kodein - polymorfismus CYP2D6 Ultrarychlý metabolizér (1-2% pacientů) *1/*1xN, *1/*2xN Zvýšení tvorby morfinu po podání kodeinu, což vede k vyššímu riziku toxicity Rychlý metabolizér (77-92% pacientů) *1/*1, *1/*2, *2/*2, *1/*41, *1/*4, *2/*5, *10/*10 Normalní metabolismus kodeinu Středně rychlý metabolizér (2-11% pacientů) *4/*10, *5/*41 Deficitní přeměna kodeinu na morfin Pomalý metabolizér (5-10% pacientů) *4/*4, *4/*5, *5/*5, *4/*6 Deficitní až nulová přeměna kodeinu na morfin, nedostatečný analgetický efekt po podání kodeinu Kodein - polymorfismus CYP2D6 Ultrarychlý metabolizér Vyhněte se použití kodeinu vzhledem k potenciálu toxicity, nutno zvolit alternativní terapii, nepodávat tramadol Rychlý metabolizér Dávkování dle SPC Středně rychlý metabolizér V případě nedostatečného analgetického účinku nutno podat alternativní terapii, např. morfin nebo non opioidní analgetikum Pomalý metabolizér Nutno podat alternativní terapii, např. morfin nebo non opioidní analgetikum 12

4.3 Kontraindikace Tento přípravek nesmí být používán: - při přecitlivělosti na paracetamol, kodein (nebo jiné opioidy) nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1; - při akutním jaterním selhání, u závažné poruchy funkce jater; - při respirační depresi, při akutním astmatu; - při poraněních hlavy, při zvýšeném nitrolebním tlaku; - po operaci žlučových cest; - při paralytickém ileu; - společně s inhibitory MAO nebo do 14 dní po jejich vysazení (viz bod 4.5); - u všech pediatrických pacientů (0-18 let), kteří podstoupili tonsilektomii a/nebo adenoidektomii z důvodu syndromu obstruktivní spánkové apnoe, kvůli zvýšenému riziku rozvoje závažných a život ohrožujících nežádoucích reakcí (viz bod 4.4); - u kojících žen - u ultrarychlých metabolizátorů CYP2D6. Kazuistika 1 Žena, 74 let, výška 157,5 cm, hmotnost 54 kg OA: fibrilace síní, hypertenze, diabetes mellitus, onemocnění koronárních tepen, kardiomyopatie,hypotyreóza, myelodysplastického syndromu s chronickou anémií, cévní mozková příhoda, chronické onemocnění ledvin, vředová choroba, onemocnění periferních cév, plicní hypertenze, přecitlivělost na warfarin Kazuistika 1 FA: aspirin 100 mg/d, isosorbid mononitrát 40 mg/d, furosemid 10 mg střídavě 20 mg/d, ramipril 10 mg/d, amiodaron 200 mg/d, atorvastatinem 80 mg/d, metoprolol 25 mg/d, inzulín glargin 14 jednotek subkutánně/d, epoetinu alfa 40.000 jednotek subkutánně jednou týdně, levothyroxin 100 mcg/d, kalcitriol 0,25 mcg střídavě se s 0,5 mcg/d a polysacharid komplex železa 150 mg/dvakrát denně. Kazuistika 1 NO: Vzhledem k opakování fibrilace síní, zahájena terapie warfarinem (Jantoven), 2 mg denně, cílové INR 2,0-3,0 Kazuistika 1 3. den INR 1,4 a dávka zůstala nezměněn 6.den INR 9,1, podán vitamin K 2,5 mg 7. den INR 4,6, vitamin K nebyl již podán 10. den INR 7,9, a pacientka ohlásila krvácení z levé ruky (náhodné mírné uhození), vitaminu K byl podáván podruhé v dávce 5 mg 12. den INR 1,8, ale pacientka ohlásila krvácení ze rtu (náhodné kousnutí) 14. den INR 3,8, pacientka ohlásila krvácení na loktu, Vitamín K podávána v dávce 2,5 mg 17. den INR 4,0 a vitamin K byl podáván v dávce 5 mg 20. den INR 1,3 22. den INR 1,8 v průběhu 25. den INR 1,7. V této době, bylo rozhodnuto, že warfarin nebude znovu podán kvůli supraterapeutické reakci Zvýšení dávky aspirinu na 325 mg denně. Kazuistika 1 Vzhledem k této přecitlivělosti na warfarinu, pacientka souhlasila s genetickým vyšetřením, která odhalilo, * 3 * 3 a v polymorfismu VKORC1-1639 AA. Bylo rozhodnuto o znovupodání warfarinu ke snížení rizika tromboembolických příhod. Sedm měsíců po předchozím vysazení warfarinu, INR 1,0 Warfarin podáván v dávce 0,5 mg dvakrát týdně Dávka pomalu titrována až na 0,5 mg denně v průběhu příštích tří měsíců do dosažení terapeutických INR. Žádné krvácení nebylo během této doby hlášeno. 13

Kazuistika 2 Kazuistika 3 44 let, žena, dg. adenokarcinom sigmatu a podstoupila hemikolektomii a lymfadenektomie v roce 1995. V důsledku jaterních metastáz byla provedena hemihepatektomie v roce 1999. Laparotomie provedena v lednu 2001, ukázala pokročilé metastatické onemocnění. Kombinovaná chemoterapie podle protokolu EORTC 40986 byla zahájena a skládala se z irinotekanu (80 mg / m2, 30 minut infuze), 5-FU (2000 mg / m2, 24 hodinová infuze) a FA (500 mg / m2, dvě hodiny infuze) týdně. Nevolnost a zvracení, leukopenie, silná únava si vyžádaly snížení dávky po druhém podání (irinotekan 64 mg / m2, 5-FU 1600 mg / m2). Po snížení dávky, žádná bezprostřední nevolnost a zvracení nebyly pozorovány. Klinický stav se postupně zhoršoval - průjem, neutropenie, sepse. Přes intenzivní lékařskou péči, pacientka zemřela na multiorgánové selhání. DPD * 2A mutace genotypu (* 2A / * 2A) Navíc, analýza UGT1A1 prokázala přítomnost jedné variantní alely *28. *1/*28 Středně rychlý metabolizér 54 let, muž, 66, 8 kg, 165,5 cm, pokus o sebevraždu Za poslední 2 měsíce - deprese, úzkost, nespavost, halucinace Fyzikální vyšetření, krevní tlak, srdeční frekvence, EKG, laboratoř a tělesná teplota v normě. Kazuistika 3 Dg. deprese Nortriptylin (50 mg / den) Lorazepam (1 mg / den Risperidon (2 mg / den) Podpůrná psychoterapie Dávka pacienta NT byla postupně zvýšena na 100 mg / den Plazmatická koncentrace NT po 6 dnech léčby s 100 mg/den, byla 181,4 ng / ml (doporučené terapeutické rozmezí: 50 až 150 ng / ml). Kazuistika 3 Ve snaze dosáhnout dalšího klinického zlepšení, dávka NT byla zvýšena na 150 mg / den po dobu 20 dní, což mělo za následek plazmatické koncentrace 470,6 ng / ml po 6 dnech. Uvedl sucho v ústech, zácpu a závratě. Vzhledem k této neočekávaně vysoké úrovně léčiva a zhoršení anticholinergních vedlejších účinků, dávkování pacienta bylo sníženo na 100 mg / den. Následující měření ukazují, že koncentrace NT byly sníženy (198,7 až 222,7 ng / ml), ale stále byla vyšší než doporučené terapeutické rozmezí. Pacient byl propuštěn po 1 měsíci hospitalizace s udržovací dávkou 100 mg / den. Kazuistika 3 Genotypování CYP2D6 CYP2D6 * 5 / * 10B, což má za následek nízké aktivity CYP2D6 Dávka byla snížena na 50 mg / den, klinický stav se zlepšil. Vyšetření DNA Odběr periférní žilní krve Do zkumavky s fialovou zátkou Netřepat, necentrifugovat Vypsat žádanku Poslat 14

Závěr Personalizovaná medicína a farmakogenomika se nyní dostává do praxe zejména v oblasti protinádorové léčby Řada nových léčiv je registrována s indikačním omezením na základě farmakogenetických dat získaných v průběhu klinického vývoje léčiva Pro většinu léčiv však přesvědčivé farmakogenetické důkazy zatím chybí a bude třeba ještě mnoho úsilí taková data prostřednictvím validních studií získat Děkuji Vám za pozornost 15