LÉČBA STAVŮ OHROŽUJÍCÍCH ZÁKLADNÍ ŽIVOTNÍ FUNKCE Jan Bultas Ústav farmakologie, 3. LF UK Praha jbult@lf1.cuni.cz 2012
Stavy ohrožující základní životní funkce ohrožení oběhu: akutní koronární příhody, akutní srdeční selhání, šok, zástava oběhu - KP resuscitace, život ohrožující arytmie hypertenzní krize plicní embolie ohrožení ventilace: status asthmaticus
30 denní mortalita Dopad léčby na mortalitu IM 35 30 30% 25 20 15 10 5 0 klidový režim léčba arytmií 13%-15% léčba arytmií -blokáda obnovení průtoku 5.0%- 6.5% ASA, PTCA, trombolýza pre-kj éra éra KJ reperfuzní éra
Akutní koronární syndromy bez transmurální léze myokardu (non-stemi) nestabilní angina pectoris + netransmur. IM - menší rozsah nekrózy myokardu (event. bez nekrózy) - lepší akutní prognóza (hospitalizační mortalita 1%) - stejná dlouhodobá prognóza (roční mortalita 10-20%) - obdobná strategie léčby s transmur. lézí myokardu (STEMI) transmurální IM - akutní prognóza horší (akut. mortalita 5-10%) - stejná dlouhodobá prognóza (roční mortalita 10-20%)
Strategie léčby nestabilní AP a non-stemi hospitalizace na KJ antitrombotická léčba - protidestičková (ASA, klopidogrel) - antikoagulační (fondaparinux, enoxaparin, heparin) antiischemická léčba - koron. vazodilatace (nitráty, BKK) - zpomalení frekvence (BB, bradiny) - revaskularizace (angioplastika, event. AC-bypass) antiarytmická léčba (antiarytmika individ., ne rutinně) tlumení bolesti (nitráty, opiáty) fibrinolýza není indikována!!!
Strategie léčby infarktu myokardu (STEMI) odlišnosti ve strategii proti nestabilní AP a non- STEMI reperfuzní léčba ihned (max. do 12 hod.) - revaskularizace (angioplastika, ev. ACbypass) - fibrinolýza (při nedostupnosti primární koronární intervence celkově fibrinolytika, fibrinolýzu nepodáváme u non-stemi)
četnost (%) Prim. koron. intervence (PCI) vs trombolýza u IM (typu STEMI), meta-analýza (23 studií, N=7739) 25 20 prognóza (4-6 týdnů) 15 10 PCI trombolýza 5 0 mort. nefat. MI opak. isch. hemor. iktus krvác. úmrtí, IM, iktus Adapted with permission from Keeley EC, et al. Lancet. 2003;361:13-20.
Závislost efektu trombolýzy na časovém intervalu od vzniku IM Pokles mortality (%)
Prehospitalizační fáze IM - co udělat na místě? ASA p.o. či i.v. (Anopyrin 2x 100 mg, Aspegic 0,5 g iv.) tikagrelor p.o. (Brilinta 180 mg, 2x 90 mg) nebo prasugrel p.o. (Effient 60 mg, 1x 10 mg), ev. klopidogrel p.o. (Plavix 600 mg, 1x75 mg) heparin 5000 j. i.v. (nebo 150 j. / kg Heparin) LMWH (enoxaparin) či fondaparinux výhodnější než heparin pokud není indikována revaskularizace AC bypassem -blokátor jen při tachykardii či tachyarytmii opiáty - fentanyl (Fentanyl) či morfin (Morphin) kyslík - jen velmi omezený význam
PRASUGREL (Effient) thienopyridinový inhibitor ADP rec. P2Y12 ireverzibilní blokáda aktivace destiček ADP rec. proléčivo - rychlejší účinek - nástup po 1-2 hod. (při podání saturační dávky) - bioaktivace není náchylná k inhibici a citlivá k polymorfizmu není rezistence na farmakogenet. podkladě účinnější proti klopidogrelu, nákladnější indikace akutní koronární příhody
F TIKAGRELOR (Brilique) HO O N N N HN N N S F HO OH non-thienopyridinový blok. rec. P2Y 12 působí přímo bez aktivace ( rezistence) reversibilní inhibice receptoru perorální, rychlý nástup účinku (1 hod) spolehlivější, rychlejší, ale krátkodobější nízký výskyt krvácení indikace akutní koronární příhody
HEMOSTÁZA A MOŽNOSTI JEJÍ INHIBICE POŠKOZENÍ ENDOTELU + OBNAŽENÍ KOLAGENU ZÁNĚT STÁZA KRVE POŠKOZENÍ SUBENDOTEL. TKÁNĚ + UVOLNĚNÍ TF ADHEZE TROMBOCYTŮ AKTIVACE+DEGRANULACE AGREGACE TROMBOCYTŮ AKTIVACE KOAGUL. FAKT. AKTIVACE TROMBINU VÝVOJ TROMBU OKLUZE TEPNY blokátory vwf (exp.) ASA, klopidogrel, tiklopidin, prasugrel, ticagrelor blokátory GP IIb/IIIa hepariny, warfarin, pentasacharidy, inhib. f.xa - xabany hepariny, hirud., inhib. trombinu - gatrany fibrinolytika
Léčba akutního srdečního selhání
Léčba akutního srdečního selhání úleva od dušnosti (morphin, kyslík) snížení plicního městnání - snížení žilního návratu (diuretika-furosemid iv., nitráty sl.) zlepšení funkce levé komory - inotropika (senzibiliz. kalcia-levosimendan, sympatomimetika-dopamin, dobutamin) - snížení periferní rezistence - nitráty v infuzi (ISDN, nitroprussid)
Léčba akutního srdečního selhání úleva od dušnosti morphin tlumí stimulované dýchací centrum kyslík mírně zlepší oxigenaci krve při plicním edému snížení plicního městnání - snížení žilního návratu diuretika - furosemid 40 80 mg i.v., nitráty (ISDN či nitroglycerin s.l. nebo v infuzi poloha vsedě event. nekrvavá venepunkce podvaz DK škrtidlem
Léčba akutního srdečního selhání zlepšení funkce levé komory - zvýšení kontraktility LK inotropika - senzibilizátory kalcia - levosimendan - sympatomimetika - dopamin, dobutamin snížení periferní rezistence snížení nároků na LK - nitráty v infuzi (ISDN, nitroglycerin, event. nitroprussid)
Senzibilizátory kalcia LEVOSIMENDAN dlouhodobý efekt akt. metab. /t 1/2 80 hod/ kontraktilita: afinity Ca 2+ k troponinu C (regul. protein umožňující vazbu aktinu s myosinem) vazodilatace (aktivací K + kanálu) registrován k léčbě akutního srdečního selhání výhodný zejm. při léčbě -blokátory
Mechanizmus účinku levosimendanu vazba kalcia na N-terminal regul. proteinu troponinu C během systoly uvolnění vazebného místa pro levosimendan stabilizace vazby kalcia s troponinem C prodloužení doby vlastní vazby Ca-troponin C během systoly v diastole při absenci kalcia je levosimendan uvolněn z vazby na troponin
Levosimendan srovnání s placebem a s dobutaminem
Sympatomimetika kontraktility ( 1) vazodilatace ( 2) vazokonstrikce ( ) užívána pouze parenterálně účinná sympatomimet. ke krátkodobé léčbě akutních stavů indikace: šok, resuscitace, akutní srdeční selhání, alergie CAVE: proarytmický efekt + prohloubení ischémie
Sympatomimetika v léčbě CHSS inovazodilatátory - 1,2 mimetka s inotopním a vazodilat. efektem - (adrenalin) inotropika - 1 mimetka s malým efektem na ost. receptory (dobutamin) periferní a renální vazodilatátory - agonisté DA rec. s vazodilatací renální i perif. (dopamin) inovazokonstriktory - 1 mimet. - kontraktil., vazokonstr. - mimetika - vazokonstrikce (noradrenalin)
Receptory v myokardu a v bb. hladké svaloviny cév kontrolující kontraktilitu a cévní tonus - receptor 1 - receptor 2 - receptor dopamin. rec. vazokonstrikce renální a periferní vazodilatace adenyl-cykláza ATP camp 1 v inotropní chronotropní arytmogenní inaktivace PDE 2 v perif. periferní vazodilatace
ADRENALIN 1 - receptor 1 v 2 - receptor 2 v periferii inotropní chronotropní arytmogenní systémová vazodilatace INOVAZODILATÁTOR
ADRENALIN - inovazodilatátor 1+2 agonista: kontraktility, vazodilatace mírné srd. frekvence výrazné zvýšení kontraktility + mírná vazodilatace zvýš. metab. nároků myokardu, proarytmický efekt indikace: zvýšení srdeč. výdeje u selhání LK
NORADRENALIN 1 - receptor 1 v - receptor inotropní chronotropní arytmogenní vazokonstrikce INOVAZOKONSTRIKTOR
NORADRENALIN - inovazokonstriktor 1 agonista: kontraktility, vazokonstrikce mírné srd. frekvence agonista: vazokonstrikce výrazné zvýšení kontraktility + výrazná vazokonstr. metab. nároků myokardu (ischémie), proarytm. ef., výrazné riziko vývoje nekróz (renálního a jaterního selhání, perif. gangrén) indikace: zvýšení srdeč. výdeje u selhání LK s těžkou hypotenzí, šok
DOBUTAMIN 1 - receptor 1 v inotropní chronotropní arytmogenní INOTROPIKUM
DOBUTAMIN - 1 inotropikum 1 agonista(hlavní ef.): kontraktility, mírné srd. frekvence agonista (vedl. efekt): vazokonstrikce 2 agonista (vedl. efekt): vazodilatace výrazné zvýšení kontraktility zvýš. metab. nároků myokardu, proarytmický efekt indikace: zvýšení srdeč. výdeje u selhání LK
DOPAMIN ve vyšších dávkách uvolnění noradrenalinu 1 - receptor 1 v inotropní chronotropní arytmogenní - receptor vazokonstrikce dopaminový rec. renální a periferní vazodilatace
DOPAMIN - renální vazodilatans stimul. DA rec. (přímo) : renální a perif. vazodil. 1 agonista (nepřímo ve dávkách stimul. NA): kontraktility + srd. frekvence agonista (nepřímo zprostředkovaně NA) : vazokonstrikce výrazná vazodilatace (v dávkách): renální perfuze zvýšení kontraktility (ve dávkách - stimul. noradren.) zvýš. metab. nároků myokardu, proarytmický efekt indikace: zvýšení srd. výdeje u selhání bez hypotenze zlepšení renální perfuze potenciace diuret. efektu
Kombinační léčba dopaminem a dobutaminem Klinický požadavek: zvýšit srdeční výdej (perif. vazodilat. + zvýš. kontraktility) udržet krevní tlak (zvýš. kontraktility + vazokonstrikcí) udržet renální perfuzi (renální vazodilatací) Optimálně kombinací dobutaminu - zvýš. kontraktility + mírná vazodilatace s dopaminem (v nízké dávce) - zvýšení renální perfuze
KP resuscitace 30:2
Pokročilá KP resuscitace Předléčení při neúspěšné defibrilaci - adrenalin 0,01 mg/kg (0,5 1,0 mg) i.v., (či do endotr. kanyly nebo v infúzi)
Léčba srdeční zástavy adrenalin - 0,01 mg/kg hmotn. (0,5 1,0 mg) á 5 min i.v., (či do endotr. kanyly nebo v inf.) atropin (parasympatolytikum), event. isoprenalin (čisté 1 -mimetikum)
Léčba šoku dopamin, dobutamin - šokový stav, zejména při výraznějším selhávání levé komory noradrenalin výrazný vazokonstrikční a pozitivně inotropní účinek -aktivity, šokový stav s hypotenzí (infúze 5 12 µg/min).
Plicní embolie PE spektrum klinických stavů od subklinických průběhů po akut. selhání pr. komory s náhlou smrtí masivní a submasivní PE kardiogenní šok s těžkou hypotenzí až náhlá smrt, mortalita 10-40% sukcesivní plicní embolizace chron. stav zpočátku se subklinickým průběhem s postupným vývojem plicní hypertenze a se selháním pravé komory etiologie: flebotrombóza, fibrilace síní RF: věk > 70 let, inaktivita, Ca, selhání, horm. antikoncepce, hyperkoagul. stavy
plicní embolie
Profylaxe plicní embolie důsledná antikoagulační léčba u rizikových stavů a u flebotrombózy (ortop. operace, imobilizace, vrozené či získané trombofilní stavy, ) pentasacharid (fondaparinux) LMWH (enoxaparin či jiný) LMWH či fondaparinux jsou účinnější i výhodnější než heparin warfarin chronicky (po flebotrombóze 3-6 měs., event. trvale)
Léčba a prevence lehké plicní embolie pouze antikoagulační léčba v akut. stavu 3-10 dnů (do poklesu INR) LMWH (opt. enoxaparin) pentasacharid(fondaparinux) heparin chronicky antikoagul. léčba warfarinem (3-6 měs. ev. trvale)
Léčba akutní masivní plicní embolie systémová fibrinolýza altepláza, ev. streptokináza - infuze několik hod. (event. iniciálně bolus) - není průkaz o zlepšení prognózy, avšak významné zlepšení klin. stavu - riziko mozkového krvácení, dodržet KI altepláza infuze 100 mg/2 hod, streptokináza 250-600 kiu/30 min a dále 100 mg/hod + antikoagulační léčba vždy chirurgická embolektomie či embolektomie katetrem při kontraindikaci fibrinolýzy
Léčba akutní masivní plicní embolie antikoagulační léčba v akutním a subak. stavu - optimálně v akutním stavu heparin, přejít na LMWH (opt. enoxaparin) či pentasacharid (fondaparinux) 3-10 dnů (dle INR) - chronicky antikoagul. léčba warfarinem (3-6 měs. ev. trvale) kavální filtry
Fibrinolytika
SCHÉMA FIBRINOLÝZY akt. tkáň. plasminiogenu (t-pa) aktivátory plasminu inhib. aktivátoru plasminog. (PAI) plasminogen plasmin FIBRIN degradační produkty fibrinu
SCHÉMA FIBRINOLÝZY aktivátory plasminu inhib. aktivátoru plasminog. (PAI) rt-pa- altepláza plasminogen plasmin streptokináza FIBRIN degradační produkty fibrinu
Rozdělení fibrinolytik I. generace (neselektivní) vedle vlastního rozpuštění trombu navodí i systémovou aktivaci plazmatického plazminu - plasmin aktivuje bradykinin (vazodilatace, TK), štěpí fibrinogen a prokoagul. faktory ( riziko krvácení) (streptokináza) II. generace (selektivní) specifická vazba na fibrin bez aktivace plazmatického plazminu (altepláza a jiná analoga t-pa)
Výhody a nevýhody zákl. fibrinolytik streptokináza: účinná, ekonomicky výhodná neselektivní - hypotenze, antigenní v praxi málo užívaná pro NÚ altepláza (r-tpa): vysoce a rychle účinná, nákladná selektivní málo NÚ, neantigenní dnes zlatým standardem (Actilyse)
Indikace fibrinolytik obnovení tkáňové perfuze u akut. trombot. stavů plicní embolizace (významná) tepenné trombózy a embolie v systémovém řečišti (akutní IM STEMI, akutní mozková příhoda, trombóza sítnice, ) flebotrombózy v obl. velkých žilních systémů trombózy mimotělních AV spojek
Kontraindikace fibrinolytik krvácivé stavy či riziko krvácení recentní operace, punkce tepny či trauma vředová ch., recentní iktus, nádorové onem.
Léčba hypertenzní krize akutní stav vedoucí k poškození CNS (hypertenzní encefalopatie, iktus) a k selhání oběhu příčinou je inadekvátní saturace tkání kyslíkem při masivní reflexní vazokonstrikci k léčbě volíme antihypertenziva s rychlým nástupem a pokud možno s vazodilatačním účinkem
Léčba hypertenzní krize ACE-I kaptopril (nástup do 30 min), event. enalaprilat BKK isradipin (neretardovaný, nástup do 30min) -blok. esmolol (i.v. efekt bezprostředně) či metoprolol (optim. nitrožilně) diuretika furosemid i.v., ev. v tbl. nástup v desítkách min nitráty (nitroprussid či isosorbitdinitrát) v infuzi u akut. stavů
Nová antikoagulancia
Současná antikoagulancia 1) inhib. trombinu - přímé (hirudiny, gatrany) - nepřímé (heparin, LMWH) 2) inhibitory f. Xa - přímé (xabany) - nepřímé (heparin, LMWH, pentasacharidyfondaparinux) 3) inhibitory faktorů závislých na vitaminu K (antag. vitaminu K)
Mechanizmus účinku nových antikoagulancií XIa VIIa/TF inhib. VIIa/TF r-tfpi, NAPc2 IX VIIIa IXa inhib. f.ixa TTP889 IX xabany rivaroxaban, apixaban, endoxaban, betrixaban, Xa p.o. účinné hepariny nové antag. vit. K tecarfarin protrombin trombin gatrany dabigatran XIIIa fibrinogen fibrin fibrinová síť
Dabigatran charakteristika reversibilní přímý inhibitor trombinu vazba na katalytické místo trombinu přímo bez vstupu antitrombinu inhibuje trombin volný i vázaný na fibrin (na rozdíl od nepřímých inhib. trombinu) trombin fibrinová síť dabigatran katalyt. místo
Dabigatran perorální resorpce s biol. dostupností 5-8% předvídatelná farmakokinetika nevyžadující laboratorní kontroly efektu rychlý nástup účinku (C max za 1-3 h) delší biologický poločas (t ½ 12-17 h) srovnatelný efekt v prevenci a léčbě trombembol. příhod a flebotrombóz než LMWH lepší efekt v prevenci embolie u fibrilace síní proti warfarinu
kumulativní riziko Výskyt ischemické či blíže neurčené mozkové příhody u nemocných s fibrilací síní (studie RE-LY) 0.0 0.02 0.04 0.06 0.08 dabigatran 2x 110 mg vs. warfarin RR =1,11 95% CI = 0,89-1,40 P = 0,35 dabigatran 2x 150 mg vs. warfarin RR = 0,76 95% CI = 0,60-0,98 P = 0,03 dabigatran 2x110 mg warfarin dabigatran 2x150 mg 0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 roky sledování
Dabigatran - výhody a nevýhody - srovnání s warfarinem spolehlivý ef. bez nutnosti monitorovat či titrovat dávku ( variabilita efektu či rizika lék. interakcí) rychlý nástup a defin. délka účinku perorálním podání (apl. 1-2x denně) vyšší adherence k léčbě větší terapeutický efekt i bezpečnost nedostupnost antidota nedostupnost testů na monitorování antikoagulační aktivity vyšší cena po
Výhody inhibice f.xa f.xa blokuje spol. uzel vnitřní a vnější cesty konverze protrombinu na trombin f.xa není zapojen do aktivace antitrombot. syst. a fibrinolýzy (trombomodulin a prot. C+S) f.xa zapojen do aktivace zánětlivých cytokinů blokáda f.xa má širší terapeut. okno proti blokádě trombinu blokáda f.xa není provázena rebound fenomenem
apixaban rivaroxaban otamixaban
Rivaroxaban přímý reverzibilní kompet. inhibitor f. Xa perorální, dávk. 1-2x/den bez nutnosti titrace rychlý nástup účinku (C max 2-3 h) spolehlivý účinek při podání 1-2x/den (t ½ 5-9 h) bez nutnosti monitorace renální eliminace, vyšší efekt v prev. TEN proti enoxaparinu probíhají studie u AKS a fibrilace síní
incidence (%) Rivaroxaban účinnost, bezpečnost v indikaci prevence TEN po operaci velkých kloubů - kyčel (RECORD 1, 5 týdnů) 4 20 TEN celkem RRR 70% enoxaparin rivaroxaban 3 TEN závažné RRR 88% 2 10 1 TEN sympt. krvácení význ. 0 3.7% 1.1% 2.0% 0.2% 0.5% 0.3% 0.1% 0.3%
Děkuji za pozornost
Protidestičková léčba
adheze 1 poškození endotelu, odhalení kolagenu inhibitory vazné domény vwf oligonukleotidy (ARC1779) vwf rec. P2Y 12 rec. P2Y 1 rec. Ib-IX-V blokátory rec. 1b protilátky (ALX-0081) trombinové r. PAR-1 trombinové r. PAR-4 serotoninové rec. rec. pro PAF tromboxanové receptory
2 aktivace rec. P2Y 12 rec. P2Y 1 vwf rec. Ib-IX-V inhib. r. PAR-1 SCH-530348, E5555 inhib. rec. P2Y12 ireversibilní: klopidogrel, tiklopidin, prasugrel, reversibilní: ticagrelor, cangrelor, PRT 128, BX048 trombinové r. PAR-1 trombinové r. PAR-4 serotoninové rec. rec. pro PAF tromboxanové receptory blokátory rec.txa 2 terutroban
3 degranulace ADP ADP rec. P2Y 12 ADP inhib. PDE cilostazol, dipiridamol blokátory COX-1 ASA, triflusal, camp COX vwf rec. Ib-IX-V trombinové r. PAR-1 trombinové r. PAR-4 serotoninové rec. rec. pro PAF tromboxanové receptory TXA 2 TXA 2 TXA 2
4 agregace IIb/IIIa fibrinogen IIb/IIIa blok. rec. IIb/IIIa 1. a 2. generace ADP rec. P2Y 12 tromboxanové receptory TXA 2 ADP ADP TXA 2 TXA 2 camp COX vwf rec. Ib-IX-V trombinové r. PAR-1 trombinové r. PAR-4 serotoninové rec. rec. pro PAF
Současné možnosti zásahu protidestičkovou léčbou 1) inhib. adheze 2) 2) inhib. aktivace a) blokátory TXA 2 rec.: terutroban b) blokátory ADP rec.: tiklopidin, klopidogrel, prasugrel ticagrelor, cangrelor c) blok. serotoninových rec.: naftidrofuryl d) blok. trombinových rec. PAR-1: SCH-530348 3) inhib. degranulace - blokátory COX: ASA, indobufen, triflusal 4) inhib. agregace - antag. rec. GPIIb/IIIa: abciximab, integrilin, epitifibatid 5) stabilizace destiček - cestou camp/cgmp: dipyridamol, cilostazol
Acetylsalicylová kys.(asa) inaktivace cyklo-oxygenázy 1 (COX 1 ) acetylací serinu v enzymu blokáda syntézy TXA 2 v trombocytu (irevers.) a PGI 2 v endotelii (revers.) účinek 7 dnů, tj. po dobu cirkulace trombocytu resorpce v žaludku a prox. část střeva ( ph), rozhodující je okamžitá Cmax - optim. krátké působení
Acetylsalicylová kys.(asa) iniciační dávka 200 mg u akut. stavů udržovací dávka 75 až 100 mg denně (event. obden) závažných KV příhod o čtvrtinu indik. při riziku KV příhody 1,5% krvácení do GIT omeprazol 10% nemocných rezistentních
Antithrombotic Trialists Collaboration Pokles výskytu KVpříhod při ASA Category APT CTRL Reduction Prior MI 13.5% 17.0% 25%±4 Acute MI 10.4% 14.2% 30%±4 Prior stroke/tia17.8%21.4% 22%±4 Acute stroke 8.2% 9.1% 11%±3 Other high risk* CAD 6.2% 8.9% 37%±5 Embolic risk 13.5% 16.8% 26%±7 PAD 5.8% 7.1% 23%±8 Other 11.3% 12.6% 13%±7 All trials 10.7% 13.2% 22%±2 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 BMJ, 2002, 324: 71-86
KLOPIDOGREL ireverzibilní blokáda aktivace destiček ADP rec. proléčivo - pomalý účinek - nástup až po 3-4 hod. (při podání saturační dávky) - riziko lékové interakce a rezistence na farmakogenet. podkladě srovnatelně účinný s ASA, ale nákladnější méně účinný proti prasugrelu, ale levnější dávkování: úvodní (saturační) dávka 600 mg, udržovací 75 mg/24
příhody (%) Meta-analýza sek. preventivních studií (CURE, CREDO, CLARITY, COMMIT, n 70 000) ASA klopidogrel + ASA 8 18% 6 4 2 23% 13% 0 mortalita IM iktus Helton TJ, 2007
kumulativní riziko Srovnání KV mortality/ IM/ iktu po kombinaci klopidogrelu +ASA u nemocných s AKS (CURE) 0.14 0.12 0.10 0.08 0.06 0.04 ASA ASA + klopidogrel 20% 0.02 0.00 0 3 6 9 12 t (měsíce) 1. The CURE Tri al Investigators. N Engl J Med 2001; 345: 494 502. 2. Data on file, 2002, p73 int ernal CSR-EFC 3307. Racionální je duální léčba u vysokého rizika trombotické příhody, tj. při či časně po koronární příhodě
Kdo je indikován k duální antitromb. léčbě? nemocní s rizikem trombózy > 5%/rok: duální protidestičková léčba ASA + klopidogrel: prvých 6-12 měsíců po AKS (CURE, ACOS) (IA) 2-3 měs. po TIA (FASTER) (IB) po implantaci stentu do tepenného řečiště - u BMS 1 měs. (IA), 12 měs. u rizik. víceč. interv., DM (CREDO,Duke Inf.Syst. ) (IB) - u DES dlouhodobě (BASKET LATE) (IB) duální protidestičková + antikoagulační léčba: u AKS duální protidestičková + antikoagul. léčba (IA)
Bioaktivace klopidogrelu S inaktivní metabolity hydrolýza (esterázy) O S O N O C N Cl C Cl O CH 3 O CH 3 klopidogrel - proléčivo oxidace (CYP3A4, 2C19 ) HOOC * HS aktivní metabolit O N Cl OCH 3
Inhibice bioaktivace klopidogrelu při polymorfizmu CYP2C19 S inaktivní metabolity hydrolýza (esterázy) O S O N O C N Cl C Cl O CH 3 O CH 3 klopidogrel - proléčivo oxidace (CYP3A4, 2C19 ) HOOC * HS aktivní metabolit O N Cl OCH 3 polymorfizmus CYP2C19 (CYP2C9*2, CYP2C19*3)
Polymorfizmus CYP2C19*2 a incidence KV příhod ve studii TRITON TIMI 38 nosiči CYP2C19*2 ~30% populace N=1,459 Mega JL et al. N Eng J Med. 2009; 360:354-62.
Inhibice bioaktivace klopidogrelu interakcí s IPP S inaktivní metabolity hydrolýza (esterázy) O S O N O C N Cl C Cl O CH 3 O CH 3 klopidogrel - proléčivo oxidace (CYP3A4, 2C19 ) HOOC * HS inhibice CYP2C19 (IPP, zejm. omeprazol) aktivní metabolit O N Cl OCH 3
výskyt KVO (HR v %) Výskyt KV příhod při kombinaci klopidogrelu s IPP 90 70 50 30 10 +86% +51% +95% +27% -6% +2% -10
Nové blokátory ADP receptorů prasugrel klopidogrel konverze CYP aktivní metabolity ticagrelor cangrelor ireversibilní blokáda reversibilní blokáda TXA 2 rec. trombin. + kolagen. rec. ADP rec. VASP-P RHO kináza změna tvaru aktivace rec. GP IIb/IIIa
PRASUGREL ireverzibilní blokáda aktivace destiček ADP rec. proléčivo - rychlejší účinek - nástup již po 1-2 hod. (při podání saturační dávky) není riziko lékové interakce a rezistence účinnější než klopidogrel ( KV příhod o dalších 20%), ale dražší
výskyt závažných KV příhod (%) Srovnání nových inhib. ADP rec. či vyšších dávek se standardním dávkováním klopidogrelu (studie CURE) výskyt MACE 10 0-10 15%* 19%* 16%* 6% PLATFORM cangrelor -20 CURRENT klopidogrel 75 vs 150 mg TRITON prasugrel PLATO ticagrelor snížení ischem. příhod
výskyt závažných KV příhod či krvácení (%) Srovnání nových inhib. ADP rec. či vyšších dávek se standardním dávkováním klopidogrelu (st. CURE) výskyt MACE či krvácení 40 30 20 25%* 32%* 37%* nárůst krvácení 10 4% 6% 0-10 -20 15%* CURRENT klopidogrel 75 vs 150 mg 19%* TRITON prasugrel 16%* PLATO ticagrelor PLATFORM cangrelor snížení ischem. příhod * - signif. rozdíl
Úloha receptorů GP IIb/IIIa trombocyt IIb/IIIa (na povrchu 80 tis. rec. IIb/IIIa) fibrinogen IIb/IIIa vwf
Antagonisté receptorů GP IIb/IIIa rec. IIb/IIIa antag. rec. IIb/IIIa blokáda rec. IIb/IIIa protilátkami blokáda vazné sekv. aminokys. analogy proteinů
Blokátory GP IIb/IIIa peptidy: abciximab, eptifibatid, tirofiban nitrožilní aplikace, dlouhá doba účinku, vysoká cena dobrý efekt u akut. trombóz věnčitých tepen
Schéma polymerizace fibrinu a fibrinolýzy fibrinogen trombin faktor XIIIa dimer fibrinu polymer fibrinu plasmin fibrinová síť degradační produkty fibrinu
vnitřní cesta XIa vnější cesta VIIa/TF VIIIa Xa protrombin trombin XIII fibrinogen fibrin fibrinová síť
vnitřní cesta XIa VIIIa Xa vnější cesta VIIa/TF ankylostoma duod. tasemnice vampír protrombin trombin XIII pijavice fibrin fibrinová síť
INHIBITORY TROMBINU NEPŘÍMÉ INHIBITORY TROMBINU PŘÍMÉ INHIBITORY TROMBINU AT TROMBIN katalyt. místo LMWH, UFH blokáda katalatického místa zprostředkována aktivací AT GATRANY reversibilní blokáda katalytického místa HIRUDINY reversibilní blokáda katalytického místa a vazného místa fibrinu TROMBIN TROMBIN
Mechanismus účinku nepřímých inhibitorů trombinu vnitřní cesta vnější cesta antitrombin AT AT AT IIa Xa nepřímý inhibitor (LMWH, heparin) II fibrinogen IIa fibrinová zátka
HEPARIN (nefrakcionovaný - UFH) přirozeně se vyskytující nepřímý inhib. trombinu zákl.sekvence působí druhotně, tj. aktivací antitrombinu glykosaminoglykan (polysacharidový řetezec hexóz) po nitrožilní aplikaci efekt asi 2 hod k zajištění efektu kontinuální infuze monitorace účinku dvojnás. prodloužením aptt (aktivovaný parc. tromboplast. čas) neprochází placentární barierou, možno podat v graviditě
Nízkomolekulární hepariny (LMWH) depolymerizace heparinu (prům. 15 sachadid. j.) inhibují více fxa a méně trombin (LMWH s delším řetězcem inhibují více trombin) lepší farmakokinet. vlastnosti delší účinek (apl. 1-2x denně) předvidatelný efekt lepší s.c. resorpce indukce trombocytopenie (HIT) 15 jednotek jen neúplně neutralizovány protaminem neschopny inaktivovat trombin vázaný na fibrin
LMWH - odlišný efekt anti-xa/anti-iia - neplatí class effect střední mol.hmotnost anti-xa/anti-iia UFH heparin Heparin 12 15 000 1,0 dalteparin Fragmin 6 000 2,7 enoxaparin Clexane 4 200 3,8 nadroparin Fraxiparin 4 500 3,6 parnaparin Fluxu 5 000 3,7 reviparin Clivarin 4 000 3,5 tinzaparin Logiparin 6 000 1,9 bemiparin Zibor 4 000 8,0 v kardiologických indikacích jsou doklady o největším efektu enoxaparinu
Nepřímé inhib. f.xa - pentasacharidy vnitřní cesta VIIIa protrombin vnější cesta Xa trombin AT III AT f.xa PENTASACHARIDY blokáda katalytického místa f.xa aktivací AT fibrinogen fibrin fibrinová síť
PENTASACHARIDY výborná data, léčebně zatím nedoceněny analoga pentasach. sekvence heparinu blokující f.xa jednoduché dávkování, dlouhý a předvidatelný efekt nevýhoda: parent. aplikace srovnatelná účinnost a vyšší bezpečnost proti LMWH (u AKS, v ortoped. indikacích, v léčbě DVT) fondaparinux, (ve vývoji idraparinux)
Antagonisté vitaminu K - WARFARIN - t.č. jediné registrované perorálě účinné antikoagulans - dobrá dostupnost, vazba na plazmat. proteiny - velká interindivid. variabilita efektu - monitorace - inhibice syntézy vitamin K depend. faktorů (koagul. i antikoagul.) - v prvé fázi léčby prokoagul. efekt (inhibicí syntézy antikoagul. faktorů - proteinu C a S
vitamin K warfarin
Warfarin blokuje regeneraci vit. K warfarin vitamin K reduktáza (VKORC1) oxidovaný vitamin K redukovaný vitamin K afunkční funkční syntéza f. II, VII, IX, X a proteinů C a S
Warfarin - nespolehlivý přítel působí na polymorfní reduktázu vit. K metabol. polymorfní oxidázou CYP2C9 významné lékové interakce na CYP2C9 ovlivnitelný příjmem vit. K prokoagul. efekt (iniciálně)
Polymorfizmus vit. K reduktázy, CYP2C9 a dávkování warfarinu 12,0 mg 8,0 rychlí metab. + warfarin rezist. 8,9 mg 4,0 1,2 mg pomalí metab. + warfarin senzit. PM+AA SM+AA RM+AA PM+GG SM+GG RM+GG podle Sconce EA, 2005
Warfarin mechanizmus interakcí ovlivnění absorpce (pryskyřice) vytěsnění z vazby na albumin (ASA) indukce či inhibice hepat. enzymů CYP2C9 - indukce: barbituráty, rifampicin, alkohol, - inhibice: amiodaron, propafenon, klarithromycin, klopidogrel, omeprazol, fluvastatin, NSA, cefalosp., karbimazol, metronidazol, příjem vit. K v potravě (zelenina, ATB, laxativa, )
poměr rizika Úzké terapeutické spektrum warfarinu 15 10 riziko trombembolie terapeutické spektrum riziko krvácení 5 3 1 1.0 1.5 2.0 3.0 4.0 7.0 INR INR pod 2.0 - riziko trombembolie INR nad 4.0 - riziko krvácení
Kontrola efektu warfarinu periodické stanovení INR (International Normalised Ratio), poměr protrombinového indexu vyšetřené plazmy a standardu dříve užívaný Quickův test opuštěn účinné rozmezí INR mezi 2-3, event. u rizikových stavů (chlopenních náhrad) do 3,5 při hodnotách pod 2,0 antikoagulace nedostatečná, při hodnotách nad 4 riziko krvácení domácí monitorování INR
Dávkování warfarinu iniciace dávkou 5 mg denně, kontroly INR á 3-5 dnů do stabilizace účinné hodnoty INR u pomalých metabolizátorů iniciace dávkou 3 mg korekce dávky podle INR (nejméně á 4 týdny) zajistit minim. kolísání příjmu vit. K v potravě (stejné dávky zeleniny) zahájení léčby překrýváme LMWH Antidota warfarinu rychlé ukončení čerstvě mražená plazma pomalejší vitamin K
ASTMA BRONCHIALE dynamická, reverzibilní obstrukce dýchacích cest na podkladě chron. zánětlivého procesu bronchiální hyperreaktivita výrazná (bronchospazmus) na různé podněty účast řady typů buněk a cytokinů STATUS ASTHMATICUS život ohrožující protrahovaný bronchospazmus vyžadující intenzívní léčbu
Léčba status asthmaticus glukokortikoidy (hydrokortison 500 mg či metylprednison 125 mg) 4x denně i.v. (event. infuze) krátkodobě působící beta 2 mimetika (salbutamol 2,5-5 mg á 15 min) inhalačně či spolu s adrenalinem v infuzi oxygenoterapie
Regulace tonu dýchacích cest 1. parasympatická inervace muskarinové receptory M 3 v bronších bronchokonstrikce + sekrece hlenu 2. sympatoadrenální stimulace v bronších není adrenergní nervové zásobení, efekt zprostředkován pouze stimulací 2 -receptorů cirkulujícími katecholaminy stimulace vede k bronchodilataci 3. non-cholinergní, non-adrenergní stimulace zánětlivé mediátory, NO,
Efekt a -adrenergní stimulace 1 hladká svalovina (vask., GU) játra srdce 2 pankres ( -bb.) hladká svalovina (vask.) kontrakce glykogenolýza kontraktility sekr. insulinu kontrakce 1 myokard TF a vedení, kontraktility juxtaglom. aparát reninu 2 hladká svalovina (vask., bronch., GU) relaxace játra glukoneogeneze, glykogenolýza 3 tuková tkáň lipolýza
bronchodilatační léčba ANTIASTMATIKA 2 -agonisté ( 2 - sympatomimetika): salbutamol, fenoterol metylxantiny: theofylin anticholinergika (parasympatolytika): ipratropium protizánětlivá léčba glukokortikoidy: metylprednison, budesonid stabilizátory mastocytů: kys. kromoglyková antagonisté leukotrienů: zafirlucast imunomodulátory (anti-ige ab): omalizumab
Efekt beta-adrenerg. rec. a účinek xantinů 1 receptor myokard 2 receptor (bronchy, cévy, urogenit. trakt) adenyl-cykláza ATP camp v inotropní a chronotropní efekt inaktivace PDE metylxantiny v bronších a v cévách relaxace bronchů a vazodilatace
Glukokortikoidy protizánětlivý efekt: potlačení funkce T-lymfocytů i mono/makrofágů, snížení produkce zánětlivých cytokinů, snížení propustnosti kapilár, potlačení fibroprodukce, metabolický efekt: - snížení vychytávání a utlilizace glukózy v tkáních, zvýšení glukoneogeneze - hyperglykemie - zvýšený katabolizmus bílkovin - redistribuce tukových zásob regulační efekt: snížení produkce glukokortikoidů
Rychle a krátkodobě působící 2 - sympatomimetika rychle nastupující krátkodobá bronchodilatace po inhalaci, inhalace bezpečnější určeny k akutnímu užití u exacerbace záchvatu nástup účinku za 3-5 hod riziko tachyarytmií při systémové aplikaci či při podání méně selektivních betamimetik celkové podání zatíženo výskytem nežádoucích účinků (arytmie, třes, křeče, nespavost, ) salbutamol, albuterol
Dlouhodobá inhalační 2 - sympatomimetika bronchodilatace trvající 12 hod, nástup efektu do týdne, nevhodná k léčbě záchvatu, pouze profylaxe přímý bronchodilatační efekt camp po degradace (funkční antagonizmus bronchokonstrikce) preference inhalačních ( syst. nežádoucích účinků) určeny do kombinace s inhal. glukokortikoidy optim. u středně závažného a těžkého astma v komb. salmeterol, formeterol /Ventolin, Berotec/
GLUKOKORTIKOIDY účinek blokády fosfolipázy A2 glukoneogeneza + katabol. bílkovin glukogeneze ( glykemie, zásob glykogenu) protizánětlivý efekt, immunosuprese, antialergický efekt: ( tvorby zánětlivých cytokinů, inhibice prolif. T-lymfocytů, mono/makrofágů) renální efekt: resorbce kalia v tubulu ledvin
Glukokortikoidy blokáda fosfolipázy A 2 LIPIDOVÁ VRSTVA MEMBRÁN fosfolipáza A 2 kys. arachidonová lipoxygenáza leukotrieny zánět permeabilita cyklo-oxygenáza (COX) prostaglandiny (E, F 2alfa, G, H a I 2 zánět, permeabilita, vazodilatace stabilizace tromboytů tromboxan vazokonstrikce aktivace tromboytů
Glukokortikoidy blokáda fosfolipázy A 2 LIPIDOVÁ VRSTVA MEMBRÁN glukokortikoidy fosfolipáza A 2 kys. arachidonová lipoxygenáza leukotrieny zánět permeabilita nesteroidní antiflogistika (inhib. COX) cyklo-oxygenáza (COX) prostaglandiny (E, F 2alfa, G, H a I 2 zánět, permeabilita, vazodilatace stabilizace tromboytů tromboxan vazokonstrikce aktivace tromboytů
Glukokortikoidy u astma bronchiale dlouhodobá prevence příznaků i akutní úleva odpověď na alergen komplexním mechanizmem léky prvé volby v monoterapii u mírného astma a v komb. u těžšího astma v profylaxi optimálně inhalační formy u akutní exacerbace záchvatu celkové podání u vyšších dávek riziko syst. efektu nežádoucí účinky (exac. infekce, retence tekutin, vývoj pept. vředu, hyperglykemie, )
Kortikosteroidy - inhalační nejúčinnější dlouhodobá léčba perzistujícího astma snižení zánětlivých procesů ve stěně bronchu, blokáda pozdní zánětlivé odpovědi nízké riziko nežádoucích účinků, výrazně menší než při celkovém podání výhodná komb. s ost. antiastmatiky (betamimetiky) zlepšují ventilaci plic, zlepšují kvalitu života a snižují riziko závažných exacerbací astma beklomethason (Becotide inhaler) budesonid (Pulmicort)
Systémově aplikované glukokortikoidy k léčbě akut. exacerbovaného záchvatu, zejm. v komb. s rychle působícími betamimetiky nástup účinku do hodiny aplikace 3-10 dnů, event. déle riziko nežádoucích účinků vyšší prednison, metylprednison
Bronchodilatační léčba - souhrn 2 -sympatomimet. - akutní exacerbace rychle působící (např. salbutamol) v inhalaci, event. infuze - udržovací th. dlouhodobý inhal. metylxantiny - akutní exacerbace v infuzi - udržovací th. pomalu se uvolňující p.o. anticholinergika v inhalaci u exacerbace po cholinergních podnětech (aspirace, reflux, )
Protizánětlivá léčba - souhrn glukokortikoidy - akutní exacerbace rychle působící celkově - p.o. či parenterálně (život zachraňující u status astmaticus) - udržovací th. dlouhodobě působící inhalačně antileukotrieny a imunomodulátory - udržovací th. stabilizátory mastocytů - udržovací th., event. před expozicí alergenem