NÁDORY BRONCHU, PLÍCE A PLEURY 25 IRESSA V LÉČBĚ NEMALOBUNĚČNÉHO KARCINOMU PLIC (NSCLC) Kolektiv autorů Úvod Přípravek Iressa (gefitinib, ZD 1839) byl v Evropské unii registrován 24. června 2009 pro léčbu dospělých pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic (non small cell lung cancer NSCLC) s aktivačními mutacemi tyrozinkinázy receptoru pro epidermální růstový faktor (epidermal growth factor receptor tyrosine EGFR- TK) [1]. Mechanizmus účinku Gefitinib je malá molekula, selektivní inhibitor tyrozinkinázy receptoru pro epidermální růstový faktor a je účinnou léčbou pro pacienty s NSCLC s aktivační mutací EGFR- TK bez ohledu na linii léčby. Tento receptor je přítomen v podobě monomeru, který dimerizuje následkem vazby ligandu k extracelulární části EGFR. Tím se aktivuje vnitřní doména receptoru s tyrozinkinázovou aktivitou a dochází k autofosforylaci tyrozinu. Ta způsobuje zahájení početných nitrobuněčných signálně-transdukčních pochodů, které se podílejí na proliferaci a přežití nádorových buněk. Selektivní inhibice EGFR- TK gefitinibem přerušuje mitogenní a antiapoptické signály, které vedou k proliferaci nádorů, metastazování, angiogenezi a ovlivňují i účinnost chemoterapie či radioterapie (obr. 1). ligand EGFR EGFR-TK EGFR-TKI mutace proliferace inhibice apoptózy invaze metastazování angiogeneze Obr. 1. EGFR signální dráha mutace EGFR.
26 NÁDORY BRONCHU, PLÍCE A PLEURY Farmakokinetické vlastnosti Po perorálním podání gefitinibu je absorpce poměrně pomalá a maximálních koncentrací gefitinibu v plazmě je dosaženo obvykle 3 7 hodin po podání. Průměrná absolutní bio logická dostupnost u pacientů s karcinomem je 59 %. Expozice gefitinibu není významně ovlivněna jídlem. Průměrný distribuční objem gefitinibu v ustáleném stavu je 1 400 l, což naznačuje rozsáhlou distribuci do tkání. Vazba na plazmatické bílkoviny je asi 90 %. Gefitinib se váže na sérový albumin a na kyselý alfa-1- glykoprotein. Hlavními izoenzymy P450, které se podílejí na oxidačním metabolizmu gefitinibu, jsou CYP3A4 a CYP2D6. Gefitinib má pouze omezený potenciál inhibovat CYP2D6. Ve studiích na zvířatech neprokázal vliv na indukci enzymů a žádnou významnou inhibici (in vitro) jakéhokoli jiného izoenzymu cytochromu P450. Gefitinib je u lidí intenzivně metabolizován. Hlavním identifikovaným metabolitem je O- desmetylgefitinib, jehož tvorba probíhá prostřednictvím CYP2D6. pravděpodobnost PFS 1,0 0,8 0,6 0,4 gefitinib karboplatina/paklitaxel N 609 608 počet příhod 453 (74,4 %) 497 (81,7 %) HR (95% CI) = 0,741 (0,651, 0,845), p < 0,0001 medián PFS (měsíce) 5,7 5,8 4 měsíce bez progrese 61 % 74 % 6 měsíců bez progrese 48 % 48 % 12 měsíců bez progrese 25 % 7 % 0,2 0,0 0 4 8 12 16 20 24 měsíc U jedinců bez aktivního izoenzymu CYP2D6 může být dosaženo vyšší průměrné expozice gefitinibu, což může být klinicky relevantní, protože nežádoucí účinky jsou spojené s dávkou a expozicí. Gefitinib je vylučován převážně ve formě metabolitů stolicí. Renální eliminace gefitinibu a jeho metabolitů je menší než 4 % z podané dávky. Průměrný terminální poločas eliminace je u pacientů s karcinomem 41 hodin. Při podávání gefitinibu jednou denně je ustálené expozice dosaženo po 7 10 dávkách a plazmatické koncentrace jsou udržovány v rozsahu 2 3násobku v průběhu 24hodinového dávkového intervalu. U pacientů s mírným, středně závažným nebo závažným poškozením jater způsobeným cirhózou (dle klasifikace Child- Pugh) byl po podání jedné dávky gefitinibu (250 mg) zaznamenán nárůst expozice (u pacientů se středně závažným nebo závažným poškozením jater bylo pozorováno průměrně 3,1násobné zvýšení). Žádný z pacientů neměl karcinom, všichni měli cirhózu a někteří měli hepatitidu. U 41 pacientů se solidním nádorem a normální funkcí jater nebo se středně závažným či závažprimární Cox analýza s kovariáty, ITT populace HR < 1 značí nižší riziko progrese při léčbě gefitinibem ITT intent-to-treat, PFS doba bez známek progrese Obr. 2. IPASS: doba bez známek progrese (PFS) [2].
NÁDORY BRONCHU, PLÍCE A PLEURY 27 Tab. 1. IRESSA: klíčové studie fáze III u pokročilého NSCLC. ISEL INTEREST IPASS linie léčby 2. a 3. linie, refrakterní 2. a 3. linie, vhodní 1. linie k chemoterapii komparátor placebo docetaxel karboplatina/paklitaxel geografická oblast celosvětově celosvětově Asie počet pacientů 1 692 1 466 1 217 primární cíl celkové přežití celkové přežití doba bez známek progrese sekundární cíle TTF, ORR, QoL, zlepšení příznaků, bezpečnost PFS, ORR, QoL, zlepšení příznaků, bezpečnost ORR, OS, QoL, zlepšení příznaků, bezpečnost výzkumné cíle nádorové bio markery nádorové bio markery nádorové bio markery TTF doba do selhání léčby, ORR míra objektivních odpovědí, QoL kvalita života, OS celkové přežití ným poškozením jater v důsledku jaterních metastáz bylo prokázáno, že po podání 250 mg gefitinibu denně byly čas do dosažení ustáleného stavu, celková plazmatická clearance (C maxss ) a expozice v ustáleném stavu (AUC 24ss ) podobné ve skupině s normální a mírně poškozenou funkcí jater. Údaje získané u čtyř pacientů se závažnou dysfunkcí jater způsobenou jaterními metastázami naznačily, že expozice v ustáleném stavu u těchto pacientů je podobná expozici u pacientů s normální jaterní funkcí. Údaje o interakcích Induktory CYP3A4 mohou urychlit metabolizmus gefitinibu a snížit koncentraci gefitinibu v plazmě. Současné podávání induktorů CYP3A4 (např. fenytoin, karbamazepin, rifampicin, barbituráty nebo bylinné přípravky obsahující třezalku tečkovanou/ Hypericum perforatum) může snížit účinnost léčby a mělo by být vyloučeno. U pacientů s genotypem pomalých metabolizátorů pro substráty CYP2D6 může vést léčba účinnými inhibitory CYP3A4 ke zvýšení plazmatických koncentrací gefitinibu. U ně kte rých pacientů užívajících warfarin současně s gefitinibem bylo zaznamenáno zvýšení hodnot INR (international normalized ratio) a/ nebo případy krvácení. Léčivé přípravky vyvolávající výrazné a trvalé zvýšení hodnoty žaludečního ph, jako jsou inhibitory protonové pumpy a H2- antagonisté, mohou snížit bio logickou dostupnost a koncentraci gefitinibu v plazmě, a tak snížit účinnost. Pravidelně užívaná antacida podávaná v přibližně stejnou dobu s přípravkem Iressa mohou mít podobný účinek. Výsledky z klinických studií fáze II, v níž byl gefitinib podáván současně s vinorelbinem, ukazují, že gefitinib může zvyšovat neutropenický účinek vinorelbinu. Klinické zkušenosti Přípravek Iressa byl v Evropské unii registrován na základě výsledků tří studií fáze III (ISEL, INTEREST a IPASS). Registrace byla podpořena dalšími třemi studiemi (V- 15-32, SIGN a ISTANA). Dále byly předloženy dvě studie fáze II (IDEAL I a IDEAL II), které sloužily k nalezení optimální dávky gefitinibu (tab. 1). Nepředléčení pacienti (první linie léčby) STUDIE IPASS [2] byla mezinárodní multicentrická randomizovaná nezaslepená studie, která srovnávala účinnost léčby gefitinibem vs karboplatina/ paklitaxel u 1 217 nepředléčených pacientů starších 18 let z východní Asie s pokročilým (stadium IIIB nebo IV) NSCLC, kteří měli histologicky potvrzený adenokarcinom a kteří byli dříve mírnými kuřáky (zanechali kouření před 15 roky a kouřili 10 roků) nebo nekuřáky. Pacienti byli léčeni buď gefitinibem v dávce 250 mg/ den (n = 609), nebo standardní chemoterapií karboplatina/ paklitaxel (n = 608), paklitaxel i.v.
28 NÁDORY BRONCHU, PLÍCE A PLEURY (200 mg/ m 2 ) následovaný karboplatinou i.v. (AUC 5 nebo 6) à 3 týdny do progrese, závažné toxicity nebo maximálně 6 cyklů. Primárním cílem studie bylo vyhodnotit mezi oběma rameny délku intervalu, kdy je pacient bez známky progrese onemocnění (progression free survival PFS). PFS se počítá od doby zahájení léčby do doby progrese choroby dle kritérií RECIST nebo úmrtí pacienta z jakékoli příčiny. Aby byla prokázána noninferiorita gefitinibu vs karboplatina/ paklitaxel, musel být horní limit 95% intervalu spolehlivosti poměru rizik (hazard ratio HR) pro PFS 1,2 v intention- to- treat (ITT) populaci. Sekundárním cílem bylo celkové přežití (overall survival OS). Dalšími cíly bylo stanovit míru objektivní odpovědi (objective response rate ORR) a stanovit míru zlepšení u příznaků spojených s onemocněním a hodnocení kvality života na základě změn ve škálách Functional Assessment of Cancer Therapy- Lung (FACT- L), FACT- L Lung Cancer Subscale (LCS) a FACT- L Trial Outcome Index (TOI). Byly provedeny předem plánované výzkumné analýzy primárního a sekundárního cíle v podskupinách pacientů s přítomností či nepřítomností specifických EGFR bio markerů včetně mutačního statutu EGFR. V obou skupinách byl střední věk pacientů 57 let, zastoupení mužů bylo 21 % a 94 % pacientů bylo nekuřáků. Ve skupině s gefitinibem, resp. s karboplatinou/ paklitaxelem bylo 52 %, resp. 50 % Čí ňanů, 19 %, resp. 20 % Japonců a 75 %, resp. 76 % pacientů mělo onemocnění ve stadiu IV. Průměrná doba na léčbě byla 6,4 měsíce ve skupině s gefitinibem a 3,4 měsíce ve skupině s karboplatinou/ paklitaxelem (střední počet cyklů byl 6). Střední doba sledování pro analýzu PFS byla 5,6 měsíce. Přibližně 40 % pacientů obdrželo nerandomizovanou léčbu po skončení randomizované léčby (pacienti s gefitinibem dostali karboplatinu/ paklitaxel a obráceně). Studie IPASS potvrdila noninferioritu léčby gefitinibem vs karboplatina/ paklitaxel u pacientů s pokročilým NSCLC vybraných na základě klinických faktorů určujících vyšší pravděpodobnost odpovědi na léčbu inhibitory tyrozinkinázy EGFR (EGFR- TKI). Při hodnocení PFS 1,0 0,8 gefitinib EGFR M+ (n = 132) gefitinib EGFR M- (n = 91) karboplatina/paklitaxel EGFR M+ (n = 129) karboplatina/paklitaxel EGFR M (n = 85) pravděpodobnost PFS 0,6 0,4 0,2 EGFR M+ HR (95% CI) 0,48 (0,36, 0,64), p < 0,0001 EGFR M HR (95% CI) 2,85 (2,05, 3,98), p < 0,0001 léčba dle podskupin test interakce, p < 0,0001 0,0 0 4 8 12 16 20 24 doba od randomizace (měsíce) primární Cox analýza s kovariáty, ITT populace, HR < 1 značí nižší riziko progrese při léčbě gefitinibem PFS doba bez známek progrese Obr. 3. IPASS: doba bez známek progrese. Plánovaná analýza dle mutačního statutu [2].
NÁDORY BRONCHU, PLÍCE A PLEURY 29 gefitinib (n = 131) karboplatina/paklitaxel (n = 128) p < 0,0001 p < 0,0001 p < 0,0003 % pacientů s trvalým klinicky relevantním zlepšením* 80 70 60 50 40 30 20 10 0 70,2 70,2 44,5 38,3 75,6 total FACT-L TOI LCS 53,9 Populace hodnotitelná pro kvalitu života; model s logistickou regresí s kovariáty * 6bodové zlepšení (FACT-L and TOI); 2bodové zlepšení (LCS) po dobu 21 dní Obr. 4. IPASS: dodatečné hodnocení zlepšení QoLa symptomů u pacientů s NSCLC s mutovaným EGFR. byla dokonce léčba gefitinibem statisticky významně účinnější než karboplatina/ paklitaxel. Přestože mediány PFS byly 5,7 a 5,8 měsíce ve skupině s gefitinibem, resp. karboplatinou/ paklitaxelem, křivky přežívání bez progrese po 12 měsících favorizovaly gefitinib, kdy bylo bez známek progrese 25 % pacientů na gefitinibu a pouze 7 % pacientů s karboplatinou/ paklitaxelem. HR bylo 0,74 (95% CI 0,65, 0,85; p < 0,001). Do 6 měsíců od začátku léčby křivka přežívání bez progrese v celkové populaci favorizovala karboplatinu/ paklitaxel, ale následně došlo k obratu a dalších 16 měsíců byl PFS ve prospěch gefitinibu. K tomuto jevu došlo na základě rozdílné účinnosti gefitinibu ve skupině pacientů s přítomností aktivační mutace EGFR a ve skupině bez přítomnosti mutace EGFR (obr. 2, 3). Sekundární cíle také obecně vycházely ve prospěch gefitinibu v porovnání s karboplatinou/ paklitaxelem. ORR byl statisticky významně vyšší ve skupině léčené gefitinibem 43 % vs 32 % ve skupině s karboplatinou/ paklitaxelem (p < 0,001). V hodnocení celkového přežití nebyl statisticky významný rozdíl mezi skupinami. Nicméně data pro zhodnocení OS nebyla v době analýzy dostatečně zralá, neboť zemřelo pouze 37 % pacientů, a sledování dále pokračuje. V této studii byl mutační statut EGFR klíčovým prediktivním faktorem léčebné odpovědi na gefitinib vs karboplatina/ paklitaxel. Ze 437 pacientů, u kterých bylo možno zhodnotit mutační statut EGFR, byla u 60 % pacientů nalezena mutace genu pro EGFR. Pacienti s mutací EGFR měli delší dobu do progrese při léčbě gefitinibem v porovnání s karboplatinou/ paklitaxelem. Naopak pacienti bez přítomnosti mutace EGFR měli delší PFS při léčbě karboplatinou/ paklitaxelem. V podskupině pacientů s přítomností EGFR mutace bylo HR 0,48 (95% CI 0,36, 0,64; p < 0,001), zatímco u pacientů bez mutace EGFR bylo HR 2,85 (95% CI 2,05, 3,98; p < 0,001). V porovnání s analýzou PFS v ITT populaci nedošlo u podskupin s přítomností mutace EGFR ani bez ní ke zkřížení křivek PFS. Toto naznačuje, že zpočátku vyšší výhodnost karboplatiny/ paklitaxelu v průběhu prvních 6 měsíců léčby byla způsobena pozitivní odpovědí na chemoterapii u pacientů bez mutace EGFR, zatímco následný větší benefit ve skupině s gefitinibem byl způsoben lepší odpovědí na léčbu u pacientů s přítomností aktivační mutace EGFR- TK (obr. 3). Gefitinib také vedl k vyššímu ORR ve skupině pacientů s přítomností mutace EGFR. ORR byl 71 % a 47 % ve skupině s gefitinibem, resp. karboplatinou/ paklitaxelem. Při hodnocení OS nebyl významný rozdíl v úspěšnosti léčby v závislosti na mutačním statutu EGFR. Data pro OS však nebyla v době analýzy dostatečně zralá a hodnocení OS je ovlivněno následnou léčbou.
30 NÁDORY BRONCHU, PLÍCE A PLEURY Hodnocení kvality života se lišilo podle stavu mutace EGFR. U pacientů s aktivační mutací EGFR došlo u významně většího počtu pacientů léčených gefitinibem ke zlepšení kvality života a příznaků karcinomu plic ve srovnání s karboplatinou/ paklitaxelem (obr. 4). Výhoda podávání gefitinibu u pacientů s aktivační mutací EGFR je dále podpořena daty ze tří nezávislých studií fáze III, které srovnávaly gefitinib vs standardní dvojkombinace chemoterapie v první linii léčby pokročilého NSCLC (NEJ0002, WJTOG3405 a First- SIGNAL). STUDIE NEJ0002 [3] a WJTOG3405 [4] prospektivně zařazovaly pouze pacienty s přítomností mutace EGFR. Data z těchto studií tedy nejsou analýzou podskupiny pacientů větší studie. Studie NEJ0002 a WJTOG3405 zařazovaly na rozdíl od studií IPASS a First- SIGNAL i kuřáky a pacienty s karcinomy jiné histologie než adenokarcinom a ukázaly, že data o účinnosti jsou relevantní pro širokou skupinu pacientů léčených v první linii, kteří mají aktivační mutaci EGFR- TK. Předléčení pacienti (druhá a třetí linie léčby) Účinnost gefitinibu byla hodnocena v klinických studiích (ISEL, INTEREST) rovněž u pacientů, kteří progredovali po léčbě zahrnující platinový derivát. STUDIE ISEL [5] byla randomizovaná dvojitě slepá mezinárodní placebem kontrolovaná studie fáze III. Do studie byli zařazeni pacienti s pokročilým NSCLC, kteří byli léčeni jedním nebo dvěma předchozími chemoterapeutickými režimy a byli refrakterní či netolerovali svou současnou léčbu. Mohli být zařazeni i pacienti se stavem výkonnosti 3 dle WHO. Pacienti byli náhodně zařazeni do skupiny s gefitinibem (250 mg/ den) + podpůrná léčba (n = 1 129) nebo placebem + podpůrná léčba (n = 563). Primárním cílem bylo zhodnocení celkového přežití včetně předem plánovaných analýz u podskupin (kuřáci vs nekuřáci, Asijci vs ostatní etnika). Dalšími cíly bylo zhodnotit dobu do selhání léčby, ORR, kvalitu života a snášenlivost léčby. Retrospektivně byla též hodnocena data u pacientů s dostupnými biomarkery (n = 460, 27 %) počet kopií genu EGFR, mutace genů EGFR, KRAS a BRAF. Při hodnocení celkového přežití byla úspěšnost léčby gefitinibem srovnatelná s placebem. Gefitinib neprodloužil významně OS v celkové populaci (HR 0,89; 95% CI 0,77, 1,02; p = 0,087). Přežití se lišilo v závislosti na historii kouření a etniku. HR bylo 0,67 (95% CI 0,49, 0,92; p = 0,012) pro nekuřáky a 0,92 (95% CI 0,79, 1,06) pro kuřáky. Medián doby přežití u nekuřáků byl 8,9 měsíce na gefitinibu a 6,1 měsíce u pacientů s placebem. U pacientů asijského etnika bylo při hodnocení přežití HR 0,66 (95% CI 0,48, 0,91; p = 0,01) pro gefitinib vs placebo. ORR byl významně vyšší ve skupině s gefitinibem. Při hodnocení kvality života nebyl shledán významný rozdíl mezi oběma skupinami. Při hodnocení podskupin dle bio markerů bylo přežití na gefitinibu výhodnější u pacientů s vysokým počtem kopií genu pro EGFR, s vysokou expresí proteinu EGFR. Pro hodnocení celkového přežití dle mutačního statutu EGFR nebyl dostatek údajů. Nicméně u pacientů léčených gefitinibem, u kterých byly údaje o mutačním statutu EGFR k dispozici, byl ORR 38 % u pacientů s aktivačními mutacemi EGFR a 3 % u pacientů bez přítomnosti mutace EGFR. STUDIE INTEREST [6] byla randomizovaná nezaslepená mezinárodní multicentrická studie fáze III, která hodnotila účinnost gefitinibu vs docetaxelu u pacientů s pokročilým či metastatickým NSCLC, kteří již byli léčeni chemoterapií obsahující platinový derivát. Pacienti byli náhodně zařazeni do skupiny léčené gefitinibem v dávce 250 mg/ den (n = 733) nebo docetaxelem v dávce 75 mg/ m 2 à 3 týdny (n = 733). Primárním cílem bylo porovnat OS pro gefitinib a docetaxel. Studie byla designována, aby prokázala noninferioritu léčby gefitinibem vůči docetaxelu. Non infe riorita gefitinibu bude prokázána, pokud horní limit 96% CI pro HR celkového přežití bude < 1,154. Medián doby celkového přežití byl v populaci léčené dle protokolu 7,6 měsíce pro gefitinib a 8,0 měsíců pro docetaxel (HR 1,020; 96% CI 0,905, 1,150). Studie INTEREST prokázala noninferioritu léčby gefitinibem vs docetaxel při hodnocení OS. Nebyla zjištěna asociace mezi dobou přežití a zvýšeným počtem kopií genu EGFR, expresí proteinu EGFR a mutačním statutem EGFR a KRAS. V této studii bylo pouze 44 pacientů s aktivační mutací EGFR, což limitovalo sílu studie rozpoznat rozdíly v délce přežití mezi jednotlivými
NÁDORY BRONCHU, PLÍCE A PLEURY 31 léčebnými skupinami na základě mutačního statutu EGFR. Studie neprokázala statisticky významný rozdíl mezi gefitinibem a docetaxelem při hodnocení PFS v populaci hodnotitelné pro odpověď (HR 1,04; 95% CI 0,93, 1,18; p = 0,4658). Medián PFS byl 2,2 měsíce ve skupině s gefitinibem a 2,7 měsíce ve skupině s docetaxelem. Jedním z cílů studie INTEREST bylo zhodnocení kvality života při léčbě gefitinibem a docetaxelem za použití škály FACT- L, LCS, TOI. Významně více pacientů léčených gefitinibem udávalo zlepšení kvality života ve srovnání s docetaxelem při hodnocení škály TOI (17 % vs 10 %, p = 0,0026) a FACT- L (25 % vs 15 %, p < 0,0001). Zlepšení příznaků spojených s onemocněním bylo shodné v obou skupinách (20 % vs 17 %, p = 0,1329) při použití škály LCS. Další studie u předléčených pacientů (gefitinib vs docetaxel) STUDIE V- 15-32 [7] neprokázala noninferioritu léčby gefitinibem vs docetaxelem při hodnocení celkového přežití u předléčených pacientů. STUDIE SIGN [8] byla studie fáze II, do které byli zařazováni pacienti, u kterých selhala předchozí chemoterapie a kteří byli vhodní pro druholiniovou léčbu. Při hodnocení kvality života (TOI a FACT- L) došlo ke zlepšení ve skupině léčené gefitinibem, ale rozdíl nebyl statisticky významný. ISTANA [9] zařadila pouze Asijce a převážně nekuřáky (41 %). Studie vykázala vysoký počet odpovědí na léčbu gefitinibem (28 %) v porovnání s docetaxelem. PFS byl delší ve skupině s gefitinibem (HR 0,7; 95% CI 0,533, 0,998; p = 0,0441). Iressa představuje cílenou protinádorovou léčbu pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic s aktivačními mutacemi EGFR- TK. Její účinnost byla potvrzena v několika klinických studiích. Prediktivní a prognostické faktory V průběhu klinického vývoje gefitinibu byla potvrzena prediktivní role aktivačních mutací EGFR- TK pro léčbu EGFR- TKI. Na základě dat předložených při registraci přípravku v Evropské unii je gefitinib indi- řídicí doména C-lobe vazebné místo pro ATP N-lobe transmembránový úsek extracelulární doména TK A-loop αchelix P-loop 21 20 19 18 Distribuce mutací dle typu (% mutací) přehled literatury asijské studie neasijské studie nejčastěji přítomný typ mutace literatura (n = 1 523) literatura (n = 583) delece v exonu 19 51 % 58 % bodová mutace v exonu 21 L858R 42 % 32 % exon 20 2 % 6 % exon 18 G719A/C 3 % 2 % exon 21 L861Q 1 % 1 % Pozn.: Někteří pacienti mají více než jeden typ mutace. AstraZeneca data on file 2009 Obr. 5. Distribuce aktivačních mutací u pacientů s mutovaným EGFR je podobná v asijských a neasijských studiích.
32 NÁDORY BRONCHU, PLÍCE A PLEURY kován právě u pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic s aktivačními mutacemi EGFR- TK (obr. 5) [2,6,10]. Klinické znaky (historie kouření, histologie, pohlaví pacienta) nejsou spolehlivým prediktivním faktorem a neměly by nahradit testování mutačního statutu EGFR. Při hodnocení stavu mutace EGFR pacienta je důležité, aby byla vybrána dobře validovaná a robustní metoda, aby byla vyloučena falešně negativní a falešně pozitivní stanovení [2]. Bezpečnost a snášenlivost přípravku Data ze spojené databáze studií ISEL, INTEREST a IPASS (klinické studie fáze III, 2 462 pacientů léčených gefitinibem) ukázala, že nejčastěji hlášené nežádoucí účinky, které se objevily u více než 20 % pacientů, jsou průjem a kožní nežádoucí účinky (zahrnující vyrážku, akné, suchou kůži a svědění). Nežádoucí účinky se většinou projeví během prvního měsíce léčby a jsou obvykle reverzibilní. Přibližně 8 % pacientů mělo závažné nežádoucí účinky (obecná kritéria toxicity (common toxicity criteria CTC) stupeň 3 nebo 4). Přibližně 3 % pacientů léčbu ukončilo kvůli nežádoucím účinkům. Intersticiální plicní nemoc (interstitial lung diseases ILD) se objevila u 1,3 % pacientů, často v závažné formě (CTC 3 4). Byly hlášeny případy se smrtelnými následky [1]. Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku. Kojení. Doporučení u vybraných nežádoucích účinků U 1,3 % pacientů léčených gefitinibem byla pozorována intersticiální plicní nemoc (ILD), která může probíhat zpočátku akutně, ně kte ré případy byly fatální. Pokud dojde u pacientů ke zhoršení respiračních symptomů, jako je dyspnoe, kašel a horečka, podávání gefitinibu je třeba přerušit a pacient by měl být rychle vyšetřen. Potvrdí-li se ILD, je třeba léčbu gefitinibem ukončit a zahájit vhodnou léčbu. Hepatitida byla pozorována vzácně. Doporučuje se pravidelně kontrolovat jaterní funkce. V případě mírných až středně závažných změn jaterních funkčních testů by se měl gefitinib používat s opatrností. Pokud jsou změny závažné, mělo by se uvažovat o ukončení léčby. Poškození funkce jater v důsledku jaterní cirhózy mělo za následek zvýšení plazmatických koncentrací gefitinibu. Průjem je většinou zvládnutelný změnou stravování a běžnými antidiaroiky (např. přípravky obsahující loperamid). Pokud není jejich efekt dostatečný, je vhodné použít diphenoxylát/ atropin. U pacientů s protrahovanými průjmy je vhodné sledovat balanci elektrolytů a zajistit přísun tekutin. Většina kožních změn je nízkého stupně závažnosti a nevyžaduje léčbu. Akneiformní rash vyššího stupně závažnosti je vhodné léčit systémovými tetracykliny a místně jsou aplikovány krémy pro léčbu akné, v obličeji krémy/ gely s benzoylperoxidem, erytromycinem nebo metronidazolem, lokální retinoidy, roztok s dalacinem a na hrudníku kyselina salicylová v alkoholovém roztoku. Pokud je rash provázen svěděním, je vhodné použít perorální antihistaminika. Suchou kůži je vhodné promazávat hydratačními krémy či mastmi. K léčbě paronychií je možné použít topická antibio tika či antimykotika [11]. Pacienti, kteří špatně tolerují průjem nebo kožní nežádoucí účinky, mohou být úspěšně léčeni tak, že se léčba krátkodobě přeruší (až na 14 dnů) a znovu se zahájí dávkou 250 mg. Zvláštní upozornění pro použití Iressa obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnou dědičnou intolerancí galaktózy, s vrozeným deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento přípravek neměli užívat. Pacienti by měli být poučeni o tom, aby okamžitě vyhledali lékařskou pomoc, pokud se u nich vyskytnou: jakékoli oční příznaky, těžký nebo přetrvávající průjem, nucení na zvracení, zvracení nebo anorexie, neboť tyto příznaky mohou nepřímo vést k dehydrataci. Tyto příznaky je třeba léčit v závislosti na klinickém stavu. Popis léčiva Iressa 250 mg potahované tablety. Jedna tableta obsahuje 250 mg gefitinibu. Pomocné látky: jedna tableta obsahuje 163,5 mg laktózy (jako monohydrát) a další pomocné látky. Tablety jsou hnědé, kulaté, bi-
NÁDORY BRONCHU, PLÍCE A PLEURY 33 konvexní, s vyraženým IRESSA 250 na jedné straně a hladké na druhé straně. Dávkování Doporučené dávkování přípravku Iressa je jedna tableta 250 mg jednou denně. Při opomenutí dávky Iressa je třeba ji užít, jakmile si pacient vzpomene. Jestliže však zbývá méně než 12 hodin do další dávky, pacient by neměl opomenutou dávku užít. Pacient by neměl užívat dávku dvojnásobnou (dvě dávky ve stejném čase), aby nahradil opomenutou dávku. Pro podávání gefitinibu u dětí a adolescentů není žádná relevantní indikace. Pacienti se středně závažným až závažným poškozením jater v důsledku jaterní cirhózy mají být pečlivě sledováni z hlediska nežádoucích účinků. U pacientů s poškozenou funkcí ledvin a s clearance kreatininu 20 ml/ min jsou k dispozici pouze omezené údaje a je třeba postupovat s opatrností. Dávkování není třeba upravovat s ohledem na věk pacienta. U pacientů se známým genotypem pomalého metabolizmu CYP2D6 není třeba upravovat dávkování, avšak je třeba je pečlivě sledovat s ohledem na nežádoucí účinky. Pacienti, kteří špatně tolerují průjem nebo kožní nežádoucí účinky, mohou být úspěšně léčeni tak, že se krátkodobě přeruší léčba (až na 14 dnů) a léčba se znovu zahájí dávkou 250 mg. U pacientů, kteří netolerují léčbu ani po jejím přerušení, je třeba gefitinib vysadit a uvažovat o alternativní léčbě. Způsob podání Tabletu lze užívat s jídlem nebo mimo jídlo, přibližně ve stejnou dobu každý den. Tabletu lze spolknout celou a zapít vodou. Pokud není možné spolknout celou tabletu, tablety lze podat jako disperzi ve vodě (prosté oxidu uhličitého). Jiné tekutiny by se neměly používat. Celá tableta se vhodí do sklenice z poloviny naplněné pitnou vodou. Obsah sklenice se občas zamíchá, až se tableta úplně rozpadne (to může trvat až 20 minut). Vzniklá disperze se okamžitě vypije, nejpozději do 60 minut. Sklenice se vypláchne stejným množstvím vody, která se rovněž vypije. Disperze může být podána také pomocí nazogastrické sondy nebo gastrické sondy. Závěr Iressa (gefitinib) 250 mg je jednou denně podávaný selektivní inhibitor EGFR- TKI. Iressa je indikována pro léčbu dospělých pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) s aktivačními mutacemi tyrozinkinázy receptoru pro epidermální růstový faktor (EGFR- TK). Odkazy www.iressa.com www.egfr- mutation.com Literatura 1. SPC přípravku Iressa. 2. Mok TS, Wu YL, Thongprasert S et al. Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N Engl J Med 2009; 361(10): 947 957. 3. Maemondo M, Inoue A, Kobayashi K et al. North- East Japan Study Group. Gefitinib or Chemotherapy for Non- Small-Cell Lung Cancer With Mutated EGFR. N Engl J Med 2010; 362(25): 2380 2388. 4. Mitsudomi T, Morita S, Yatabe Y et al. West Japan Oncology Group. Gefitinib versus cisplatin plus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer harbouring mutations of the epidermal growth factor receptor (WJTOG3405): an open label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2010; 11(2): 121 128. 5. Thatcher N, Chang A, Parikh P et al. Gefitinib plus best supportive care in previously treated patients with refractory advanced non-small-cell lung cancer: results from a randomised, placebo- controlled, multicentre study (Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer). Lancet 2005; 366(9496): 1527 1537. 6. Kim ES, Hirsh V, Mok T et al. Gefitinib versus docetaxel in previously treated non-small-cell lung cancer (INTEREST): a randomised phase III trial. Lancet 2008; 372(9652): 1809 1818. 7. Maruyama R, Nishiwaki Y, Tamura T et al. Phase III study, V- 15-32, of gefitinib versus docetaxel in previously treated Japanese patients with non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2008; 26(26): 4244 4252. 8. Cufer T, Vrdoljak E, Gaafar R et al. SIGN Study Group. Phase II, open- label, randomized study (SIGN) of single-agent gefitinib (IRESSA) or docetaxel as second-line therapy in patients with advanced (stage IIIb or IV) nonsmall-cell lung cancer. Anticancer Drugs 2006; 17(4): 401 409. 9. Lee D, Kim S, Park K et al. A randomized open- label study of gefitinib versus docetaxel in patients with advanced/ metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC) who have previously received platinum-based chemotherapy [abstract no. 8025]. J Clin Oncol 2008; 26 (20 Suppl.): 8025. Plus poster presented at the 44th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 30- Jun 3; IL: Chicago 2008. 10. Lynch TJ, Bell DW, Sordella R et al. Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non-small-cell lung cancer to gefitinib. N Engl J Med 2004; 350(21): 2129 2139. 11. Mechl Z, Brančíková D. Nežádoucí účinky protinádorové léčby a jejich léčba. Med Pro Praxi 2009; 6(6): 325 329. Kolektiv autorů společnosti AstraZeneca