Příloha č. 3 k rozhodnutí o registraci sukls41329/2008

Příloha č. 3 k rozhodnutí o registraci sukls41329/2008 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU APO-METFORMIN 850 mg potahované tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna potahovaná tableta obsahuje 850 mg metformini hydrochloridum, což odpovídá 663 mg metforminum. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Potahovaná tableta Bílé až téměř bílé, podlouhlé, bikonvexní, potahované tablety, na obou stranách hladké. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Léčba diabetu mellitus 2. typu, zvláště u pacientů s nadváhou, u nichž samotná dietní opatření a cvičení nevedou k adekvátní kontrole glykémie. U dospělých se mohou potahované tablety přípravku Apo-Metformin užívat samotné v rámci monoterapie nebo v kombinaci s jinými perorálními léky proti diabetu nebo s inzulínem. U dětí starších deseti let a u dospívajících se potahované tablety přípravku Apo-Metformin mohou používat v monoterapii nebo v kombinaci s inzulínem. U diabetiků 2. typu s nadváhou léčených po selhání dietních opatření v první volbě metformin-hydrochloridem bylo prokázáno snížení diabetických komplikací (viz bod 5.1). 4.2 Dávkování a způsob podání Dospělí: Monoterapie a kombinace s jinými perorálními léky proti diabetu: Obvyklá zahajovací dávka je 500 mg nebo 850 mg metformin-hydrochloridu 2krát až 3krát denně při jídle nebo po něm. Po 10 až 15 dnech se dávka upravuje podle výsledků naměřené glykémie. Pomalé navyšování dávky vede k lepší gastrointestinální snášenlivosti. U pacientů užívajících 1/10

vysoké dávky metforminu (2 3 g denně) je možné nahradit dvě potahované tablety Apo- Metforminu 500 mg jednou potahovanou tabletou Apo-Metforminu 1000 mg. Maximální doporučovaná dávka metformin-hydrochloridu je 3 g denně užívané rozděleně ve třech 3 dílčích dávkách. Při zamýšleném přechodu z jiného antidiabetika se postupuje následovně: Původní lék vysadíme a zahájíme podávání metformin-hydrochloridu ve výše uvedeném dávkování. Kombinace s inzulínem: Pro dosažení lepší kontroly glykémie se mohou metformin-hydrochlorid a inzulín podávat v kombinační terapii. Metformin-hydrochlorid se podává v obvyklé zahajovací dávce 500 mg nebo 850 mg metformin-hydrochloridu 2krát nebo 3krát denně, zatímco dávkování inzulínu se upravuje podle výsledků měření glykémie. Starší pacienti: Vzhledem k možnému zhoršení funkcí ledvin u starších subjektů se dávkování metforminu upravuje podle renální funkce. Proto je nutné pravidelné sledování renálních funkcí (viz bod 4.4). Děti a dospívající: Monoterapie a kombinace s inzulínem Přípravek Apo-Metformin potahované tablety se může používat u dětí od 10 let a u dospívajících. Obvyklá zahajovací dávka je 500 mg nebo 850 mg metformin-hydrochloridu jednou denně při jídle či po něm. Po 10 až 15 dnech se dávka upravuje na základě výsledků měření hladin glukózy v krvi. Pomalé navyšování dávky může vést k lepší gastrointestinální snášenlivosti. Maximální doporučovaná dávka metformin-hydrochloridu je 2 g denně, které se užívají rozděleně ve dvou nebo třech dílčích dávkách. 4.3 Kontraindikace Přecitlivělost na metformin-hydrochlorid nebo na kteroukoliv pomocnou látku. Diabetická ketoacidóza, diabetické pre-koma. Renální selhání nebo renální dysfunkce (clearance kreatininu < 60 ml/min). Akutní stavy vyvolávající potenciálně změnu renálních funkcí jako: dehydratace, těžká infekce, šok, intravaskulární podávání kontrastních látek s obsahem jodu (viz bod 4.4). 2/10

Akutní nebo chronická onemocnění, která mohou vyvolávat hypoxii tkání jako: Srdeční nebo respirační selhání, Nedávno prodělaný infarkt myokardu, Šok. Jaterní nedostatečnost, akutní intoxikace alkoholem, alkoholismus. Kojení. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Laktátová acidóza: Laktátová acidóza je vzácná, nicméně závažná metabolická komplikace (s vysokou úmrtností, pokud není okamžitě zahájena příslušná léčba), která se může objevit v důsledku kumulace metformin-hydrochloridu. Případy laktátové acidózy hlášené u pacientů léčených pomocí metformin-hydrochloridu se vyskytovaly především u diabetiků se signifikantním renálním selháváním. Výskyt laktátové acidózy je možné, ale i nutné, snižovat vyhodnocením ještě dalších souvisejících rizikových faktorů jako nedostatečná kontrola diabetu, ketóza, dlouhodobější hladovění, nadměrná konzumace alkoholu, jaterní nedostatečnost a jakýkoliv stav související s hypoxií. Diagnóza: Nebezpečí laktátové acidózy se musí zvažovat v případě nespecifických příznaků jako jsou svalové křeče se zažívacími potížemi jako bolest břicha a těžká astenie. Laktátová acidóza je charakterizována acidotickou dušností, bolestí břicha a hypotermií s následným komatem. Laboratorní nálezy při diagnóze zahrnují sníženou hodnotu ph, plazmatické hodnoty laktátu nad 5 mmol/l a zvýšený aniontový deficit a zvýšený poměr laktát/ pyruvát. V případě podezření na metabolickou acidózu se metformin-hydrochlorid musí vysadit a pacienta je nutné neprodleně hospitalizovat (viz bod 4.9). Renální funkce: Metformin-hydrochlorid se vylučuje ledvinami, a proto se před zahájením léčby a v dále uvedených intervalech provádí stanovení hladin sérového kreatininu, a to: Alespoň jednou ročně u pacientů s normální renální funkcí, Alespoň dvakrát až čtyřikrát ročně u pacientů se sérovými hladinami kreatininu na horní hranici normálního rozpětí hodnot a u starších subjektů. Zhoršená funkce ledvin je častá u starších subjektů a bývá u nich asymptomatická. Zvláštní pozornost se musí věnovat situacím, kdy může ke zhoršení renální funkce docházet např. při zahajování antihypertenzivní léčby nebo diuretické léčby a při zahájení léčby nesteroidními protizánětlivými přípravky. 3/10

Podávání jodovaných kontrastních látek: Vzhledem ke skutečnosti, že intravaskulární podávání jodovaných kontrastních látek při radiologických vyšetřeních může vést k selhání ledvin, musí se metformin-hydrochlorid před uvedeným vyšetřením nebo v jeho průběhu vysadit a další léčba se nesmí zahájit 48 hodin po takovém vyšetření a dokud nebyly opětovně posouzeny renální funkce a potvrzeny jejich normálních hodnoty (viz bod 4.5). Chirurgický zákrok: Metformin-hydrochlorid se musí vysadit 48 hodin před plánovanou operací, která se bude provádět pod celkovou, míšní nebo peridurální anestézií. Léčbu lze opětovně zahájit až 48 hodin po operaci nebo po zahájení perorální výživy a teprve po potvrzení návratu k normální funkci ledvin. Děti a dospívající: Před zahájením léčby pomocí metformin-hydrochloridu musí být potvrzena diagnóza diabetes mellitus 2. typu. V jednoletých kontrolovaných klinických sledováních nebyly zjištěny žádné účinky metformin-hydrochloridu na růst a dospívání, dlouhodobější údaje týkající se těchto ukazatelů však nejsou k dispozici. Proto se v této souvislosti doporučuje pečlivé monitorování účinku metformin-hydrochloridu na tyto parametry u dětí, a to zvláště v jejich předpubertálním věku. Děti ve věku od 10 do 12 let: V kontrolovaných klinických sledováních u dětí a dospívajících bylo zahrnuto pouze 15 subjektů ve věku mezi 10 a 12 lety. Účinnost a bezpečnost metformin-hydrochloridu u těchto dětí se sice nelišily od účinnosti a bezpečnosti u dětí starších 12 let, avšak při předepisování daného přípravku dětem ve věku mezi 10 až 12 lety se doporučuje zvláštní opatrnost. Další opatření: Všichni pacienti by měli pokračovat v dodržování své diety s pravidelným rozložením příjmu sacharidů během dne. Pacienti s nadváhou musejí i nadále dodržovat svou dietu s omezeným obsahem energie. Pravidelně se musí provádět obvyklé laboratorní vyšetření zaměřené na monitorování diabetu. Samotný metformin-hydrochlorid hypoglykémii nevyvolává, opatrnost je však nutná při jeho užívání v kombinaci s inzulínem nebo sulfonylmočovinou. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Souběžné podávání se nedoporučuje v následujících případech Alkohol Zvýšené nebezpečí laktátové acidózy při akutní intoxikaci alkoholem, a to zvláště v případě: Hladovění nebo špatné výživy; Jaterní nedostatečnosti. 4/10

Vyhýbáme se konzumaci alkoholu a léčivých přípravků s obsahem alkoholu. Jodové kontrastní látky (viz bod 4.4): Intravaskulární podávání jodových kontrastních látek může vést k renálnímu selhání, což vede ke kumulaci metformin-hydrochloridu a zvýšení rizika laktátové acidózy. Před takovým vyšetřením a v jeho průběhu se musí metformin-hydrochlorid vysadit a nesmí se začít podávat znovu po dobu 48 hodin po vyšetření a dokud nebyly znovu zhodnoceny renální funkce a nebylo potvrzeno, že jsou v normálu. Kombinace vyžadující při užívání opatrnost: Glukokortikoidy (k systémovému i místnímu podání), beta-2-agonisté a diuretika mají vnitřní hyperglykemickou účinnost. Pacienta o této skutečnosti informujeme a provádíme častější sledování glykémie v krvi, a to zvláště na počátku léčby. Jestliže to je nutné, upravujeme dávkování antidiabetika během léčby jiným léčivým přípravkem a po jejím ukončení. ACE-inhibitory mohou snižovat hladinu glukózy v krvi. Proto může být během léčby takovými léčivy a po jejich přidání či vysazení nutná úprava dávkování metforminhydrochloridu. 4.6 Těhotenství a kojení Prozatím nejsou k dispozici žádné relevantní epidemiologické údaje. Studie na zvířatech nenasvědčují škodlivým účinkům, které by ovlivňovaly těhotenství, embryonální nebo fetální vývoj, porod či poporodní vývoj (viz bod 5.3). Jestliže žena plánuje těhotenství a v průběhu těhotenství se diabetes neléčí pomocí metforminhydrochloridu, ale k udržení hladiny glykémie na co možná nejnormálnější úrovni se používá inzulín. Zabrání se tak nebezpečí fetálních malformací souvisejících s abnormálními hladinami krevního cukru. U potkanů přechází metformin-hydrochlorid do mateřského mléka. U člověka nejsou podobné údaje k dispozici a bude nutné rozhodnout, zda přerušit kojení nebo vysadit užívání metformin-hydrochloridu s tím, že se posoudí důležitost užívání léčiva pro matku. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Monoterapie metformin-hydrochloridem nevyvolává hypoglykémii, a proto nemá žádný vliv na schopnost řídit motorová vozidla nebo obsluhovat stroje. Avšak pacienti by měli být upozorněni na nebezpečí hypoglykémie při užívání metforminhydrochloridu v kombinaci s jinými antidiabetickými léčivými přípravky (deriváty sulfonyl močoviny, inzulín, repaglinid). 4.8 Nežádoucí účinky Při léčení pomocí metformin-hydrochloridu se mohou vyskytnout následující nežádoucí účinky. Frekvence výskytu je definována následujícím způsobem: 5/10

Velmi časté 1/10 Časté 1/100, <1/10 Méně časté 1/1000, <1/100 Vzácné 1/10000, <1/1000 Velmi vzácné <1/10000 Není známo z dostupných údajů nelze určit Poruchy nervového systému: Časté: Poruchy chuti Gastrointestinální poruchy: Velmi časté: Poruchy gastrointestinální jako nauzea, zvracení, průjem, bolest břicha a ztráta chuti k jídlu. Tyto nežádoucí účinky se vyskytují nejčastěji při zahájení léčby a ve většině případů ustupují samovolně. K prevenci těchto účinků se doporučuje užívat metforminhydrochlorid ve 2 až 3 dílčích denních dávkách s jídlem nebo po jídle. Gastrointestinální snášenlivost se také zlepšuje při pomalém navyšování dávky. Poruchy kůže a podkožní tkáně: Velmi vzácné: Kožní reakce jako erytém, svědění a kopřivka Poruchy metabolismu a výživy: Velmi vzácné: Pokles vstřebávání vitaminu B12 s poklesem sérových hladin při dlouhodobém užívání metformin-hydrochloridu. O dané etiologii se doporučuje uvažovat, pokud se u pacienta rozvine megaloblastická anémie. Velmi vzácné: Laktátová acidóza (viz bod 4.4.). Poruchy jater a žlučových cest: Není známo: Abnormální hodnoty jaterních testů nebo hepatitida ustupující po vysazení metformin-hydrochloridu. Publikované a postmarketingové údaje i kontrolované klinické studie u omezeného počtu pediatrických pacientů ve věku 10-16 let léčených po dobu jednoho roku potvrzují nežádoucí příhody, které jsou co do povahy a závažnosti podobné nežádoucím příhodám hlášeným u dospělých pacientů. 4.9 Předávkování Hypoglykémie nebyla zaznamenána, pokud byl metformin-hydrochlorid podáván v dávkách do 85 g, a to i přestože laktátová acidóza se za podobných okolností vyskytovala. Výrazné předávkování metforminem hydrochloridem nebo současný výskyt rizikových faktorů může vést k laktátové acidóze. Laktátová acidóza vyžaduje akutní lékařskou pomoc a musí se léčit v nemocnici. Nejúčinnějším způsobem odstranění laktátu a metformin-hydrochloridu je hemodialýza. 6/10

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: perorální antidiabetika, metformín ATC kód: A10BA02 Metformin-hydrochlorid je biguanid s antihyperglykemickými účinky snižující jak bazální, tak postprandiální hladinu glukózy v plazmě. Nestimuluje sekreci inzulínu, a proto nevede ke vzniku hypoglykémie. Metformin-hydrochlorid může působit třemi mechanizmy účinku: (1) Snížením produkce glukózy v játrech inhibicí glukoneogeneze a glykogenolýzy (2) Ve svalu tím, že zvyšuje citlivost inzulínu, zlepšuje periferní vychytávání a využití glukózy (3) A zpomalením absorpce glukózy ve střevě. Metformin-hydrochlorid stimuluje nitrobuněčnou syntézu glykogenu tím, že působí na glykogensyntázu. Metformin-hydrochlorid zvyšuje transportní kapacitu všech typů membránových transportérů glukózy (GLUT). U lidí má metformin-hydrochlorid příznivé účinky na metabolizmus lipidů, a to nezávisle na účinku na glykémii. Toto bylo prokázáno u terapeutických dávek v kontrolovaných střednědobých nebo dlouhodobých klinických studiích: metformin-hydrochlorid snižuje hladiny celkového cholesterolu, LDL cholesterolu a triglyceridů. Klinická účinnost: Prospektivní randomizovaná studie (UKPDS) prokázala dlouhodobý pozitivní vliv na intenzivní kontrolu glykémie v krvi u dospělých pacientů trpících diabetem 2. typu. Analýza výsledků u pacientů s nadváhou léčených pomocí metformin-hydrochloridu po selhání samotné diety prokázala: Významné snížení absolutního rizika jakýchkoliv komplikací souvisejících s diabetem u skupiny léčené metformin-hydrochloridem (29,8 případů/1000 pacientů ročně) ve srovnání se skupinou se samotnou dietou (43,3 případů/1000 pacientů ročně), p=0,0023, a ve srovnání se skupinami léčenými sulfonylmočovinou nebo inzulínem v monoterapii (40,1 případů/1000 pacientů ročně), p=0,0034. Významné snížení absolutního rizika mortality související s diabetem: metforminhydrochlorid 7,5 případů/1000 pacientů ročně, samotná dieta 12,7 případů/1000 pacientů ročně, p=0,017; Významné snížení absolutního rizika celkové mortality: metformin-hydrochlorid 13,5 případů/1000 pacientů ročně ve srovnání se skupinou se samotnou dietou 20,6 případů/1000 pacientů ročně (p=0,011) a ve srovnání se skupinami léčenými sulfonymočovinou nebo inzulínem v monoterapii 18,9 případů/1000 pacientů ročně (p=0,021); 7/10

Významné snížení absolutního rizika infarktu myokardu: metformin-hydrochlorid 11 případů/1000 pacientů ročně, samotná dieta 18 případů/1000 pacientů ročně (p=0,01). Klinický přínos nebyl prokázán u metformin-hydrochloridu, který byl použit jako léčba druhé linie v kombinaci se sulfonylmočovinou. U diabetu prvního typu se kombinace metformin-hydrochloridu a inzulínu používala u vybraných pacientů, ale klinický přínos této kombinace nebyl formálně určen. Kontrolované klinické studie u omezené pediatrické populace ve věku 10-16 let léčené po dobu jednoho roku prokázala podobnou odezvu glykemické kontroly jako u dospělých. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce: Po perorálním podání dávky metformin-hydrochloridu je T max dosaženo za 2,5 hodiny. Absolutní biologická dostupnost u tablet 500 mg nebo 850 mg metformin-hydrochloridu činí u zdravých subjektů přibližně 50-60 %. Ve stolici bylo po perorální dávce zjištěno 20 30 % nevstřebané frakce. Po perorálním podání je absorpce metformin-hydrochloridu saturovatelná a neúplná. Předpokládá se, že farmakokinetika vstřebávání metformin-hydrochloridu není lineární. Při doporučovaných dávkách a doporučeném dávkovacím režimu metformin-hydrochloridu se ustálené plazmatické koncentrace dosahují do 24 až 48 hodin a obvykle jsou nižší než 1 mcg/ml. V kontrolovaných klinických studiích nepřesahovaly maximální plazmatické hladiny metformin-hydrochloridu (C max ) hodnotu 4 mcg/ml, a to ani u nejvyšších dávek. Jídlem se rozsah vstřebávání metformin-hydrochloridu snižuje a mírně zpožďuje. Po podání dávky 850 mg byla zjištěna o 40 % nižší maximální plazmatická koncentrace, o 25 % nižší AUC (plocha pod křivkou) a 35minutové prodloužení času do dosažení maximální plazmatické koncentrace. Klinický význam těchto zjištění není znám. Distribuce: Vazba na proteiny krevní plazmy je nepatrná. Metformin-hydrochlorid vstupuje do erytrocytů. Maximum v krvi je menší než maximum v plazmě a dochází k nim přibližně ve stejnou dobu. Erytrocyty představují s velkou pravděpodobností sekundární kompartment distribuce. Průměrný distribuční objem (Vd) se pohyboval mezi 63 276 litry. Metabolismus: Metformin-hydrochlorid se vylučuje v nezměněné formě močí. U člověka nebyly zjištěny žádné metabolity. Eliminace: Renální clearance metformin-hydrochloridu je > 400 ml/min, což svědčí o skutečnosti, že se metformin-hydrochlorid vylučuje glomerulární filtrací a tubulární sekrecí. Po podání perorální dávky je zdánlivý terminální poločas eliminace přibližně 6,5 hodiny. Při zhoršení ledvinových funkcí se renální clearance snižuje úměrně ke kreatininu, a proto se eliminační poločas prodlužuje, což vede ke zvýšeným hladinám metformin-hydrochloridu v plazmě. 8/10

Pediatrická populace: Studie s jednorázovými dávkami: Po podání jednorázových dávek metformin-hydrochloridu 500 mg vykazovali pediatričtí pacienti podobný farmakokinetický profil jako profil, který je zaznamenáván u zdravých dospělých. Studie s opakovanými dávkami: Údaje jsou omezeny pouze na jednu studii. Po opakovaných dávkách 500 mg podávaných dvakrát denně po dobu 7 dní u pediatrických pacientů se maximální plazmatická koncentrace (C max ) a systémová expozice (AUC 0-t ) ve srovnání s diabetiky léčenými opakovanými dávkami 500 mg dvakrát denně po dobu 14 dní snižovaly přibližně o 33 % (C max ) a 40 % (AUC 0-t ). Protože se dávka individuálně titruje podle glykemické kontroly, nemá toto zjištění žádný zásadní klinický význam. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu a reprodukční toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Jádro tablety: Sodná sůl karboxymetylškrobu (typ A) Povidon 40 Kukuřičný škrob Koloidní bezvodý oxid křemičitý Magnesium-stearát Potahová vrstva: Potahová soustava opadry 04G58897 bílá obsahující Hypromelosu 2910/15, mastek, oxid titaničitý (E 171), makrogol 6000, propylenglykol 6.2 Inkompatibility Neuplatňují se. 6.3 Doba použitelnosti 2 roky 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5 Druh obalu a velikost balení Tablety jsou baleny v PVC/Al blistrech nebo bílých neprůhledných HDPE lahvičkách s PP uzávěrem s těsnící vložkou. Blistrová balení: 1 (x100), 9, 10, 20, 21, 30, 40, 50, 56, 60, 84, 90, 100, 120, 180, 200, 300, 500, 600 nebo 1000 potahovaných tablet. 9/10

HDPE lahvičky: 10, 20, 21, 30, 40, 50, 56, 60, 90, 100, 120, 180, 200, 300, 400, 500, 600 nebo 1000 potahovaných tablet. Na trhu nemusejí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Apotex Europe B.V., Leiden, Nizozemsko 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 18/088/10-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 3.2.2010 10. DATUM REVIZE TEXTU 3.2.2010 10/10