Antibiotika a Clostridium difficile Mgr. Jitka Bačová Oddělení klinické farmacie Nemocnice Na Bulovce XVII. Pracovní den klinické farmacie 7/6/2013, Praha
OSNOVA SDĚLENÍ ATB a rozvoj CDI ATB volby při léčbě CDI Algoritmus při léčbě Způsoby podání Základní FK/FD parametry ATB Rezistence ATB alternativy při terapii CDI, při rozvoji CDI
MECHANISMUS ROZVOJE CDI PŘI ATB zdraví jedinci: colon 10 12 bakterií/g střevního obsahu mikroflóra- ochrana proti přerůstání a kolonizaci CD porušení ATB léčbou riziko CDI dny až týdny návratu mikroflóry k normálu dg. Cl. Diff. -během několika dní po zahájení léčby až do 3měsíců po léčbě, při dg. pravděpodobnost do 2týdnů po ATB dg. Cl. Diff 98% pacientů ATB v přecházejících 6týdnech* až několik měsíců Loo VG, Poirier L.et al: A predominantly clonal multi-institutional outbreak of Cl. diff.-associated diarrhea with high morbidity and mortality, The New England Journal of medicine, 2005
ATB A ROZVOJ CDI Průnik/vylučování do střeva Aktivita proti CD a střevním bakteriím 1. ATB s inhibičním účinkem proti CD Dobrá aktivita léčba CDI Střední aktivita možná alternativa jiného ATB 2. ATB ovlivňující minimálně střevní mikroflóru bez aktivity proti anaerobům Malý potenciál k rozvoji CDI 3. ATB narušující střevní mikroflóru a nepůsobí proti CD Vysoký potenciál k rozvoji CDI
ATB A ROZVOJ CDI DLE STUDIÍ Dle EBM: neplatí vždy obecná pravidla Příklad: fluorochinolony málo narušují anaerobní mikroflóru CDI cefotaxim se vylučuje málo žlučí, ovlivňuje málo mikroflóru CDI další faktory: míra používání ATB, lokální rezistence CD k ATB Největší potenciál pro rozvoj CDI: CEFALOSPORINY FLUOROCHINOLONY CLINDAMYCIN
ATB SPOJENÁ S ROZVOJEM CDI CEFALOSPORINY Široce používaná ATB od 80.let 2. a 3. generace nejvyšší riziko pro rozvoj CDI
ATB SPOJENÁ S ROZVOJEM CDI FLUOROCHINOLONY Často používaná + nízká aktivity proti CD in vitro vzplanutí CDI Studie se různí, zda 1 riziko pro CDI než 2. V současnosti významný nárůst rozvoje CDI při terapii chinolony Pepin J, Saheb N et al: Emergence of fluoroquinolones as the predominant risk factor for Clostidium difficile- associated diarrhea: a cohort study during an epidemic in Quebec, Clin Infect Dis 2005
ATB SPOJENÁ S ROZVOJEM CDI CLINDAMYCIN o o hojně užíván pro léčbu anaerobních infekcí významné ovlivnění střevní mikroflóry po delší období 1989 clindamycin rezistentní kmen CD (MIC 256μg/ml), 90.léta další 3 vzplanutí omezení používání typicky vysoká MIC k široké škále izolovaných kmenů CDI
ATB V LÉČBĚ CD KDY ZAHÁJIT TERAPII
ATB V LÉČBĚ CD 1. EPIZODA + 1.REKURENCE Lehká až středně těžká CDI Méně než 4 stolice denně Chybí příznaky závažné CDI Obecná opatření: Nepodávat léčiva tlumící peristaltiku (spazmolytika,loperamid, opioidy) Adekvátní náhrada tekutin a elektrolytů Přehodnocení dosavadní ATB terapie Závažná CDI (alespoň jeden z následujících příznaků) Klinické: Horečka >38,třesavky, abdominál. bolest Laboratorní: leukocytóza > 15000, vzestup kreatininu: nad 50% obvyklé hodnoty Endoskopický nález: pseudomembranózní kolitida CT nález: evidence kolitidy Závažná CDI s komplikacemi Narůstající sérový laktát Hypotenze Šok Ileus, megakolon Pacienti nad 65let Závažné komorbidity Poruchy imunity Metronidazol p.o. 500mg 3xd. 10-14dní Vankomycin p.o. 125mg 4xd. 10-14dní Vankomycin p.o. 125-500mg 4xd. +/- metronidazol i.v. 500mg 3xd.
2. A DALŠÍ REKURENCE Rozdíl v US* a ČR** guideline US: pouze VAN p.o. sestupně/pulsně př. p.o. 125mg 4xd. 10-14dní 125mg 2xd. 7dní 125mg 1xd. 7 dní 125mg každý 2. nebo 3.den 2-8týdnů ČR: možno i + MTZ i.v. 10-14dní méně intenzivní sestupné dávkování VAN sestupný VAN i pro 1.rekurenci *Cohen Sh, Gerding DN at al: Clinical Practise Guidelines for Clostridium difficile Infection in Adults: 2010 Update by Society for Healthcare Epidemiology of America and the Infectious Diseases Society of America, Infection Control and hospital epidemiology, May 2010 **Beneš J, Husa P, Nyč O: Doporučený postup diagnostiky a léčby kolitidy vyvolané Clostridium difficile garantovaný Společností infekčního lékařství ČLS JEP, Společnost pro epidemiologii a mikrobiologii ČLS JEP a Společnost pro lékačskou mikrobiologii, 10/2012
ATB V LÉČBĚ CDI SROVNÁNÍ ÚČINNOSTI REŽIMŮ Neprokázáno ovlivnění mortality mezi různými režimy Limitace evidence Srovnávání VAN a MTZ ne déle než 10dní 1991-2003 VAN> MTZ v ústupu průjmu, po 2003 ne Lehká CDI: Není evidence pro použití kombinace VAN v USA jediný schválen pro CDI Po r. 1995 doporučení restrikce MTZ 1.volba pro lehkou a středně těžkou CDI Pro těžkou CDI s komplikacemi: VAN 125mg 4xd. > 250mg MTZ 4xd. (nedostatečná d.?), konfirmace Drekonja DM, Butler M et al: Comparative Effectivness of Clostridium difficile Treatments, A Systematic review, Anals of Internal Medicine, 2011
ATB V LÉČBĚ CDI PORUCHY PASÁŽE Ileus, megakolon: znemožňující aby se p.o. léčivo dostalo do distálního střeva Metronidazol: p.o. i.v. Z důvodu variabilního/ zpožděného vstřebávání? (vstřebání převážně z duodena) Vankomycin: p.o. nelze i.v. klyzmata dávka: 500mg/100ml FR po 6hod* * Cohen Sh, Gerding DN at al: Clinical Practise Guidelines for Clostridium difficile Infection in Adults: 2010 Update by Society for Healthcare Epidemiology of America and the Infectious Diseases Society of America, Infection Control and hospital epidemiology, May 2010
METRONIDAZOL PŘI CDI Absorpce téměř 100%, duodenum* Stolicí vylučováno pouze 6-15% Sekrece do colon souvisí s mírou zánětu koncentrace v colon rapidně klesají po zlepšení symptomů: 9,3μg/l ve vodnaté stolici, 1,2μg/l ve formované stolici** nemá smysl podávat víc než 14dní Metronidazol není detekovatelný ve stolici asymptomatických nosičů *** *Idkaidek NM, Najib NM: Enhancement of oral absorption of metronidazole suspension in human, E Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 2000 **Bolton RP, Culshaw MA: Faecal metronidazole concentrations during oral and intravenous therapy for antibiotic associated colitis due to Clostridium difficile, Gut, 1986 *** Cohen Sh, Gerding DN at al: Clinical Practise Guidelines for Clostridium difficile Infection in Adults: 2010 Update by Society for Healthcare Epidemiology of America and the Infectious Diseases Society of America, Infection Control and hospital epidemiology, May 2010
VANKOMYCIN PŘI CDI Nevstřebává se ze střeva: koncentrace ve stolici vysoké 64-760μg/l 2.den, 152-880 μg/l 4.den* zdvojnásobení dávky může zvýšit hladiny ve stolici na počátku léčby při ileu per rectum (otázka dostupnosti do transversa a ascendens) Při závažném poškození střeva: vstřebání vankomycinu dosažení toxických koncentrací v plazmě při RI nutnost monitoringu plazmatických hladin Cohen Sh, Gerding DN at al: Clinical Practise Guidelines for Clostridium difficile Infection in Adults: 2010 Update by Society for Healthcare Epidemiology of America and the Infectious Diseases Society of America, Infection Control and
REZISTENCE CD K BĚŽNÉ LÉČBĚ Metronidazol historicky vzácně: MIC pod 2μg/l Ale současná španělská studie*: 415 izolátů MIC 4mg/l, 6,3% MIC 32mg/l* UK dříve 1,03mg/l, nyní 5,94 I mírné snížení citlivosti může představovat problém Vankomycin MIC 1-2μg/l, nejvyšší reportovaná 16μg/l Ale vysoké fekální koncentrace nehrozí rezistence * Pelaez T, Alcala L. et al: In vitro activity of ramoplanin against Clostridium difficile, including strains with reduces susceptibility to vankomycin or with resistance to metronidazol, Antimicrob Agents Chemother, 2005 Cohen Sh, Gerding DN at al: Clinical Practise Guidelines for Clostridium difficile Infection in Adults: 2010 Update by Society for Healthcare Epidemiology of America and the Infectious Diseases Society of America, Infection Control and hospital epidemiology, May 2010
SOUČASNÁ LÉČBA ATB PŘI CDI PŘEHODNOCENÍ ATB REŽIMU Dobrá aktivita proti CD k léčbě nebo jako alternativa ATB s hraniční MIC: penicilin G ampicilin piperacilin/tazobaktam linezolid meropenem Owens RC, Donskey CJ et al: Amtimicrobial-Associated Risk Factors for Clostridium difficile Infection, Clinical Infection Diseases, 2008 Nelson RL, Kelsey P: Antibiotic treatment for Clostridium difficile-associated diarrhea in adults.cochrane Database Syst Review, 2011
ALTERNATIVY ATB TERAPIE PŘI CDI
PREVENCE CDI PO PRODĚLANÉ EPIZODĚ Při nutnosti podání další ATB léčby V praxi: prodloužení stávajícího režimu ALE: vankomycin je lékem volby! Absence účinných koncentrací MTZ ve stolici!
SHRNUTÍ Výběr ATB režimu a způsob podání ovlivňuje: Přítomnost komplikací, počet rekurencí FK/FD vlastnostmi ATB + funkce střeva Stav střeva/stolice ovlivňuje: U metronidazolu - účinnost U vankomycinu - projevy nežádoucích účinků Při rozvoji CDI přehodnocení ATB terapie: náhrada původního ATB: účinnost proti CD, s menším potenciálem pro rozvoj CDI, MIC dle EBM