Vitamín D a kardiovaskulární riziko Otto Mayer Jr. studie INTERHEART: Základní 4 konvenční rizikové faktory vysvětlují až 80% etiologie kardiovaskulárních chorob! Proč tedy ještě hledat nové? Co nám ještě může přinést nový faktor? marker kardiovaskulárního rizika u subjektů, kteří byly konvečním odhadem rizika klasifikováni jako nízkorizikoví (vyhledávání asymptomatické aterosklerozy) marker dále stratifikující chorobný stav léčebně ovlivnitelný parametr, jehož terapeutická manipulace ovlivní dlouhodobou prognozu pacienta či rozvoj komplikací choroby jeho hledání a studium může přispět k lepšímu pochopení etiologie a patofyziologie kardiovaskulárních chorob
Fyziologická dráha vitaminu D vitamín D je syntetizován v kůži pod vlivem UV- B záření či přijímán nutričně (mléčné výrobky, ryby ) v játrech hydroxylován na monohydroxidcalcidiol (25-hydroxyvitamin D3; 25(OH)D) (používá se jako marker) v ledvinách na dihydroxid (1,25-hydroxyvitamin D3; 1,25(OH) 2 D) (aktivní metabolit) kromě toho existuje ještě extrarenální hydroxylace 25(OH)D cestou lokálních 1-αhydroxyláz, a dále i parakrinní či autokrinní sekrece 1,25 (OH) 2 D plasmatickým nosičem je 1,25 (OH) 2 D je DBP Fyziologická dráha vitaminu D vlastní účinek 1,25(OH) 2 D3) je zajištěn specifickým nukleárním receptorem VDR (vitamin D receptor) Endokrinní CNS Respirační Kardiovaskulární GIT Renální/genitourinální Reproduktivní Muskoloskeletální Epidermis Imunita Příštitná tělíska, SŽ,hypofýza, nadledviny Neuron Alveolární buňky Myokard, hladká svalovina cév Celá zažívací trubice, hepatocyt Ledviny, uretra, prostata Vaječníky, varlata, děloha, placenta Osteoblast, osteocyt,chondrocyt, fibroblast, příčně pruh. sval Kůže, vlasové váčky, mammy Thymus, T-buňky, B-buňky, makrofágy Fyziologické účinky vitaminu D
Potenciální klinický význam některých non-kalciotropních účinků vitaminu D Imunomodulační účinek antimikrobiální účinek (např. účinek cathelicidinu u M. Tuberculosis) regulace imunitní odpovědi u autoimunních chorob (regulace T-buněk) roztroušená skleroza (geografická varibilita) diabetes I. typu farmakologické studie jsou v preklinickém stádiu či v prvopočátcích klinického zkoušení: menší počet spontánně hlášených infekcí ve studii RECORD pokles počtu MRI lézí po suplementaci u MS pacientů substituce zpomalovala manifestaci NIDMM u spontánně diabetických myší Vitamin D a kardiovaskulární system Potenciální body etiologické souvislosti vaskulární kalcifikace (intima, medie, chlopení aparát) zvýšená rigidita cévní stěny, porucha kontraktilní funkce kardiomyocytů a apoptotické působení na úrovni endotelu insulinový a glukozový metabolismus etc (suprese reninu D3, antitrombotické působení) Koronární a vaskulární kalcifikace Patofyziologie oxidace LDL vede k infiltraci medie aktivovanými T-helpery a makrofágy, které produkují zánětlivé cytokiny IL-1β, IL-6 a TNFα. Aktivitou cytokinů dochází k produkci tzv. matrixových metalloproteináz (MMPs). Hladká svalovina cév (VSMC) produkuje za fyziologických okolností inhibitory kalcifikace (matrix GLA protein, osteopontin a kolagen IV typu) - MMPs je však blokují, což vede ke koncentrickému ukládání kalcia v tepenné medii. Naopak bez aktivity MMPs (MMP2 a 9) vůbec ke kalcifikacím nedochází. Kalcitriol za fyziologického rozmezí blokuje aktivitu MMPs (jeho nízká spojena s vysokou aktivitou MMPs) a naopak přímo ovlivňuje aktivitu inhibitorů kalcifikace (M-GLA) Naopak při vysoké hladině kalciotriolu (subletální dávky vitaminu D) dochází v důsledku hyperkalcemie rovněž k exesivnímu nárůstu aktivity MMPs a následně influxu kalcia do cevní stěny (bifazický účinek) MMPs jsou rovněž zodpovědné za nestabilitu sklerotického plátu
Vitamin D a kardiomyocyt Na rozdíl od většiny tkání, myokard nemá lokální 1-α-hydroxylázu- plně tedy závisí na cirkulujících hladinách kalcitriolu Kalcitriol reguluje růst, profileraci a morfologii kardiomyocitu, přímo ovlivňuje kontraktilitu i relaxaci, snižuje expresi ANP opět cestou MMPs ovlivňuje i remodelaci myokardu (snižuje expresi kolagenu) Vitamin D a kardiovaskulární system Vitamin D a endotel kalcitriol snižuje expresi AGEs v tepenném endotelu jeho nízké hodnoty byly nalezeny ve spojení s poruchou ATP-dependentní vasodilatace (endoteliální dysfunkce) hypovitaminoza D byla nalezena rovnež v asociaci s degenerativními změnami na chlopňovém systemu
Vitamin D a hypertenze Významná negativní asociace mezi hladinami 25(OH)D a krevním tlakem u 12 644 jedinců starších 20 let. Scragg R et al., Am J Hypertens 2007 18 hypertoniků randomizovaných na 6-týdenní ozáření UVA (neprodukuje vitamin D) nebo na UVB. UVB vedlo k poklesu STK i DTK o 6 mm Hg. Krause R et al., Lancet 1998 Podávání 800 IU vitaminu D starším ženám vedlo k poklesu TK o 9,3%. Pfeifer et al., J Clin Endocrinol Metab 2001 Vitamin D a glukozový metabolismus sekrece insulinu β buňkou pankreatu VDR ovlivňuje genový promoter a reguluje transkripční aktivaci genu pro insulin reguluje influx Ca do β buňky a jeho vazbu v cytosolu (calbindin) etc regulace účinku insulinu v insulin-senzitivních tkáních přímo ovlivňuje expresi inulinových receptoru reguluje insulinem mediované procesy v insulin senzitivních tkáních (kosterní sval, tuková buňka ) etc Jaké máme důkazy pro etiologickou souvislost mezi vitaminem D a kardiovaskulárními chorobami Framingham Offspring Study kohorta 1739 subjektů (obecná populace) dlouhodobě sledovaná subjekty s nízkými hladinami 25(OH)D (<37nmol/L) vykazovaly o více než 60% vyšší incidenci infarktu myokardu a srdečního selhání Wang et al, Ciculation 2008
Jaké máme důkazy pro etiologickou souvislost mezi vitaminem D a kardiovaskulárními chorobami Health Professional s Study kohorta 18225 mužů (selektovaná populace) dlouhodobě sledovaná subjekty s nízkými hladinami 25(OH)D (<37.5 nmol/l) vykazovaly o více 2x vyšší incidenci infarktu myokardu, nezávisle na konvečním rizikovém profilu Giovannucci et al, Arch Int Med 2008 Jaké máme důkazy pro etiologickou souvislost mezi vitaminem D a kardiovaskulárními chorobami NHANES III kohorta 13331 subjektů (obecná populace) sledovaná po dobu průměrně 8.1 roku subjekty s nízkými hladinami 25(OH)D (<42.7nmol/L) vykazovaly o asi 26% vyšší celkovou mortalitu (populačně atributovatelné riziko úmrtí bylo 3,1%) Melamed et al, Arch Intern Med 2008 Jaké máme klinické důkazy pro benefit suplementace vitaminem D? Pacienti s ESRD podávání aktivních forem D- vitamínu (kalcitriol, doxecalciferol, paricalcitriol) představuje standardní léčebné opatření (empirická zkušenost) ve studii s 520 muži v předdialyzačním stádiu zlepšovalo podávání 0,25-0,50 g D3 přežívání o 75% v průběhu asi 2 let Kosvedy et al., Arch Intern Med 2008 systematická review (metaanalýza) studií s podávání D3 u ESRD uzavírá, že tato léčba je spojena s asi 16-24% snížením celkové mortality a až 70% snížení kardiovaskulární mortality Zittermann et al., Curr Opin Lipidol Med 2007 definitivní důkaz v podobě velké RCT však chybí!
Obecná populace 18 randomizovaných studií, 57 311 účastníků Průměrná doba sledování 5,7 roku 4 777 úmrtí Denní dávka vitaminu D od 300 do 2000 IU (nejčastěji 400 800 IU) Autier P, Gandini S, Arch Intern Med 2007 Suplementace vitaminem D a mortalita Autier P, Gandini S, Arch Intern Med 2007 Vitamin D a mortalita Women s Health Initiative Study (přes 36 000 účastníků): podávání vitaminu D (400 IU) a 1000 mg vápníku nesnížilo výskyt IM, CMP, hospitalizaze pro srdeční selhání ani KV mortalitu; podobné závěry má British Vitamin D intervention trial Většina studií zahrnutých do metaanalýzy byla provedena u starších lidí s cílem snížit riziko faktur nebo zlepšit osteoporózu Účinek na úmrtnost nebyl modifikován současným podáváním vápníku Nebyl nalezen vztah mezi dávkou vitaminu D a rizikem úmrtí Autier P, Gandini S, Arch Intern Med 2007
Závěry Existuje mnoho mechanizmů, jakými vitamin D může ovlivnit kardiovaskulární systém Podávání vitaminu D nebo jeho zvýšená produkce vede k poklesu TK; data průřezových studií ukazují na vztah vitaminu D k tepenným vlastnostem a kalcifikacím Prospektivní data ukazují, že riziko KV příhod je vysoké při jeho nízkých hladinách, a to i pokud jsou vzaty v úvahu všechny klasické rizikové faktory (Health Professionals Follow-up Study) Není prokázáno, že suplementace vitaminen D by vedla ke sníženému výskytu KV příhod, ale jeho podávání je bezpečné (na rozdíl např. od viatminu A, E a selenia) a snižuje celkovou úmrtnost asi o 7% Je také otevřená otázka případné dávky