Farmakoterapie neuropatické bolesti

Farmakoterapie neuropatické bolesti Sympozium se konalo 24. 11. 2011 v rámci 25. českého a slovenského neurologického sjezdu v Brně.

FARMAKOTERAPIE NEUROPATICKÉ BOLESTI Na základě přednášek prof. MUDr. Josefa Bednaříka, CSc. (Neurologická klinika LF MU a FN Brno) a prof. MUDr. Zdeňka Amblera, DrSc. (Neurologická klinika LF UK a FN v Plzni) prezentovaných na 25. českém a slovenském neurologickém sjezdu v Brně 24. 11. 2011 sestavila MUDr. Zuzana Zafarová.

Nový klinický standard farmakoterapie neuropatické bolesti V říjnu 2011 byl dokončen nový Klinický standard pro farmakoterapii neuropatické bolesti. Hlavním autorem standardu je prof. MUDr. Josef Bednařík, CSc. (obr. 1). Od roku 2008 se Česká neurologická společnost ve spolupráci s dalšími obory, Národním referenčním centrem a Institutem biostatistiky a analýz podílí na vývoji Národní sady standardů zdravotních služeb (NSSZS). Jde o soubor klinických doporučení nové generace, která respektují vědecký základ a celonárodní mezioborový konsensus a jsou formulována velmi prakticky s cílem přispět ke zvyšování kvality a efektivity léčby včetně informování pacientů v klinické praxi. Důvod vzniku nového samostatného standardu vyplývá z deklarace EFIC (European Federation of International Association for the Study of Pain), podle které bolest je významným zdravotním problémem v Evropě, a zatímco akutní bolest může být považována za symptom onemocnění či poranění, chronická bolest představuje specifi cký zdravotní problém. Častou refrakterní formou chronické bolesti bývá právě neuropatická bolest, jejíž prevalence se pohybuje mezi 1,5 a 8 %. Farmakoterapie je v současné době neuspokojivá, protože významné úlevy je dosaženo u méně než 50 % nemocných. Navíc jednotlivá doporučení věnovaná problematice farmakoterapie neuropatické bolesti nejsou zcela jednotná v názoru na optimální postup. Nově vznikající standard vycházel z několika mezinárodních standardů: Doporučení NeuPSIG (Neuropathic Pain Special Interest Group) z roku 2007, která nerozlišují terapii neuropatické bolesti podle její etiologie, dále z Doporučení EFNS z roku 2010, která již uvádějí terapii 1., 2. a 3. volby u jednotlivých etiologií neuropatické bolesti, a z českých Národních klinických doporučení z roku 2009 a jejich aktualizace z roku 2010. Novým pojetím klinických doporučených postupů je použití ukazatelů pro jejich zavedení do klinické praxe (procesní ukazatele, které hodnotí míru naplnění klinických doporučení) a pro kontrolu jejich úspěšného uplatnění (výsledkové ukazatele, které jsou používány pro hodnocení výsledků péče). Cílem klinického standardu je dosáhnout zlepšení farmakoterapie neuropatické bolesti prostřednictvím sjednocení definice, charakteristik a diagnostiky neuropatické bolesti a stanovením optimálního postupu farmakoterapie této bolesti s přihlédnutím k etiologii, mechanismům a ekonomickým aspektům. Klinický standard farmakoterapie neuropatické bolesti obsahuje exaktní klinické a procesní vymezení onemocnění a péče (názvy, kódy diagnóz, začátek a konec procesu péče, aj.). Tab. 1 shrnuje všechny diagnózy podle kódu MKN-10, u nichž se můžeme s neuropatickou bolestí setkat. Obr. 2 znázorňuje jednotlivé kroky procesu farmakoterapie neuropatické bolesti. Doporučená farmakoterapie neuropatické bolesti (tab. 2) je hierarchicky uspořádána na léčbu 1., 2. a 3. volby, a to odděleně pro: bolestivé polyneuropatie (včetně diabetické polyneuropatie), postherpetickou neuralgii a další lokalizovanou periferní neuropatickou bolest, neuralgii trigeminu, centrální neuropatickou bolest, specifi cké podtypy neuropatické bolesti (fantomovou bolest, nádorovou neuropatickou bolest), neuropatickou bolest provázenou přidruženými chorobami (zejm. poruchami spánku, úzkostí, depresí), které výrazně ovlivňují kvalitu života. Na vzniku různých podtypů neuropatické bolesti se podílejí různé mechanismy, proto je vhodné podávat různé léky ovlivňující dané mechanismy. Doporučeny jsou vhodné kombinace léčiv. Novinkou je lokální léčba lidocainem v náplasti nebo capsaicinem v náplasti či krému u postherpetické neuralgie. Capsaicin, přestože je v této indikaci účinný a bezpečný, zatím bohužel nemůžou neurologové v ČR předepisovat. NÁRODNÍ SADA KLINICKÝCH STANDARDŮ 29 KLINICKÝ STANDARD PRO FARMAKOTERAPII NEUROPATICKÉ BOLESTI ODBORNÁ ČÁST ŘÍJEN 2011 Autorský tým Hlavní autor Spoluautoři Garant standardu Konzultanti prof. MUDr. Josef Bednařík, CSc. prof. MUDr. Zdeněk Ambler, DrSc. prof. MUDr. Jaroslav Opavský, CSc. doc. MUDr. Otakar Keller, CSc. prof. MUDr. Josef Bednařík, CSc. prof. MUDr. Richard Rokyta, DrSc. MUDr. Radim Mazanec, Ph.D. NMS ČNS ČLS JEP, ČNS ČLS JEP ČNS ČLS JEP, NMS, neurofarmakologická sekce ČNS ČLS JEP Společnost pro studium a léčbu bolesti ČLS JEP ČNS ČLS JEP NMS ČNS ČLS JEP a ČNS ČLS JEP Společnost pro studium a léčbu bolesti ČLS JEP NMS ČNS ČLS JEP Oponentní tým Oponent 1 MUDr. Jan Lejčko Společnost pro studium a léčbu bolesti ČLS JEP Oponent 2 MUDr. Jiří Kozák, Ph.D. Společnost pro studium a léčbu bolesti ČLS JEP http://www.sopr.cz/standardy/ Obr. 1. Klinický standard pro farmakoterapii neuropatické bolesti 2011 2

Tab. 1. Diagnózy podle MKN-10 s možným výskytem neuropatické bolesti 1 Kód MKN-10 Název MKN-10 Syndrom periferní neuropatické bolesti G50.0 Neuralgie trojklaného nervu G52.1 Poruchy nervi glossopharyngei G53.0 Neuralgie po herpes zoster B02.2 G54.0 Poruchy brachiálního plexu G54.5 Neuralgická amyotrofi e (Parsonageův-Aldrenův-Turnerův syndrom) G54.1 Poruchy lumbosakrálního plexu G54.6 Fantomový končetinový bolestivý syndrom G56.0 Syndrom karpálního tunelu M89.0 Algoneurodystrofi e G56.4 Kauzalgie G57.1 Meralgie parestetická G57.5 Syndrom tarzálního tunelu G57.6 Poškození nervi plantaris G57.8 Jiné mononeuropatie dolní končetiny G59.0 Diabetická mononeuropatie G73.0 Diabetická amyotrofi e G60 Dědičná idiopatická neuropatie G61 Zánětlivá polyneuropatie G62 Jiné polyneuropatie G63.0 Polyneuropatie při infekčních a parazitárních nemocech G63.1 Polyneuropatie při novotvarech G63.2 Polyneuropatie diabetická G63.3 Polyneuropatie při jiných nemocech endokrinních a přeměny látek G63.4 Polyneuropatie při nutričních karencích G63.5 Polyneuropatie při systémových poruchách pojivové tkáně G63.6 Polyneuropatie při jiných svalově-kosterních poruchách G63.8 Polyneuropatie při jiných nemocech zařazených jinde G55.0 Komprese nervových kořenů a pletení při poruchách meziobratlových plotének G55.1 Komprese nervových kořenů a pletení při poruchách meziobratlových plotének G55.2 Komprese nervových kořenů a pletení při spondylóze G55.3 Komprese nervových kořenů a pletení při jiných dorzopatiích G55.8 Komprese nervových kořenů a pletení při jiných nemocech zařazených jinde M54.1 Radikulopatie M79.2 Neuralgie a neuritida NS Y83 Operace a jiné operační výkony jako příčina abnormální reakce nebo pozdější komplikace bez zmínky o nehodě při výkonu Syndrom centrální neuropatické bolesti G35 Roztroušená skleróza S14.0 Otřes a edém krční míchy S14.1 Jiná neurčená poranění krční míchy S24.0 Otřes a edém hrudní míchy S24.1 Jiná neurčená poranění hrudní míchy S34.0 Otřes a edém bederní míchy S34.1 Jiná neurčená poranění bederní míchy G95.1 Syringomyelie a syringobulbie I63 Mozkový infarkt I61 Nitromozkové krvácení Obr. 2. Proces farmakoterapie neuropatické bolesti diagnóza syndromu neuropatické bolesti včetně stanovení etiologie zahájení kauzální léčby zaměřené na příčinu neuropatické bolesti (pokud byla zjištěna etiologie) rozhodnutí o zahájení symptomatické farmakoterapie neuropatické bolesti: léčba je vhodná, když pacientem vnímaná bolest je minimálně střední intenzity, způsobuje pacientovi utrpení nebo snižuje kvalitu jeho života volba vhodného léku 1. volby s přihlédnutím k etiologii a průvodním chorobám zhodnocení účinku léčby pomocí některé z validovaných stupnic a jejích nežádoucích účinků intenzita bolesti poklesla o >30 % na 3/10 a léčba je dobře snášená pokračování v nasazené léčbě v případě účinné farmakoterapie je nutné periodicky přehodnocovat nutnost pokračovat v léčbě a při příznivém průběhu se pokusit léčbu ukončit (s přihlédnutím k předpokládanému přirozenému průběhu a prognóze primárního onemocnění či léze) intenzita bolesti poklesla o <30 %, stále 4/10 přidat ke stávající medikaci další lék 1. nebo další volby intenzita bolesti poklesla o <30 % zvolit jiný lék 1. nebo další volby v případě neúčinnosti farmakoterapie nebo nepřijatelným nežádoucím účinkům zvážit možnost nefarmakologické léčby Velmi různorodou skupinu postižení tvoří centrální neuropatická bolest, která bude jistě brzy s přibývajícími poznatky rozdělena na jednotlivé podjednotky podle etiologie. U bolestivé diabetické polyneuropatie a postherpetické neuralgie doprovázené poruchami spánku a afektivními poruchami (úzkost, deprese) jsou doporučeny stejné léky jako u stavů bez těchto průvodních poruch. Řada studií prokázala, že tyto léky jsou vhodné k současnému ovlivnění neuropatické bolesti i uvedených přidružených chorob. Jak již bylo uvedeno, u neuropatické bolesti, která dostatečně nereaguje na monoterapii, jsou vhodné kombinace léků. Výhodou jsou minimální interakce mezi doporučenými léky, což umožňuje širokou volbu kombinací. Doporučeny jsou kombinace tramadolu s paracetamolem (úroveň důkazů A), tramadolu nebo opioidů s tricyklickými antidepresivy (A), nebo s gabapentinem a pregabalinem (A), gabapentinu s tricyklickými antidepresivy (A) i venlafaxinu s gabapentinem (C). Je více než zřejmé, že standard léčby neuropatické bolesti bude třeba aktualizovat neustále. Například již v letošním roce, kdy byl český standard vytvořen, byla publikována nová společná doporučení 3 odborných společností v USA pro léčbu bolestivé diabetické neuropatie (American Association of Neuromuscular and Electrodiagnostic Medicine, American Academy of Neurology a American Academy of Physical Medicine & Rehabilitation). 2 Tato doporučení uvádějí jako jediný lék s úrovní důkazů A pregabalin v dávce 300 600 mg/den, dále doporučují s úrovní důkazů B gabapentin, valproát sodný, venlafaxin, duloxetin, amitriptylin, dextromethorphan, morphin sulfát, tramadol, oxycodon, capsaicin, ale i některé nové léky, které se doposud v žádných doporučeních pro léčbu neuropatické bolesti neobjevily, jako isosorbid dinitrát ve spreji. Naopak nedoporučují oxcarbazepin, lamotrigin, lacosamid, clonidin, pentoxifyllin 3

Tab. 2. Doporučená farmakoterapie neuropatické bolesti1 Bolestivý klinický syndrom Bolestivá polyneuropatie včetně diabetické Postherpetická neuralgie a další lokalizované periferní neuropatické bolesti Neuralgie trigeminu Centrální neuropatická bolest Nádorová neuropatická bolest Neuropatie spojená s infekcí HIV Fantomová bolest Multietiologická neuropatická bolest Léky 1. volby Léky 2. volby Léky 3. volby modulátory Ca pregabalin samostatně nebo tramadol antiepileptika phenytoin (C) kanálů (A) gabapentin v kombinaci morphin carbamazepin (C) s paracetamolem tricyklická amitriptylin oxycodon inhibitory receptorů dextropmethorphan nebo s léky 1. volby antidepresiva (A) pro NMDA (B) (N methyl D aspartát) nortriptylin fentanyl kyselina thioktová (B) imipramin clomipramin SNRI (A) duloxetin venalfaxin modulátory Ca pregabalin samostatně nebo morphin kanálů (A) gabapentin v kombinaci s léky fentanyl 1. volby (A) tricyklická amitriptylin oxycodon antidepresiva (A) nortriptylin methadon imipramin lokální léčba capsaicin 8% clomipramin náplast (A) nebo Lokální léčba (A) lidocain náplast 5% 0,075% krém (B) antiepileptika carbamazepin (A) lamotrigin (C) oxcarbamazepin (B) baclofen (C) modulátory Ca pregabalin samostatně nebo morphin antiepileptika lamotrigin (B) kanálů (A) gabapentin v kombinaci s léky fentanyl kannabinoly (A) 1. volby (B) tricyklická amitriptylin oxycodon antidepresiva (B) nortriptylin tramadol imipramin gabapentin (A) tricyklická amitriptylin antidepresiva nortriptylin imipramin clomipramin opioidy/tramadol (B) lamotrigin (B) capsaicin náplast 8% (A) morphin/tramadol (A) bupropion kannabinoidy ve spreji levorphanol methadon tricyklická antidepresiva SNRI = inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (serotonin norepinephrine reuptake inhibitors); (A), (B), (C) = úroveň důkazů a mexiletin. Standard v USA se ovšem od evropského může lišit proto, že v USA příliš nezohledňují studie provedené v Evropě. Výsledný stav po zavedení farmakoterapie neuropatické bolesti může být: 1) optimální: a) ústup neuropatické bolesti nebo její minimální intenzita ( 3/10 numerické škály bolesti NRS), která významně nezhoršuje kvalitu života ani po ukončení farmakoterapie (nejméně po dobu 6 měsíců bez léčby), b) ústup neuropatické bolesti nebo její minimální intenzita ( 3/10 NRS), která významně nezhoršuje kvalitu života při udržovací farmakoterapii; 2) suboptimální: c) přetrvávání neuropatické bolesti větší než minimální intenzity ( 4/10 NRS), která významně nezhoršuje kvalitu života při udržovací farmakoterapii, d) přetrvávání neuropatické bolesti větší než minimální intenzity ( 4/10 NRS), která vede k významnému zhoršení kvality života při udržovací farmakoterapii a k indikaci nefarmakologických léčebných postupů. Při farmakoterapii neuropatické bolesti je nutné periodicky přehodnocovat nutnost pokračovat v léčbě. Při příznivém průběhu je vhodné se pokusit léčbu ukončit s přihlédnutím k předpokládanému přirozenému průběhu a prognóze primárního onemocnění či léze. Při nepříznivém průběhu po vyčerpání všech možností farmakoterapie nebo v případě nepřijatelných nežádoucích účinků je třeba zvážit možnost nefarmakologické léčby. Klinický standard pro farmakoterapii neuropatické bolesti vydalo Národní referenční centrum. Dostupný je na webových stránkách www.sopr.cz/standardy a brzy bude publikován v odborném časopise. 4

Postavení gabapentinu a pregabalinu ve farmakoterapii neuropatické bolesti Pregabalin a gabapentin jsou přirozeně se nevyskytující aminokyseliny s rozvětveným řetězcem. Jsou chemickými analogy kyseliny γ-aminomáselné (GABA gamma-aminobutyric acid), ale nevykazují účinnost na GABAergní nervový systém. Patří do skupiny specifi ckých látek s vazební afi nitou k proteinu α 2 δ, pomocné podjednotce vápníkových kanálů řízených napětím v centrálním nervovém systému. Modulátory vápníkových kanálů patří ve všech standardech mezi první možnosti volby u farmakoterapie neuropatické bolesti. Tyto standardy vycházejí z randomizovaných kontrolovaných studií a mezi jednotlivými státy se příliš neliší. Také v novém českém standardu pro farmakoterapii neuropatické bolesti jsou modulátory vápníkových kanálů doporučenými léky 1. volby u bolestivé polyneuropatie (včetně diabetické), u postherpetické neuralgie (i další lokalizované neuropatické bolesti) a u centrální neuropatické bolesti. Farmakokinetika a farmakodynamika Z porovnání farmakokinetiky a farmakodynamiky gabapentinu a pregabalinu (tab. 3) vyplývá několik výhodných vlastností pregabalinu. Především je to vyšší biologická využitelnost umožňující podávání nižší dávky, dále rychlejší dosažení maximální plasmatické koncentrace, silnější vazba na podjednotku α 2 δ vápníkových kanálů, lineární farmakokinetika, dosažení účinné dávky již za 1 den, možné dávkování 2 denně a absence interakcí s antacidy. Mechanismus účinku Pro aktivitu pregabalinu je nutná přítomnost podjednotky α 2 δ vápníkového kanálu. Tato podjednotka se nachází v zadních rozích míšních, v neokortexu, hippokampu, striatu a molekulární vrstvě mozečku a moduluje otevírání napětím řízeného vápníkového kanálu, a tím uvolňování neurotrasmiterů. Při vazbě pregabalinu na podjednotku α 2 δ dochází ke sníženému uvolňování noradrenalinu, glutamátu a substance P (obr. 3). Při nervové lézi se významně zvyšuje množství podjednotek α 2 δ (upregulace). Na těchto místech nervových lézí dochází ke zvýšené vazbě pregabalinu a výraznějšímu útlumu uvolňování neurotransmiterů. Modulace aktivity vápníkového kanálu pregabalinem tedy závisí na stavu neuronu. Obr. 3. Mechanismus účinku pregabalinu Pregabalin se váže na podjednotku α 2 δ napětím řízeného vápníkového kanálu Moduluje uvolňování neurotransmiterů, např. noradrenalinu glutamátu substance P Obraz v elektronovém mikroskopu Presynapse podjednotka α 2 δ Napětím řízený Ca 2+ kanál Přenašeč neurotransmiteru Vazebné místo pro neurotransmiter Postsynapse Tab. 3. Porovnání farmakokinetiky a farmakodynamiky gabapentinu a pregabalinu Gabapentin Pregabalin Biologická dostupnost 27 60 % 90 % Doba do dosažení 2 3 hod 1,3 hod maximální plazmatické koncentrace (T max ) Vazba na plazmatické <3 % 0 bílkoviny Vazba na α 2 -δ + ++++ podjednotku Biologický poločas 5 7 hod 5,5 6,7 hod eliminace Farmakokinetika nelineární lineární absorpce Metabolizace 0 0 Vylučování Ledvinami (100 % v nezměněné podobě) Ledvinami (92 99 % v nezměněné podobě) Dávkování 3 denně 2 3 denně Dávka ke snížení 1 800 2 400 mg/den 150 600 mg/den neuropatické bolesti Dosažení účinné dávky 9 dnů 1 den Interakce Antacida snižují biologickou dostupnost o 20 30 % 0 Pregabalin u periferní neuropatické bolesti Účinnost pregabalinu na snížení neuropatické bolesti dokládá řada klinických studií. V souhrnné analýze 10 dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných multicentrických studií s pacienty s postherpetickou neuropatií nebo diabetickou polyneuropatií bylo při léčbě pregabalinem v dávce 150 600 md/den prokázáno 50% snížení skóre bolesti mezi vstupem do studie a jejím ukončením. Snížení intenzity bolesti pozitivně korelovalo s dávkou. Došlo rovněž k významnému zmírnění poruch spánku souvisejících s bolestí. 3 Další rozsáhlá analýza hodnotila účinnost pregabalinu v klinické praxi. Probíhala u lékařů různých specializací z 5 808 pracovišť a zahrnovala 15 301 pacientů s periferní neuropatickou bolestí s různými diagnózami. Bylo prokázáno statisticky významné snížení intenzity neuropatické bolesti podle numerické stupnice o 62 % po 6 týdnech terapie pregabalinem. 4 Obr. 4 ukazuje redukci bolesti podle jednotlivých etiologických typů neuropatické bolesti. Účinek pregabalinu byl prokázán také u posttraumatické (pooperační) periferní neuropatické bolesti. Při porovnání s placebem zajistil pregabalin statisticky významně vyšší podíl pacientů se snížením skóre bolesti (p 0,01), zlepšením hodnocení celkového dojmu změny pacientem podle CGI (Clinical Global Impression of Change) (p = 0,006) a zmírněním poruch spánku v souvislosti s bolestí (p 0,001). 5 5

Obr. 4. Účinek pregabalinu na zmírnění intenzity bolesti v klinické praxi u jednotlivých etiologických typů periferní neuropatické bolesti 4 Intenzita bolesti* 10 8 6 4 2 0 15 301 pacentů 1 2 3 4 5 6 7 1 2 3 4 5 6 7 Týden 0 Týden 6 1. Diabetická polyneuropatie (n = 5 091) 2. Postherpetická neuralgie (n = 2 187) 3. Neuralgie trigeminu (n = 1 548) 4. Polyneuropatie u malignit (n = 406) 5. Alkoholová polyneuropatie (n = 803) 6. Ostatní polyneuropatie (n = 2 379) 7. Bolesti zad s neuropatickou komponentou (n = 4 271) * Intenzita neuropatické bolesti podle numerické stupnice (0 = žádná bolest, 10 = maximální představitelná bolest) Obr. 5. Zmírnění refrakterní neuropatické bolesti po přidání pregabalinu ke stávající léčbě nebo po nahrazení dosavadní léčby za pregabalin Průměrná změna intenzity bolesti 0-5 -10-15 -20-25 -30-35 -40-45 T1 T2 T3 T4 T5 T6 T7 T8 T9 T10 T11 T12 Pregabalin přidaný ke stávající léčbě Monoterapie pregabalinem Týden studie Jiná léčba 1 354 pacientů s neuropatickou bolestí při diabetické neuropatii, postherpetické neuralgii nebo neuralgii trigeminu Pregabalin u centrální neuropatické bolesti Jednou z mála studií, které hodnotily zmírnění centrální neuropatické bolesti u traumatické míšní léze, byla placebem kontrolovaná 12týdenní studie s pregabalinem. Ukázala statisticky významné snížení skóre bolesti již po 1. týdnu léčby (p <0,001). Na konci studie udávalo silnou bolest pouze 15,9 % pacientů léčených pregabalinem v porovnání s 43,3 % pacientů s placebem p <0,01). 7 Pregabalin vs. gabapentin Porovnání pregabalinu s gabapentinem byla věnována roční prospektivní studie u pacientů s periferní neuropatickou bolestí publikovaná v roce 2010. Do studie byli zařazeni pacienti dříve léčení gabapentinem a byl zvlášť hodnocen vliv podávání pregabalinu u pacientů, kteří reagovali na gabapentin (zmírnění bolesti podle vizuální analogové stupnice o 30 %), a u pacientů, kteří na gabapentin nereagovali. Účinek nově nasazené léčby pregabalinem byl porovnán s dalším pokračováním léčby gabapentinem. Léčba pregabalinem zajistila po 6 i po 12 měsících zmírnění neuropatické bolesti průměrně o 25 % jak u pacientů, kteří reagovali na předchozí léčbu gabapentinem, tak u pacientů bez léčebné odpovědi na gabapentin. 8 Vliv pregabalinu na neuropatickou složku nádorové bolesti Nádorová bolest má asi v 1/3 případů neuropatickou složku. Příčina může souviset s nádorem (změny v neuronálním prostředí způsobené růstem nádoru, zánětlivá reakce v okolí nádoru, komprese nebo infi ltrace nervu rostoucím nádorem), nebo s protinádorovou léčbou (bolest po chirurgickém výkonu, postradiační poškození nervu, neuropatie způsobená chemoterapií). 9 Standard Evropské onkologické společnosti (ESMO European Society for Medical Oncology) doporučuje pro léčbu nádorové bolesti podávat podle zvyšující se intenzity bolesti nejprve neopioidní analgetika ± adjuvantní analgetika, poté přidání slabých opioidů a následně jejich náhradu silnými opioidy. Ve studii, která hodnotila účinek pregabalinu u nádorové bolesti s neuropatickou složkou, bylo prokázáno podobné snížení skóre bolesti jako u bolestivé diabetické neuropatie. 10 Snížení intenzity neuropatické bolesti spojené s nádorovým onemocněním při léčbě pregbalinem bylo prokázáno také v prospektivní nezaslepené studii u 102 pacientů, kteří byli rezistentní na kombinovanou analgetickou léčbu (slabé opioidy, nesteroidní antirevmatika, paracetamol). Pacienti byli randomizováni k léčbě pregabalinem (75 600 mg/den, n = 50) nebo transdermálním fentanylem (s rychlostí uvolňování 25 125 µg/hod, n = 52). Na konci studie byla prokázána odpověď na léčbu pregabalinem u 88,0 % nemocných, zatímco na opioid reagovalo jen 44,2 % pacientů. 11 Klinický standard ESMO proto od roku 2008 zahrnuje do svých doporučení pregabalin pro léčbu onkologických pacientů s neuropatickou bolestí. 12 V roce 2010 byla publikována studie věnovaná vlivu pregabalinu, který byl přidán ke stávající farmakoterapii neuropatické bolesti nebo tuto terapii nahradil. Zahrnuto bylo 1 354 pacientů s neuropatickou bolestí při diabetické neuropatii, postherpetické neuralgii nebo neuralgii trigeminu. Studie nebyla zaslepená, týkala se pacientů s refrakterní neuropatickou bolestí. Pregabalin prokázal přínos z hlediska snížení intenzity bolesti během 12 týdnů léčby jak v monoterapii, tak po přidání ke stávající léčbě (obr. 5). 6 Zmírnění poruch spánku U pacientů s neuropatickou bolestí, kteří jsou léčeni pro specifi ckou chorobu nebo dysfunkci související s touto bolestí, se často vyskytuje alespoň jedna další klinicky významná porucha. Jedná se zejména o afektivní poruchy (úzkost a deprese) a o poruchy spánku. Nedávno publikovaný přehled 9 klinických studií prokázal, že pregabalin významně snižuje skóre spánkové interference spojené s neuropatickou 6

Obr. 6. Pregabalin zmírňuje spánkovou interferenci spojenou s neuropatickou bolestí. 13 Vliv pregabalinu na spánkovou interferenci spojenou s bolestí Rozdíl oproti placebu v 1. týdnu léčby a na konci sledování Skóre spánkové interference rozdíl oproti placebu 0,00 0,25 0,50 0,75 1,00 1,25 1,50 1,75 2,00 DPN PHN DPN/PHN Lesser Rosenstock Tolle Richter Arezzo Sabatowski van Seventer Dworkin Freynhagen 300 600 300 600 600 600 150 300 150 300 600 600 150-600 a 600 b mg/den Týden 1 Konec sledování Roth T, et al. Curr Med Res Opin. 2010;26(10):2411 9 *p <0,05, p <0,01, p <0,001, a fl exibilní dávka, b fi xní dávka Zlepšení bolestí. Obr. 6 ukazuje snížení skóre spánkové interference v jednotlivých studiích podle dávek pregabalinu a v porovnání s placebem u pacientů s periferní diabetickou neuropatií nebo postherpetickou neuralgií. 13 Kromě toho bylo prokázáno, že pregabalin také zlepšuje strukturu spánku u pacientů s neuropatickou bolestí. V porovnání s alprazolamem a s placebem prodlužuje dobu spánku s pomalými vlnami (stadium III a IV), které jsou nejdůležitější pro regeneraci mozku. 14 Pregabalin u starších pacientů Incidence neuropatické bolesti se zvyšuje s věkem vzhledem k častějšímu výskytu etiologických poruch, které jsou příčinou této bolesti. Proto je významná otázka léčby neuropatické bolesti u pacientů vyšších věkových kategorií. Nedávno byly publikovány výsledky sloučené analýzy údajů z 11 klinických studií, která hodnotila bezpečnost a účinnost léčby pregabalinem u 2 516 starších pacientů ( 65 let) s neuropatickou bolestí. Tato analýza došla k závěru, že účinnost a bezpečnost pregabalinu je srovnatelná s mladšími nemocnými. Účinnost se mezi mladšími a staršími pacienty nelišila a výskyt nežádoucích účinků (závratě, somnolence) nebyl u starších pacientů vyšší. 15 Obecně se doporučuje u starších pacientů s neuropatickou bolestí začínat menší dávkou, a tu postupně titrovat podle tolerance nemocného. Pregabalin je u starších pacientů vhodný také z důvodu absence interakcí s jinými léky u této skupiny nemocných s častou polymedikací. Minimum lékových interakcí U pregabalinu nebyly zjištěny žádné farmakokinetické látkové interakce s jinými léky pro léčbu neuropatické bolesti (antiepileptika, carbamazepin, gabapentin, lamotrigin, phenytoin) ani s jinými často podávanými léky (perorální antidiabetika, inzulin, diuretika, perorální antikoncepce). Opakované perorální dávky pregabalinu podané spolu s oxycodonem, lorazepamem anebo etanolem neměly klinicky významný účinek na dýchání. Pregabalin má pravděpodobně aditivní účinek na poruchu kognitivních a hrubých motorických funkcí vyvolaných oxycodonem, může potencovat účinek etanolu a lorazepamu. Bezpečnost pregabalinu Analýza 29 studií s pregabalinem podávaným ve všech jeho indikacích zahrnující přes 5 000 pacientů ukázala nejčastější nežádoucí účinky spojené s touto léčbou. Mezi nežádoucí účinky s výskytem nejméně u 5 % pacientů a se statisticky významně vyšší frekvencí u pregabalinu než u placeba (p <0,05) patřily závratě (29,1 % vs. 8,7 % u placeba), ospalost (22,6 % vs. 7,8 %), sucho v ústech (9,1 % vs. 3,4 %), astenie (7,3 % vs. 5,2 %), mlhavé vidění (6,5 % vs. 2,1 %), periferní edémy (5,6 % vs. 1,4 %), poruchy koncentrace (5,6 % vs. 1,6 %) a hmotnostní přírůstek (5,6 % vs. 0,8 %). 16 Frekvence výskytu těchto příznaků je závislá na dávce a mechanismus jejich vzniku nebyl dosud jednoznačně vysvětlen. Většina z nich se objevuje asi po 2 dnech léčby, ale postupně ustoupí či zcela vymizí přibližně za 2 3 týdny. I nejčastější nežádoucí účinky vedou ovšem jen ve velmi malém procentu případů k vysazení pregabalinu (závratě ve 3,1 %, ospalost ve 2,6 %). Tyto příznaky mohou mít navíc různou individuální významnost. Např. vzestup tělesné hmotnosti může být významný u diabetiků, ale nevýznamný u postherpetické neuralgie. Somnolence nemusí být zásadní u starších nemocných, může být však problémem u dosud pracujících pacientů. Z hlediska prevence vzniku nežádoucích účinků je vhodná pomalá titrace dávky a individuální přístup. Srovnávací studie s pregabalinem Porovnání účinnosti a snášenlivosti pregabalinu s jinými přípravky při léčbě neuropatické bolesti ilustrují následující dvě studie publikované v roce 2009. V randomizované dvojitě zaslepené zkřížené klinické studii byl pregabalin porovnáván s amitriptylinem u 51 pacientů s bolestivou diabetickou neuropatií. 17 Po 3týdenní vymývací fázi s placebem byl podáván buď pregabalin v dávkách 75, 150 a 300 g dvakrát denně, nebo amitriptylin v dávkách 10, 25 a 50 mg na noc. Po 5 týdnech léčby došlo ke zkřížení a pacienti dostávali dalších 5 týdnů opačný lék než v první terapeutické části studie. U obou typů léčby došlo ke zlepšení již od 1. týdne. Z hlediska účinnosti byly mezi oběma přípravky zjištěny jen malé rozdíly. Výskyt nežádoucích účinků byl ale významně nižší u pregabalinu (35 % ze všech zjištěných nežádoucích účinků) než u amitriptylinu (65 % ze všech zjištěných nežádoucích účinků). Jako nejvhodnější se ukázala dávka pregabalinu 150 mg dvakrát denně. Pregabalin v této dávce by tedy mohl být vhodnější alternativou z důvodu nižšího výskytu nežádoucích účinků. Metaanalýza 3 studií s duloxetinem, 6 studií s pregabalinem a 2 studií s gabapentinem porovnávala účinnost a bezpečnost těchto léků v léčbě diabetické periferní neuropatické bolesti. 18 U všech léků byl prokázán statisticky významně větší přínos než u placeba. Nepřímé porovnání duloxetinu s pregabalinem ukázalo podobný účinek na snížení prů- 7

měrného 24hodinového skóre bolesti a statisticky významný rozdíl ve Stupnici celkového klinického dojmu (Clinical Global Impression CGI) a ve Stupnici celkového hodnocení dojmu změny pacientem (Clinical Global Impression of Change) ve prospěch pregabalinu. Ve prospěch duloxetinu hovořil nižší výskyt závratí. Při porovnání duloxetinu s gabapentinem nebyly zjištěny žádné statisticky významné rozdíly. Závěr Mezi pregabalinem a gabapentinem tedy existují významné rozdíly. V první řadě se jedná se o 2 rozdílné molekuly. Oba léky mají rozdílnou účinnost, rozdílný farmakokinetický profi l, rozdílné schválené indikace i rozdílnou úroveň doporučení v klinickém standardu pro léčbu neuropatické bolesti. Pregabalin je účinný i u pacientů s neuropatickou bolestí, kteří dostatečně nereagovali na léčbu gabapentinem. Literatura 1. www.sopr.cz/standardy/ 2. Bril V, England JD, Franklin GM, et al. Evidence-based guideline: treatment of painful diabetic neuropathy report of the American Association of Neuromuscular and Electrodiagnostic Medicine, the American Academy of Neurology, and the American Academy of Physical Medicine & Rehabilitation. Muscle Nerve 2011; 43(6): 910 917. 3. Freeman R, Durso-Decruz E, Emir B, et al. Effi cacy, safety, and tolerability of pregabalin treatment for painful diabetic peripheral neuropathy: fi ndings from seven randomized, controlled trials across a range of doses. Diabetes Care 2008; 31: 1448 1454. 4. Mallison R, Tilke C, Brasser M, et al. Effi cacy and tolerability of pregabalin in patients with neuropathic pain. Observational study under clinical practice conditions. MMW Fortschr Med 2007; 149(14): 46. 5. van Seventer R, Bach FW, Toth CC, et al. Pregabalin in the treatment of post-traumatic peripheral neuropathic pain: a randomized double-blind trial. Eur J Neurol 2010 Aug; 17(8): 1082 1089. 6. Navarro A, et al. Patient-reported Outcomes in Subjects with Neuropathic Pain Receiving Pregabalin: Evidence from Medical Practice in Primary Care Settings. Pain Medicine 2010; 11: 719 731. 7. Siddall PJ, Cousins MJ, Otte A, et al. Pregabalin in central neuropathic pain associated with spinal cord injury: a placebo-controlled trial. Neurology 2006; 67: 1792 1800. 8. Toth C. Substitution of gabapentin therapy with pregabalin therapy in neuropathic pain due to peripheral neuropathy. Pain Med 2010; 11: 456 465. 9. Urch CE, Dickenson AH. Eur J Cancer 2008; 44(8): 1091 1096. 10. Brasser M, Leverkus F. Poster presented at Kongress der Deutschen Gesellschaft für Innere Medizin, 14-18 April, 2007, Wiesbaden, Germany. 11. Vadalouca A, et al. Pregabalin for the management of neuropathic cancer pain. A comparative study vs opioids. Poster presented at the Neupsig Congress. 27-30 May, 2010, Athens, Greece. 12. Jost L, Roila F. Management of cancer pain: ESMO clinical recommendations. Ann Oncol 2008; 19 Suppl 2: ii119 ii121. 13. Roth T, van Seventer R, Murphy TK. The effect of pregabalin on pain-related sleep interference in diabetic peripheral neuropathy or postherpetic neuralgia: a review of nine clinical trials. Curr Med Res Opin 2010; 26: 2411 2419. 14. Hindmarch et al. APA, 2002 15. Semel D et al. Evaluation of the safety and effi cacy of pregabalin in older patients with neuropathic pain: results from a pooled analysis of 11 clinical studies. BMC Family Practice 2010; 11: 85. 16. Gajraj NM. Pregabalin: its pharmacology and use in pain management. Anesth Analg 2007; 105: 1805-1815. 17. Bansal D, Bhansali D, Hota A, et al. Amitriptyline vs. pregabalin in painful diabetic neuropathy: a randomized double blind clinical trial. Diabet Med 2009 Oct; 26(10): 1019 1026. 18. Quilici S, Chancellor J, Lothgren M, et al. Meta-analysis of duloxetine vs. pregabalin and gabapentin in the treatment of diabetic peripheral neuropatic pain. BioMed Central Neurol 2009 Feb 10; 9: 6. 8

Lyr.2011.02.32