Trastuzumab emtansin nové možnosti v léčbě HER2 pozitivního karcinomu prsu

Trastuzumab emtansin nové možnosti v léčbě HER2 pozitivního karcinomu prsu Radmila Lemstrová, Bohuslav Melichar Onkologická klinika FNOL S příchodem HER2 cílené terapie došlo k signifikantnímu zlepšení prognózy pacientek s HER2 pozitivním karcinomem prsu. Vyvstává však otázka sekvence jednotlivých účinných látek v léčbě této nemoci. Mezi ně se nově řadí konjugát protilátky s cytostatickou molekulou trastuzumab emtansin, účinný a bezpečný lék, schválený FDA, EMA pro léčbu 2. linie HER2 pozitivního metastatického karcinomu prsu a jeho časného relapsu po předchozí léčbě trastuzumabem a taxanem. Jeho další místo v algoritmu léčby upřesní výsledky řady právě probíhajících klinických studií. V ČR je v současnosti očekávaná jeho brzká kategorizace. Úvod Karcinom prsu je nejčastějším zhoubným novotvarem u žen. V ČR je nově diagnostikován u více jak 6 500 žen ročně a přibližně 2 000 žen na něj každoročně umírá. Incidence karcinomu prsu neustále vzrůstá, jeho mortalita však od poloviny 90. let jeví stagnující až mírně klesající tendenci. (1) Díky organizovanému screeningu, který byl v ČR oficiálně zahájen na podzim roku 2002, neustále roste podíl časných stadií u nově diagnostikovaných případů, který současně s pokroky v terapii a diagnostice nemoci příznivě ovlivňuje vývoj mortality. U 15-25 % karcinomů prsu je přítomná amplifikace genu HER2/neu, jehož produktem je transmembránový receptor s tyrozinkinázovou aktivitou. (3) Jedná se o negativní prognostický faktor, neboť HER2 pozitivní karcinom prsu má agresivnější průběh, vyšší riziko vzniku vzdálených metastáz, zkrácenou dobu bez známek nemoci (DFS, disease free survival) a zkrácenou celkovou dobu přežití (OS, overall survival) oproti HER2 negativní formě nemoci. (4,5) Avšak zároveň je amplifikace genu HER2/neu pozitivním prediktivním faktorem odpovědi na léčbu HER2 cílenou terapií, díky níž je prognóza HER2 pozitivního karcinomu prsu téměř shodná s HER2 negativním onemocněním. V roce 1998 byl poprvé uveden trastuzumab, humanizovaná protilátka proti extracelulární doméně HER2 receptoru, bránící jeho aktivaci a tím i aktivaci jeho signální kaskády. V klinické studii fáze III autorů Slamona et. al vedlo přidání trastuzumabu ke kombinaci doxorubicinu + cyklofosfa- Karcinom prsu nejčastěji postihuje pacientky ve věku 60-69 let, ale více než 38 % všech nemocných je mladších 60 let, tedy v produktivním věku. (2) Obrázek 1: Kadcyla (trastuzumab emtansin) 12

Obrázek 2: Kadcyla (trastuzumab emtansin) mechanismus účinku midu a paklitaxelu k prodloužení doby bez progrese PFS, progression free survival) téměř o 3 měsíce (p<0,001) a OS o 5 měsíců (p<0,046) oproti ramenu bez trastuzumabu. (6) V roce 1998 získal trastuzumab schválení FDA pro léčbu HER2 pozitivního metastatického karcinomu prsu v kombinaci s paklitaxelem v 1. linii léčby a jako samostatná látka ve 2. a 3. linii. Nedlouho nato byl schválen i pro léčbu časných stadií HER2 pozitivního karcinomu prsu. I když kombinace trastuzumabu s chemoterapií vede k signifikantnímu prodloužení OS pacientek s pokročilým karcinomem prsu, dříve či později dojde u většiny z nich ke vzniku rezistence na trastuzumab. Vyvstává tak otázka, jak dál pokračovat v jejich léčbě. Prospektivní studie fáze III Von Mickwitze prokázala bezpečnost a účinnost pokračující HER2 blokády po progresi na trastuzumabu. (7) Klinický benefit přináší rovněž duální HER2 inhibice současné podání dvou anti-her látek. V klinické studii fáze III EGF 104900 Blackwell et al hodnotili přidání trastuzumabu k lapatinibu, jenž je duální tyrozinkinázový inhibitor EGFR/ HER2, což vedlo k signifikantnímu prodloužení OS o 4,5 měsíce oproti samotnému lapatinibu. (8) Rovněž studie CLEOPATRA, srovnávající přidání pertuzumabu k trastuzumabu s docetaxelem, prokázala benefit duální inhibice. (9) Pertuzumab je humanizovaná protilátka, jenž se váže na dimerizační doménu HER2, a brání tak vzniku signalizačně aktivních dimérů. Novým přístupem v cílené terapii HER2 pozitivního karcinomu prsu jsou konjugáty protilátky s cytotoxickou molekulou. Jako první konjugát v terapii solidních nádorů byl pro léčbu metastatického HER2 pozitivního karcinomu prsu schválen trastuzumab emtansin (T-DM1). Mechanismus účinku T-DM1 se skládá z monoklonální protilátky trastuzumabu, který je kovalentně vázán thioetherovým vazebným můstkem k cytotoxické molekule emtansinu (DM1). Mechanismus účinku je dvojitý. Je využito jak přímého protinádorového účinku trastuzumabu, tak účinku cytotoxické molekuly emtansinu. Kromě toho je velmi důležité, že díky trastuzumabu je cytotoxická látka přímo směrována do HER2 pozitivních nádorových buněk, což omezuje toxicitu pro okolní zdravou tkáň, a umožňuje tak využití více účinné chemoterapie. DM1 je derivát maytansinu, vysoce účinného chemoterapeutika, studovaného již v 70. letech minulého století, které nenašlo v onkologii uplatnění vzhledem ke své vysoké toxicitě. Na jednu molekulu trastuzumabu je v průměru navázáno 3, 5 (rozmezí 0-8) molekul DM1. T-DM1 se váže na HER2 s podobnou afinitou jako trastuzumab. Po vazbě dochází k internalizaci komplexu HER2-T-DM1 a degradaci v lysozomech, která vede k uvolňování DM1 katabolitů. Ty se vážou na tubulin a inhibují jeho polymerizaci do mikrotubulů, což vede k zástavě buněčného dělení a následně ke smrti 13

nádorové buňky. Molekula T-DM1 má současně stejnou aktivitu jako nemodifikovaný trastuzumab, včetně přerušení signální dráhy HER3/P13k/AKT a stimulace buněčné cytotoxicity závislé na protilátkách cestou Fcy receptoru. Preklinický výzkum Preklinické fázi výzkumu T-DM1 se věnovaly hlavně práce autorů Lewise Philipse et al, zaměřené na účinnost in vitro, in vivo, farmakokinetiku a toxicitu T-DM1. (10) Zjistili, že thioetherový vazebný můstek podléhá proteolytické degradaci vedoucí ke vzniku aktivních metabolitů, které zajišťují prodloužený účinek molekuly oproti disulfidům. (11) Při testování T-DM1 na buněčných liniích vykazovaly dobrou odpověď na testovanou látku pouze linie se zvýšenou expresí HER2 (BT-474, SK BR-3 a MCF 7). Aktivita T-DM1 byla prokázána rovněž u trastuzumab refrakterních tumorů. Analýzou buněčného cyklu bylo zjištěno, že dochází k jeho zastavení ve fázi G2-M. Obavy ve vývoji T-DM1, že konjugát naruší mechanismus účinku trastuzumabu, vyvrátily studie Juntila et al, provedené v buněčných liniích se zvýšenou expresí HER2 na transgenních myších modelech. (12) Toxický profil studovaný na opicích druhu Macaca fascicularis zahrnoval reverzibilní zvýšení jaterních transamináz, na dávce závislou ireverzibilní axonální degeneraci a mírnou reverzibilní trombocytopenii. (13) Výsledky preklinické fáze výzkumu vedly k dalšímu testování T-DM1 v klinických studiích fáze I. Klinické studie fáze I T-DM1 byl nejprve hodnocen jako samostatná látka u pacientek s HER2 pozitivním metastatickým karcinomem prsu, které již dříve podstoupily léčbu trastuzumabem s chemoterapií. V dávkově eskalačním schématu byl T-DM1 podáván buď v týdenním, nebo 3týdenním režimu. Maximální tolerovaná dávka 3,6 mg/kg i.v. každé 3 týdny byla stanovena na podkladě dávky limitující toxicity trombocytopenie stupně 4 při dávce 4,8 mg/kg i.v. každé 3 týdny. Její celkový klinický benefit (poměr celkové odpovědi + stabilizace choroby v 6 měsících) hodnocený ve skupině 15 pacientů dosáhl 73 %. (14) Na podkladě těchto výsledků byla dávka 3,6 mg/kg i.v. každé 3 týdny vybrána do dalšího klinického testování. Klinické studie fáze II 2 velké multicentrické jednoramenné studie fáze II hodnotily T-DM1 v dávce 3,6 mg/kg i.v. podávané každé 3 týdny u předléčených pacientek s HER2 pozitivním metastatickým karcinomem prsu po progresi na chemoterapii a HER2 cílené terapii. T-DM1 se ukázal jako bezpečná látka s nízkou toxicitou, většinový podíl toxicity dosahoval stupňů 1-2. Pokud byla zaznamenána toxicita stupně 3, jednalo se nejčastěji o hypokalemii, trombocytopenii, únavu a celulitidu. V práci Burrise et al. byl T-DM1 podáván u 112 pacientek. (15) Objektivní odpověď na léčbu dosahovala 25,9 % (95% CI 18,4-34,4 %) a medián doby do progrese 4,6 měsíce (95% CI, 3,9-8,6 měsíce). Podobné výsledky přinesla i druhá studie autorů Kropa et al. s celkovou odpovědí na léčbu 34,5 % (95 % CI, 26,1-43,9 %) a dobou do progrese 7,3 měsíce (95% CI 4,2-8,4 měsíce). (16) Dvouramenná randomizovaná studie fáze II autorů Hurvitze et al srovnávala T-DM1 a kombinaci trastuzumabu s docetaxelem v 1. linii metastatického onemocnění. (17) Analýza zahrnovala celkem 137 pacientek. Doba do progrese nemoci byla o 5 měsíců delší ve prospěch T-DM1 (14, 2 měsíce vs. 9,2 měsíce, poměr rizik 0,59, 95% CI 0,36-0,97), také celková odpověď na léčbu byla vyšší v rameni s T-DM1 (64,2 % vs. 58 %) oproti kombinaci trastuzumabu s docetaxelem. Terapie s T-DM1 v 1. linii HER2 pozitivního karcinomu prsu vykazovala nejen vyšší účinnost, ale rovněž příznivější toxický profil ve smyslu nižší četnosti toxicity stupně 3 (46,4 % vs. 90,0 %) a nutnosti přerušení léčby z důvodů nežádoucích událostí (7,2 % vs. 40,9 %). Klinické studie fáze III Povzbudivé výsledky z klinických studií fáze II vedly k dalšímu testování klinické účinnosti T-DM1 ve studiích fáze III. Prozatím byly publikovány pouze výsledky klinické studie EMILIA, multicentrické mezinárodní randomizované studie fáze III, srovnávající účinnost a bezpečnost T-DM1 s dosud zavedenou standardní léčbou lapatinibem + kapecitabinem. (18) Celkem bylo zařazeno 991 pacientek s HER2 pozitivním, pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu, které již v minulosti podstoupily léčbu režimem obsahujícím taxan a trastuzumab, a to i v adjuvantním podání s časným relapsem nemoci. Pacientky byly randomizovány do ramene s T-DM1 v dávce 3,6 mg/kg i.v. každé 3 týdny a do kontrolního ramene s perorální léčbou kombinací kapecitabinu (1 000 mg/m 2 2 denně, dny 1-14, každé 3 týdny) a kontinuálního podávání lapatinibu (1 250 mg/den). Obě ramena studie byla vyvážená s četností 88 % metastatického onemocnění a 12 % časného relapsu. U 57 % pacientek se jednalo o hormonálně dependentní onemocnění, 61 % pacientek bylo v minulosti léčeno antracykliny. Společným primárním cílem pro hodnocení účinnosti bylo sledování PFS dle nezávislého hodnotitele a OS. 14

Podání T-DM1 vedlo k signifikantnímu prodloužení PFS ve srovnání s kontrolním ramenem (medián 9,6 měsíce vs. 6,4 měsíce, poměr rizik 0,65, p < 0,0001). Medián celkového přežívání překročil hranici statistické významnosti při druhé předběžné analýze, kdy léčba T-DM1 vedla k prodloužení OS až o 5 měsíců oproti kontrolní skupině (30,9 vs. 25,1 měsíce, poměr rizik 0,68, 95% CI, 0,55-0,85, p < 0,001) a dosáhla vyšší objektivní odpovědi 43,6 % vs. 30,8 % u kombinace lapatinibu s kapecitabinem. Medián trvání odpovědi byl delší u pacientů léčených T-DM1 (12,6 vs. 6,5 měsíce), stejně jako doba do progrese symptomů (7,1 vs. 4,6 měsíce). Počet nežádoucích událostí byl v obou ramenech vyvážený, nicméně toxicita stupně 3 se vyskytovala častěji u kombinace lapatinibu s kapecitabinem ( 57 % vs. 41 %). U pacientek léčených T-DM1 se vyskytovala častěji elevace ALT, AST, anemie a trombocytopenie. Naopak vyšší incidence průjmů, plantárního a palmárního syndromu, nevolnosti, zvracení, hypokalemie, únavy, neutropenie, febrilní neutropenie a mukozitidy byla zaznamenána u nemocných léčených kombinací lapatinibu s kapecitabinem. Na podkladě studie EMILIA získal T-DM1 schválení FDA dne 22. 2. 2013 a následně EMA dne 16. 11. 2013 pro léčbu pacientek s HER2 pozitivním metastatickým karcinomem prsu a relapsem nemoci během adjuvantní léčby zahrnující trastuzumab a taxan (jednotlivě či v kombinaci), či do 6 měsíců po ní. Probíhající klinické studie Pozici T-DM1 v algoritmu léčby HER2 pozitivního karcinomu prsu, stejně jako sekvenci jednotlivých účinných látek, dále upřesní očekávané výsledky klinických studií fáze I-III probíhajících v současnosti. Účinnost a bezpečnost kombinace T-DM1 a pertuzumabu v léčbě pokročilé, rekurentní či metastatické nemoci ve srovnání s T-DM1 a kombinací chemoterapie s trastuzumabem hodnotí tříramenná randomizovaná studie MARIANNE, která již ukončila nábor 1 095 pacientů. (19) Upřesnění účinnosti T-DM1 u značně předléčených pacientek přinesou výsledky studie TH3RESA, multicentrické dvouramenné studie porovnávající T-DM1 s léčbou dle volby lékaře u 604 pacientek s pokročilou či metastatickou nemocí po progresi na 2 a více liniích HER2 cílené terapie. (20) Odpověď na otázku týkající se přínosu a bezpečnosti kontinuálního podávání T-DM1 po progresi na kombinaci HER2 cílené terapie a chemoterapie hledá studie NCT01702571. (21) T-DM1 je velkou molekulou, u které se nepředpokládá prostup hematoencefalickou bariérou, existují jednotlivé kazuistiky uvádějící odpověď mozkových metastáz na léčbu T-DM1. (22) Časnými stadii nemoci se zabývá především probíhající studie KATHERINE, porovnávající kombinaci T-DM1 a trastuzumabu v adjuvantní terapii oproti trastuzumabu samotnému u pacientek s HER2 pozitivním onemocněním, s reziduálním tumorem v prsu či axilárních LU, po předešlé neoadjuvantní terapii. (23) Ve studii ATTEMPT je hodnocena účinnost T-DM1 u časných nádorů stupně 1 oproti kombinaci trastuzumabu s paklitaxelem. (24) Studie KAITLIN porovnává léčbu kombinací T-DM1 a pertuzumabu oproti trojkombinaci trastuzumabu s pertuzumabem a taxanem v adjuvantním podání u pacientek s HER2 pozitivním nádorem, po chirurgickém zákroku a léčbě antracykliny. (25) Závěr Dle současných dat je T-DM1 účinným lékem vhodným pro léčbu 2. linie metastatického HER2 pozitivního karcinomu prsu, nebo časného relapsu nemoci u pacientek, které již byly dříve léčeny trastuzumabem a taxanem v kombinaci, či jednotlivě. T-DM1 je rovněž lékem s příznivým toxickým profilem. Nejčastější nežádoucí událostí stupně 3 byla ve studii EMILIA uváděná trombocytopenie. Vyskytovala se ovšem hlavně během prvních 2 cyklů léčby a po redukci dávky T-DM1 byla většina pacientů schopna dále v terapii pokračovat. Stejně tak zvýšení jaterních transamináz nebránilo ve většině případů v dalším pokračování léčby. Signifikantní kardiotoxicita, očekávaná vzhledem ke kardiotoxicitě trastuzumabu, nebyla dle současných dat pozorována, i když existují kazuistiky uvádějící pokles EF levé komory <40 %. (17) V současnosti probíhá studie fáze II, zkoumající podání T-DM1 po ukončené neadjuvantní, či adjuvantní terapii antracykliny, která přinese více dat. (26) Naše zkušenosti s T-DM1 jsou, díky studiím KATHERINE a MARIANNE na našem pracovišti, konformní s výsledky klinických studií. T-DM1 je novým, účinným a bezpečným lékem pro terapii HER2 pozitivního karcinomu prsu, který přispívá ke zlepšení jak prognózy této nemoci, tak i kvality života. Schválení jeho úhrady je v ČR netrpělivě očekáváno. MUDr. Radmila Lemstrová, prof. MUDr. Bohuslav Melichar, Ph.D. Onkologická klinika FNOL e-mail: lemstrova@gmail.cz 15

Literatura 1. www.svod.cz. 2. www.uzis.cz/registry-nzis/nor. 3. Dawood S, Broglio K, et al. Prognosis of women with metastatic breast cancer by HER2 status and trastuzumab treatment: an institutional-based review. J Clin Oncol 2010;28:92-8. 4. Seshadri R, Firgaira FA, et al. Clinical significance of HER-2/neu oncogene amplification in primary breast cancer. J Clin Oncol 1993;11:1936-42. 5. Gabos Z, Sinha R, et al. Prognostic significance of human epidermal growth factor receptor positivity for the development of brain metastasis after newly diagnosed breast cancer. J Clin Oncol 2006;24:5658-63. 6. Slamon DJ, Leyland-Jones B, et al. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. N Engl J Med 2001;344:783-792. 7. von Minckwitz G, Schwedler K, et al. Trastuzumab beyond progression: overall survival analysis of the GBG 26/BIG 3-05 phase III study in HER2-positive breast cancer. Eur J Cancer 2011;47:2273-2281. 8. Blackwell KL, Burstein HJ, et al. Randomized study of Lapatinib alone or in combination with trastuzumab in women with ErbB2-positive, trastuzumab-refractory metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2010; 28(7):1124-1130. 9. Baselga J, Cortés J, et al. Pertuzumab plus trastuzumab plus docetaxel for metastatic breast cancer. N Engl J Med 2012;366:109-119. 10. Lewis Phillips GD, Li G, et al. Targeting HER2-positive breast cancer with trastuzumab-dm1, an antibody-cytotoxic drug conjugate. Cancer Res 2008;68:9280-90. 11. Erickson HK, Park PU, et al. Antibody-maytansinoid conjugates are activated in targeted cancer cells by lysosomal degradation and linker-dependent intracellular processing. Cancer Res 2006;66:4426-33. 12. Junttila TT, Li G, et al. Trastuzumab-DM1 (T-DM1) retains all the mechanisms of action of trastuzumab and efficiently inhibits growth of lapatinib insensitive breast cancer. Res Treat 2011;128:347-56. 13. Junutula JR, Flagella KM, et al. Engineered thio-trastuzumab-dm1 conjugate with an improved therapeutic index to target human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer. Clin Cancer Res 2010;16(19):4769-4778. 14. Krop IE, Beeram M, et al. Phase I study of trastuzumab-dm1, an HER2 antibody-drug conjugate, given every 3 weeks to patients with HER2-positive metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2010;28(16):2698-2704. 15. Burris HA, Rugo HS, et al. Phase II study of the antibody drug conjugate trastuzumab- DM1 for the treatment of human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-positive breast cancer after prior HER2-directed therapy. J Clin Oncol 2011;29(4):398-405. 16. Krop IE, LoRusso P, et al. A phase II study of trastuzumab emtansine in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer who were previously treated with trastuzumab, lapatinib, an anthracycline, a taxane, and capecitabine. J Clin Oncol 2012;30(26):3234-3241. 17. Hurvitz SA, Dirix L, et al. Phase II randomized study of trastuzumab emtansine versus trastuzumab plus docetaxel in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2013;31(9):1157-1163. 18. Verma S, Miles D, Blackwell K. for the EMILIA Study Group Trastuzumab Emtansine for HER2-Positive Advanced, N Engl J Med 2012;367:1783-1791. 19. Ellis PA, Barrios CH, Im Y, et al. MARIANNE: A phase III, randomized study of trastuzumab-dm1 (T-DM1) with or without pertuzumab (P) compared with trastuzumab (H) plus taxane for first-line treatment of HER2-positive, progressive, or recurrent locally advanced or metastatic breast cancer (MBC) J Clin Oncol 2011;29 (Suppl15):TPS 102. 20. Hoffmann-La Roche A study of trastuzumab emtansine in comparison with treatment of physician s choice in patients with HER2-positive breast cancer who have received at least two prior regimens of HER2-directed therapy (TH3RESA) [Accessed June 18, 2014]. Available from: http://clinicaltrials.gov/show/nct01419197. NLM identifier: NCT01419197. 21. Hoffmann-La Roche A study of Kadcyla (trastuzumab emtansine) in patients with HER2 positive breast cancer who have received prior anti-her2 and chemotherapy-based treatment. [Accessed June 10, 2013]. Available from: http://clinicaltrials.gov/show/nct01702571. NLM identifier: NCT01772472. 22. Bartsch R, Berghoff AS, Preusser M. Breast cancer brain metastases responding to primary systemic therapy with T-DM1. J Neurooncol 2014;116(1):205-206. 23. Hoffmann-La Roche A study of trastuzumab emtansine versus trastuzumab as adjuvant therapy in patients with HER2-positive breast cancer who have residual tumor in the breast or axillary lymph nodes following preoperative therapy (KATHERINE) [Accessed June 10, 2013]. Available from: http://clinicaltrials.gov/show/nct01772472. NLM identifier: NCT01772472. 24. Dana-Farber Cancer Institute T-DM1 vs paclitaxel/trastuzumab for Breast (ATEMPT trial) [Accessed April 30, 2014]. Available from. NLM identifier: NCT01853748. 25. Hoffmann-La Roche A study of kadcyla (trastuzumab emtansine) plus perjeta (pertuzumab) following anthracyclines in comparison with herceptin (trastuzumab) plus perjeta and a taxane following anthracyclines as adjuvant therapy in patients with operable HER2-positive primary breast cancer. [Accessed April 30, 2014]. Available from: http://clinicaltrials.gov/show/nct01966471. NLM identifier: NCT01966471. 26. Dang CT, Gianni L, Romieu G, et al. Cardiac safety in a phase II study of trastuzumab emtansine (T-DM1) following anthracycline-based chemotherapy as adjuvant or neoadjuvant therapy for early-stage HER2-positive breast cancer. J Clin Oncol 2012;30(Suppl 15):532. 16