Randomizovaná studie léčby okultní DCM pimobendanem s cílem vyhodnotit klinické příznaky a dobu do nástupu srdečního selhání Pimobendan Randomized Occult DCM Trial to Evaluate Clinical symptoms and Time to heart failure
ÚVOD & ZÁKLADNÍ INFORMACE
Dilatační kardiomyopatie (DCM ) DCM je nejčastější forma kardiomyopatie u psů. Prevalence DCM u dobrmanů se s věkem zvyšuje (až na 50%) První klinické příznaky: Náhlý úhyn Většinou způsobený ventrikulární tachyarytmií Před nástupem CHF u 25-30% dobrmanů Městnavé srdeční selhání (CHF) Krátká doba přežití, navzdory optimální léčbě (2-4 měsíce)
Léčba preklinické DCM U lidí s preklinickou systolickou dysfunkcí LV : ACE-inhibitory Doporučují se blokátory beta adrenergních receptorů Retrospektivní studie (O Grady et al.): Benazepril může zpomalit postup preklinické DCM u dobrmanů
Základní informace o studii PROTECT Až do roku 2012 neexistovala multicentrická studie zkoumající účinnost jakéhokoliv přípravku pro léčbu preklinické DCM. Pimobendan u dobrmanů s CHF vyvolaným DCM významně snižuje: úmrtnost morbiditu (Fuentes 2002, O Grady 2008)
Proč pimobendan? Účinek na snížení srdečního předtížení a dotížení v kombinaci s pozitivním inotropním účinkem může pomoci snižovat velikost srdce a plnící tlak u dobrmanů s preklinickou DCM Tyto pozitivní účinky mohou prodloužit preklinické stádium DCM.
Experimentální protokol Protokol vyvinuli nezávislí kardiologové ve spolupráci se sponzorem Smlouva mezi výzkumnými pracovníky a sponzorem zaručovala neomezený přístup ke všem výsledkům a právo samostatně je publikovat výsledky studie nezávisle na jejím výsledku
Hypotéza Chronické orální podávání pimobendanu dobrmanů s preklinickou DCM: - oddálí nástup CHF nebo náhlý úhyn - a prodlouží dobu dožití.
NÁVRH STUDIE
Kritéria zařazení do studie Souhlas majitele Dobrman jakéhokoliv pohlaví Věk: 4 9 let (48 119 měsíců včetně) Echografický důkaz preklinické DCM Definováno podle hmotnostně upravených hodnot LVIDS, které se rovnají nebo přesahují hodnoty v následující tabulce: Tělesná hmotnost (kg) až: LVIDS (mm) 25 38,8 30 39,5 35 40,2 40 40,9 45 41,6 50 42,3
Rozvrh událostí Screeningová vyšetření Den -14 až den 0 (den 0 = den randomizace) Anamnéza a klinické vyšetření Hematologie, biochemie krve, celkový T 4 (± TSH, volný T 4 ) Echokardiografie EKG (3 minuty a Holter-EKG ) Kontrolní vyšetření 1-2 měsíce po randomizaci Anamnéza a klinické vyšetření Hematologie, biochemie krve Echokardiografie EKG (24h Holter-EKG ) Pravidelná kontrolní vyšetření, dokud není dosaženo hlavního koncového ukazatele
Koncové ukazatele Hlavní koncový ukazatel Nástup městnavého srdečního selhání (diagnostikovaného radiograficky) nebo Náhlý úhyn v důsledku selhání srdce Sekundární koncový ukazatel Den úhynu (z jakéhokoliv důvodu)
Statistická analýzy Test homogenity Porovnání klinických podmínek obou skupin na začátku studie Doba do události včetně doby do hlavního koncového ukazatele (CHF nebo náhlého úhynu v důsledku srdečního selhání) Doba do sekundárního koncového ukazatele (úhyn z jakéhokoliv důvodu) porovnání skupin pomocí Kaplan-Meierových křivek a log-rank testů Proměnné v čase mezi skupinami: Celkový počet VPC za 24 hodin + 1 byla log-transformována s cílem vytvořit normálně distribuovanou proměnnou Porovnání změn systolického a diastolického diametru mezi skupinami ke dni -14 a o 1 měsíc později
VÝSLEDKY
Hlavní koncový ukazatel: CHF nebo Náhlý úhyn v důsledku srdečního selhání Počty psů Screening Randomizace 1:1 Zaslepení Otevřená fáze > 1000 psů 76 psů 39 psů Pimobendan (0,45 mg/kg/d) 37 psů Placebo (vizuálně identičtí) Vetmedin Jakákoliv souběžná léčba
Doba do hlavního koncového ukazatele Medián IQR Pimobendan 718,0 (441 1152) Placebo 441,0 (151 641) Log-rank p = 0,0088
Doba do sekundárního koncového ukazatele Medián IQR Pimobendan 623,0 (491-1531) Placebo 466,0 (236 710 ) Log-rank p = 0,0342
ZMĚNY V ČASE
Změny počtu VPC zjištěné holterem Párový t-test p = 0,9305 Párový t-test p = 0.3275 N= 37 Střední doba = 30 days N= 33 Střední doba = 33 days Žádný pes nedostával mezi holtery léky proti arytmiím
Změny v diametru komory Studentův t-test p < 0,0001 Studentův t-test p < 0,0001 Skupina s pimobendanem n= 38 Skupina s placebem n= 35 Doba do kontroly echo: Pimobendan = 30 dnů Placebo = 34 dnů
DISKUSE / ZÁVĚR
Hypotéza byla potvrzena! Pimobendan prodlužuje asymptomatickou fázi DCM a oddaluje nástup CHF nebo náhlý úhyn v důsledku srdečního selhání 9 měsíců u dobrmanů s preklinickou DCM Pimobendan významně prodlužuje dobu přežití
Týká se pouze dobrmanů? V této studii byli testováni pouze dobrmani Autoři jsou přesvědčeni, že pimobendan by mohl být účinný také u psů jiných plemen s podobnými projevy preklinické DCM
Bezpečnost Pimobendan NEZVYŠOVAL tepovou frekvenci ani závažnost ventrikulárních arytmií Pimobendan nezvyšoval četnost náhlých úhynů v důsledku selhání srdce