Dědičné poruchy metabolismu sacharidů

Dědičné poruchy metabolismu sacharidů

Poruchy metabolismu monosacharidů ( malé molekuly ) Fruktosa Galaktosa Glukosa Poruchy metabolismu polysacharidů ( velké molekuly ) Glykogenosy (též deficit produktu) Poruchy glykosylace proteinů (a lipidů) deficit produktu

Dědičné poruchy metabolismu fruktosy

Fruktosa Fruktosa, fruktóza (β-d-fruktofuranosa) Med, ovoce, zelenina Součást disacharidu sacharosy sorbitol: cukerný alkohol, běžný v ovoci, díky sorbitol dehydrogenase je zdrojem fruktosy GLUT5, GLUT- 2 isoformy glukosového transportéru jsou zodpovědné za transport fruktosy v tenkém střevě Fruktosa je do jater importována zejména pomocí GLUT 2

Dědičné poruchy metabolismu fruktosy Denní příjem fruktosy v západní stravě : cca 100 g Fruktosa je metabolizována v játrech, ledvinách, tenkém střevě Intravenózní fruktosa ve velkých dávkách je toxická: hyperuurikémie, hyperlaktacidémie, ultrastrukturální změny v játrech Esenciální fruktosurie Hereditární intolerance fruktosy (deficit aldolasy B) Deficit fruktoso 1,6-bisfosfatasy Autosomálně recesivní onemocnění

Toxicita fruktosy Rychlá akumulace fruktosa-1-fosfátu Utilizaci F-1-P limituje triokinasa Deplece ATP ATP Hyperurikémie Hyperurikemický účinek fruktosy je důsledkem odbourávání adeninových nukleotidů (ATP). Adeninové nukleotidy kyselina močová Vzestup koncentrace laktátu

Hereditární intolerance fruktosy Deficit fruktoaldolasy B v játrech, kůře ledvin (jeden z izoenzymů A,B,C) Závažná hypoglykemie po požití fruktosy Při dlouhodobém příjmu fruktosy: zvracení, hepatomegalie, hepatopatie, žloutenka, krvácení, proximální tubulární renální porucha, jaterní selhání, může končit smrtí Pacienti mají silný odpor vůči pokrmům obsahujícím fruktosu Fruktosa -1- fosfát inhibuje glukoneogenesu ( aldolasu A) a glykogenolýzu (fosforylázu) Na bezfruktosové dietě jsou pacienti bez zdravotních potíží Diagnostika: Vyšetření DNA, enzymologie (dříve i.v. Fruktosový toleranční test).

Hereditární deficit fruktosa-1,6-bisfosfatasy Fruktosa-1,6-bisfosfatasa katalyzuje ireverzibilní štěpení fruktosa 1,6-bisfosfátu na fruktosa 6-fosfát a anorganický fosfát (P) Epizody hyperventilace, apnoe, hypoglykémie, ketózy a závažné laktátové acidemie, mohou mít letální průběh Epizody často spouští hladovění nebo infekce, může i požití většího množství fruktosy. Mezi episodami může být přítomna mírná hyperlaktacidemie Pacienti nemají odpor k jídlům obsahujícím fruktosu, tolerance vůči hladovění se zlepšuje s věkem Vzácné autozomálně recesivní nemocnění Těžná porucha glukoneogeneze, u pacientů se po depleci glykogenu se akumulují prekurzory glukoneogeneze (aminokyseliny, laktát, ketolátky)

Esenciální fruktosurie Deficit jaterní fruktokinázy Benigní metabolická anomálie Pacienti mají hyperfruktosemii a hyperfruktosurii diferenciálně diagnostický význam při odlišení ostatních poruch metabolismu fruktosy

Dědičné poruchy transportu glukosy

Transport glukosy Hydrofilní molekula glukosy vyžaduje pro přenos přes lipidové membrány transportéry 2 typy transportérů: a) glukosové transportéry závislé na sodíku (SGLTs, aktivní transportéry kódované členy rodiny SLC5 ) symport ve směru elektrochemického gradientu sodíku -> může transportovat glukosu proti koncentračnímu gradientu b) transportéry pro facilitovanou difusi glukosy(glut, kódované členy rodiny SLC2, pasivní transportéry) transportují glukosu jen ve směru existujícího koncentračního gradientu glukosy.

Transport glukosy enterocytes SGLT1 Glc GLUT2 renal tubular cells SGLT2 glycogen Glc SGLT1 Muecker and Thorens: Mol Aspects Med. 2013 Apr-Jun; 34(0): 121 138. GLUT2

Deficit SGLT1: Kongenitální malabsorbce glukosy a galaktosy. enterocyty SGLT1 glukosový transportér závislý na sodíku Glc SGLT1 v kartáčovém lemu enterocytů GLUT2 Zvyšuje postprandiální expresi GLUT2 Vzácné autosomálně recesivní onemocnění.v těhotenství není přítomen pohydramnion. Profůzní vodnaté průjmy a nadýmání. Závažná hypertonická dehydratace, často provázena horečkou Typicky bývá podezření na gastrointestinální infekci, s opakovanými neuspěšnými pokusy o převedení z parenterálních tekutin na orální příjem potravy. Chronická dehydratace může vést někdy k nefrolitiáze a nefrokalcinóze. Stolice má kyselé ph, redukující substance ve stolici, mírná interminentní glukosurie. Glukosa, galaktosa vyvolávají příznaky, ale ne fruktosa Léčba: vyloučení glukosy a galaktosy ze stravy Mléčný přípravek s fruktosou jako jediným sacharidem

Deficit GLUT1 gliové buňky, neurony GLUT1 (SLC2A1) membránový glukosový transportér umožňující facilitovanou difusi glukosy Deficit GLUT1 vede k nízké koncentraci glukosy v likvoru hypoglykorachii Glc GLUT1 Klasická forma: epileptická encefalopatie s časným začátkem, která se vyvíjí během prvního roku života Různé typy záchvatů a jejich frekvence: absence, myoklonie,... Záchvaty často neodpovídají na antikonvulsiva, někdy jsou zhoršené hladověním Vývojové opoždění, komplexní pohybové onemocnění, u nejtěžších případů mikrocefalie Variantní forma: Komplexní pohybové poruchy bez epileptických záchvatů: spasticko-ataktická chůze, dystonie končetin (akční), chorea, mozečkový třes, myoklonus Neepileptické záchvatové příhody s ataxií, svalovou slabostí, parkinsonismem, alternující hemiplegií, nekinesogenní dystonií GLUT1 je exprimován v erytrocytech, námaha může vést k hemolytické anemii

Deficit GLUT1 - pokračování glie, neurony Glc Léčba : GLUT1 Ketolátky jsou alternativním zdrojem energie pro mozek. Ketogenní dieta s vysokým obsahem tuků a nízkým obsahem sacharidů může zlepšit energetický metabolismus v mozku (Poměr kalorii v tucích:ostatních zdrojích potravy 3:1... 4:1) Dieta může omezit záchvaty i pohybové poruchy, měla by být udržována po celé dětství až do dospívání (suplementace karnitinu a vitamínů) Neměly by být podávány látky inhibující GLUT1 - antikonvulsiva (fenobarbital, chlorahydrát, diazepam), methylxanthiny (theofylin, kofein), alkohol and zelený čaj. Genetika: byla popsána jak autosomálně dominantní tak i recesivní dědičnost, incidence 1:90 000 (?) Zhruba 80% pacientů je heterozygoty pro mutaci v GLUT1, nejčastěji denovo mutaci Diagnostika: Nízká koncentrace glukosy v CSF < 2.5 mmol/l (norma >3.3 mmol/l) Nízký poměr koncentrace glukosy v CSF / v krvi (< 0.5) Nízký uptake glukosy do erytrocytů, nízká exprese GLUT1 v erytrocytech Mutační analýza GLUT1

Podezření na deficit GLUT1 glie, neurony Glc GLUT1 jakákoli forma epilepsie špatně reagující na léčbu, zvláště absence s časným začátkem vývojové opoždění, zvláště opoždění řeči komplexní pohybové poruchy záchvatovité příhody spuštěné cvičením, námahou nebo hladověním http://www.g1dfoundation.org/youtube/

Dědičné poruchy metabolismu galaktosy

Dědičné poruchy metabolismu galaktosy Hlavními zdroji galaktosy v potravě jsou mléko a mléčné výrobky. Galaktosa je přítomna v disacharidu laktose (β-d-galaktopyranosyl-(1 4)-D-glucose) Dědičné deficity enzymů: Galaktokináza Galaktosa-1-fosfát uridyltranferáza Uridindifosfát galaktoso 4-epimeráza

Klasická galaktosemie: deficit galaktosa-1fosfát uridyltransferázy V prvních týdnech života: úbytek na váze, zvracení. průjem, letargie a hypotonie. Závažná hepatopatie, hepatomegalie, (konjugovaný) ikterus, sklon ke krvácivosti, sepse, renální tubulární porucha Katarakty osmotický edém čočky způsobený galaktitolem Zvýšená koncentrace galaktosy, galaktitolu, galaktosa-1-fosfátu Léčba: Dieta s omezením galaktosy I při dobré dietní kontrole se vyskytují pozdní komplikace Kognitivní poruchy Ovariální selhání u velké části žen a dívek Neurologické onemocnění s ataxií, snížená kostní densita AR, incidence 1:40 000-60 000, V některých zemích neonatální screening galaktosemie Varianty (Duarte)

Galaktitol vzniká z galaktosy účinkem nespecifické aldosové reduktázy

Brit. J. Ophthal. (1953) 37, 655. Katarakty u klasické galaktosemie Galaktitol způsobuje osmotický edém vláken čočky

Deficit galaktokinázy Katarakty - obvykle bilaterální a detekovatelné v prvních týdnech života Galaktitol způsobuje osmotický edém čočky Pseudotumor cerebri Onemocnění je léčitelné dietou s omezením galaktosy, katarakty mohou vymizet Autosomálně recesivní, vzácné onemocnění (cca 1:200 000)

Deficit galaktokinázy Galaktitol osmotický edém čočky Katarakty - obvykle bilaterální a detekovatelné v prvních týdnech života Pseudotumor cerebri Onemocnění je léčitelné dietou s omezením galaktosy, katarakty mohou vymizet Autosomálně recesivní, vzácné onemocnění (cca 1:200 000) Vyšší výskyt v Romské populaci

Deficit uridindifosfát 4-epimerázy Těžká forma: Těžký deficit epimerázové aktivity Extrémně vzácné onemocnění Novorozenci se zvracením, neprospíváním, hepatopatií připomínající klasickou galaktosemii. Mentální retardace Nízkogalaktosová dieta Mírná forma: Částečný deficit epimerázové aktivity U většiny pacientů se jedná o benigní stav Intermediární formy Autozomálně recesivní onemocnění

Dědičné poruchy metabolismu glykogenu

Glykogenosy Glukosa: primární zdroj energie pro eukaryotní buňky wikipedia Glykogen: makromolekulární zásobní forma glukosy Syntéza glykogenu začíná na proteinovém primeru - glykogeninu Ve svalu: β glykogen glykogen až 2% vlhké váhy, glykogenin1 V játrech: α glykogen - agregáty β zrn glykogenu, glykosomy glykogenin 2, glykogen tvoří až 8% vlhké váhy jater Pouze glukosa z jaterního glykogenu je uvolňována do oběhu Glykogenosy: dědičné enzymopatie jejichž důsledkem je střádání abnormálního množství a/nebo forem glykogenu

Glykogenosy - přehled Jaterní glykogenosy Hypoglykemie nalačno, ketosa, hepatomegalie, porucha růstu 5 typů, nejběžnější je GSG I (von Gierkeho choroba, deficit glukosa-6fosfatázy) Svalové glykogenosy (bez postižení srdce) Intolerance fyzické zátěže, křeče po svalové námaze, rhabdomyolýza 7 typů Generalizovaná glykogenóza a GSD s postižením srdečního a kosterního svalu GSD II (Pompeho choroba) deficit lysosomální α-1,4-glukosidázy - lysosomální střádání normálního glykogenu (deficit LAMP2 - Danonova choroba) Deficit AMP-aktivované protein kinasy - arytmie - W-P-W syndrom Mozkové glykogenózy Adultní nemoc s polyglukosanovými tělísky - neurodegenerativní onemocnění Laforova nemoc - závažná myoklonická epilepsie

Glycogen metabolism and glycogen storage disorders

Jaterní glykogenózy hypoglykemie na lačno, hepatomegalie, porucha růstu u některých hepatomegalie bez sklonu k hypoglykemiím u některých spojeno s poruchou imunity, častými infekcemi Typická GSD: GSD I - von Gierkeova choroba - deficit glukosa-6-fosfatázy, incidence cca. 1:100 000 běžná GSD: GSD IX: deficit kinázy fosforylázy: incidence cca. 1:100 000

Glykogenosa I typu (deficit glukosa-6-fosfatázy, von Gierkova nemoc) Masivní akumulace glykogenu v játrech, ledvinách a střevní mukose První projevy bývají v kojeneckém věku s hepatomegalií a hypoglykemiemi, hyperlaktacidemií po krátkém lačnění, episodami tachypnoe a podrážděnosti Dna, hyperlipidemie (hypertriglyceridemie), kožní xanthomy Proximální tubulární porucha (gukosurie, aminoacidue, fosfaturie...) Kulatá tvář, hubené končetiny, malý vzrůst, sklon ke krvácení, velké břicho (hepatomegalie), zánětlivé střevní onemocnění S pokračujícím věkem jaterní fibrosa, jaterní adenomy (cave: maligní zvrat), aterosklerosa Tolerance lačnění se zlepšuje s věkem, riziko pozdních komplikací Léčba: zajištění normoglykémie, časté krmení, v kojeneckém věku noční krmení nasogastrickou sondou, nevařený kukuřičný škrob, transplantace jater, transplantace ledvin, (G-CSF u typu b) Autosomálně receivní dědičnost, celosvětově incidence cca 1:10000, časté v Aškenázské populaci Diagnosa je založena na klinických projevech, abnormálních koncentracích glukosy, laktátu, triglyceridů, kyseliny močové a ověřena molekulárně genetickým testováním (příp. enzymologií).

Glukosa-6-fosfatázový systém Katalytická podjednotka je na luminální straně ER GSD Ia : defici aktivity fosfatázy (gen G6PC) GSD Ib : deficit mikrosomálního transportního membránového systému pro glukosa-6fosfát (G-6-P translokáza, gen SLC37A4) Typ b je asociován s neutropenií porucha imunity s častými infekcemi

Metabolické důsledky GSD I

Jaterní glykogenosy výběr - pokračování Glykogenosa III typu (Debrancher Deficiency; deficit amylo 1 6 glukosidasy; Limitní dextrinosa; Coriho nebo Forbesova choroba) Postižena jsou jak játra, tak kosterní svaly. Malý vzrůst, zvětšení břicha častou komplikací je cirhosa s rizikem maligního zvrhnutí, myopatie. Typická je ketotická hypoglykemie na lačno, nebývá hyperlakacidemie (glukoneogenesa funguje). asi 15% pacientů má jen příznaky postižení jater. V dospělosti je běžné zhoršování myopatie Abnormální glykogen: limitní dextrin Glykogenosa IV typu (Branching Enzyme Deficiency, deficit amylo 1 4-1 6 transglukosidasy; amylopektinosa, Andersenova choroba) Abnormální glykogen podobný amylopektinu s méně rozvětveními začátek v kojeneckém věku s progresivním jaterním onemocněním vedoucím k cirhose, neprospíváním, vzácně hypoglykemie, kardiomyopatie, typicky smrt ve 4-5 letech v důsledku jaterního selhání (bez jaterní transplantace) Vzácnější nervosvalová forma (neonatálně arthrogryposa, pozdější formy myopatie, kardiomyopatie)

Glykogenoza typu IX ( deficit kinázy fosforylázy (PhK) a jejích podjednotek) Odbourávání glykogenu je regulováno metabolickou kaskádou, která vede k aktivaci fosforylázy glykogenu účinkem kinázy fosforylázy Fosforylázová kináza má čtyřikrát čtyři podjednotky - komplex obsahuje čtyři kopie každé z podjenotek - α, β, γ, δ. Podjednotka γ je katalytická, α a β jsou regulační, δ je kalmodulin. Nejčastější formou (90%) je deficit jaterní PhK (X-vázaná jaterní glykogenosa) způsobená deficitem podjednotky α deficit svalové formy α podjednotky: X - vázaná svalová glykogenoza deficit podjednotky β: autosomálně recesivní deficit PhK ve svalu a v játrech deficit podjednotky γ: autosomálně recesivní deficit jaterní PhK

Aktivující mutace v genu PRKAG2 kódujícím γ podjednotku AMPaktivované proteinové kinázy (AMPK) vedou k akumulaci glykogenu v srdečním svalu a supraventrikulárním arytmiím Aktivovaná AMPK zvyšuje influx glukosy do buněk... AMPK funguje jako senzor energie, podílí se na přepínání metabolismu mezi anabolismem a katabolismem. Je aktivovaný svalovou zátěží a zvýšením poměru AMP/ATP. Heterotrimer: katalytická podjednotka (α) a dvě regulační podjednotky (γ). Mutace v PRKAG2 konstitutivně aktivují AMP kinasu a způsobují syndrom komorové pre-excitace (syndrom Wolf-Parkinson-White), který vede k predisposici k supraventrikulárním arytmiím. Plně penetrantní AD onemocnění. Další fenotypy : Hypertrofická kardiomyopatie, akumulace glykogenu v srdečním svalu Mutantní AMPK stimuluje influx glukosy do buněk, což vede ke zvýšení G6P, který aktivuje glykogen syntázu šipka : delta vlna u W-P-W syndromu

Mozkové glykogenosy Nemoc polyglukosanových tělísek u dospělých (adult polyglucosan body disease) Deficit větvícího enzymu v astrocytech (GSD IV) Pomalu progredující porucha chůze, močová inkontinence, ztráta citlivosti na dolních končetinách, později progredující kognitivní deficit V periferních nervech a v CNS jsou amylopektinu podobná polyglukosanová tělíska Vzácná choroba, téměř výhradně Aškenázské populaci, AR Laforova choroba Těžká progresivní myoklonická epilepsie se začátkem v adolescenci, progredující demence, afázie, apraxie, vedoucí k vegetativnímu stavu a smrti cca 10 let od začátku onemocnění Laforova tělíska - agregáty abnormálního glykogenu Mutace v laforinu - fosfatáze vážící sacharidy a v malinu - E3 ligáze ubiqitinu

Svalové glykogenozy (bez srdečního postižení ) Intolerance svalové zátěže, často rhabdomyolýza, svalová slabost typické onemocnění: GSD V, McArdrleova choroba, deficit myofosforylázy bolest a ztuhlost cvičícího svalu, klid přínáší úlevu, po cvičení často rhabdomyolýza (riziko akutního ledvinného selhání), později atrofie svalů. Trvalé zvýšen aktivity kreatin kinasy. AR dědičnost není farmakologická léčba (Dif.dg. episod rhabdomyolýzy: deficit CPT II, deficit lipinu1 )

Generalizovaná glykogenoza - Morbus Pompe

M.Pompe Deficit kyselé alfa-glukosidázy (kyselé maltázy), autosomálně recesivní Lysosomální střádání glykogenu normální struktury Infantilní typ: V prvních měsících života : kardiomegalie, svalová slabost, makroglossie Progresivní zhoršení, smrt v důsled ku kardiorespiračního selhání v prvních dvou letech života Adultní typ Pomalu progredující myopatie nebo pomalu progredující respirační selhání, bez postižení srdce, (u intermediálních typů může být postiženo srdce) Intermediální fenotypy Diagnostika: Nález střádání glykogenu ve tkáních stanovení enzymové aktivity Monitorování léčby : glukosový tetrasacharid Glc4 Léčba enzymová substituční terapie (Myozyme)

Dědičné poruchy glykosylace Congenital disorders of glycosylation (CDG)

Dědičné poruchy glykosylace Poruchy glykosylace proteinů N-glykosylace, O-glykosylace, C-glykosylace. Poruchy glykosylace lipidů Poruchy glykosylace syntézy dolicholu Poruchy syntézy glykofosfatidylinositolu Kombinované poruchy (např. N-glykosylace a O-glykosylace) Subcelulární lokalizace: ER, Golgi, cytosol Celkem více než 100 onemocnění Scott K et.al. Congenital disorders of glycosylation: new defects and still counting. Journal of Inherited Metabolic Disease July 2014, Volume 37, Issue 4, pp 609 617

Glykoproteiny Většina extracellulárních proteinů (včetně faktorů srážení krve, transferinu.), většina membránových proteinů, část intracelulárních proteinů (např. lysosomální hydrolázy) je glykosylovaná Glykosylace je často nezbytná pro správnou funkci proteinu N-glykosylace N-glykosylace Asn-X-Ser/Thr O-glykosylace O-glykosylace Thr, Ser Poruchy glykosylace proteinů: CDGs (dříve známé jako carbohydrate-deficient glycoprotein syndromes)

Většina proteinů syntetizovaných v ER je glykosylována přidáním společného Nvázaného oligosacharidu (Common N-linked Oligosaccharide) Prekursorový oligosacharid je vázán na membránu ER dolicholem Oligosacharidové řetězce jsou dále procesovány v ER a Golgiho aparátu N-glykosylace

N-glykosylace GDP-mannosa Man5GlcNac2 Glc3Man9GlcNac2

Procesování oligosacharidových řetězců po přenesení na proteiny

O-glykosylace Sacharidy se váží na hydroxylovou skupinu Threonin Serin 7 skupin (dělení podle prvního sacharidu) Glykosyltransferázy v Golgiho aparátu přenášejí jednotlivé sacharidové jednotky

Dědičné poruchy N-glykosylace (> 90 onemocnění ) CGD I: >16 poruch asemblace N-glykanů včetně poruch syntézy dolichol fosfátu (nejčastější : CDGIa : deficit fosfomannomutázy 2) Jaak Jaeken CDGII: >15 poruch procesování N-glykanů Dědičné poruchy O-glykosylace > 20 onemocnění Poruchy glykosylace glykolipidů > 3 onemocnění: deficit GM3 synthasy,... Velmi variabilní fenotyp Většina jsou autosomálně recesivně dědičná onemocnění Autosomálně dominantní : 1 onemocnění (syndrom hereditárních mnohočetných exostos)

Dědičné poruchy glykosylace Aberantní glykosylace proteinů Diagnostické paradigma: Analýza glykanů molekulární defekt Screening: U defektů N-glykosylace: isoelektrická fokusace sialyltransferinu U defektů o-glykosylace: isoelektrická fokusace Apo CIII Strukturální analýza glykanů (různé techniky: MS/MS) Měření enzymové aktivity Mutační analýza CDG-x : poruchy glykosylace s neznámým molekulárním defektem

Isoelektrická fokusace sérového sialotransferinu A, G controls, B to F : type-i pattern B phosphomannomutase def., C phosphomannose isomerase (PMI) deficiency D, hypoglucosylation defect; E, F unidentifed H to J : type-ii pattern H, N-acetylglucosaminyltransferase (GnT II) def; I, J unidentifed

Glycoproteins Reported to Be Abnormal in Phosphomannomutase Deficiency and Showing an Abnormal Pattern on Isoelectrofocusing, Two-dimensional Electrophoresis, Western Blotting, and/or Decreased or Increased Concentration or Enzymatic Activity Serum Transport Proteins Apoprotein B, apoprotein CII, apoprotein E, ceruloplasminhaptoglobin, α2-macroglobulin, retinolbinding protein, sehormone-binding globulin, thyroxine-binding globulin, transcobalamin II, transcortin, transferrin, vitamin D-binding globulin Coagulation and Anticoagulation Factors Antithrombin, α2-antiplasmin, coagulation factors II, V, VI, VIIIIX, X, XI, and XII, heparin cofactor II, plasminogen, protein C, protein S Hormones Follicle-stimulating hormone, luteinizing hormone, prolactinthyroid-stimulating hormone Lysosomal Enzymes Arylsulphatase A, α-fucosidase, β-galactosidase, β-glucuronidase, β-hexosaminidase Other Enzymes N-Acetylglucosaminidase, carboxypeptidase, cholinesterase Other Glycoproteins Amyloid P α1-acid glycoprotein, a1-antichymotrypsin, α1-antitrypsin, α1-b glycoprotein, clusterin, complement C3a, complement C4a, complement C1 esterase inhibitor, α2-hsglycoprotein, immunoglobulin G, orosomucoid, peptide PLS:29peptide PLS:34, Zn-a2-glycoprotein Cerebrospinal Fluid β-trace protein, transferrin Leukocytes Lysosomal Enzymes α-fucosidase, β-glucuronidase, α-iduronidase, α-mannosidase, β-mannosidase Sialoglycoproteins on B lymphocytes Fibroblasts Biglycan, decorin Liver α1-acid glycoprotein, α1-antitrypsin, haptoglobin, transferrin CDG způsobují abnormální glykosylaci glykoproteinů, které způsobuje postižení mnoha metabolických drah

Grunenwald 2002

Grünewald 2007

Neurologie : axiální hypotonie, hyporeflexie, vývojové opoždění, křeče, epizody podobné cévní mozkové příhodě, mikro- i makrocefalie, myopatie Gastroenterologie: neprospívání, zvracení, enteropatie se ztrátami proteinů, jaterní dysfunkce, hepatomegalie, cholangitida, chronické průjmy Neonatologie: hydrops, ascites, multiorgánové selhání, neprospívání, floppy baby Hematologie: trombocytosa, trombocytopenie, koagulopatie, trombosa,, anemie, leukocytosa, Endokrinologie: hyperinsulinemická hypoglykemie, hypothyreosa,, hyporgonadotropní hypogonadismus, růstové opoždění Klinická genetika : dysmorfické rysy Ortopedie: osteopenie, svalové kontraktury, kyfosa, skoliosa, krátké končetiny, arthrogryposa Oftalmologie: abnormální oční pohyby, šilhání, katarakty, pigmentová retinitida, S pacienty s CDG senystagmus, kolobomy iris, kortikální slepota mohou setkat specialisté Radiologie: hypoplasie mozečku, kalcifikace bílé hmoty, opožděná myelinizace, polymikrogyria, v řadě oborů renalní hyperechogenicita Histologie: jaterní fibrosa, jaterní cirhosa, lamelární inkluse v hepatocytech, atrofie střevních klků Dermatologie: Ichtyosa, abnormální distribuce tuku Nefrologie: nefrotický syndrom, tubulopatie, renální cysty Imunologie: hypogamaglobulinemie, rekurentní infekce Kardiologie: kardiomyopatie, perikardiální výpotek Biochemie: hypoalbuminemie, zvýšené aktivity transaminas, nízký cholesterol a triglyceridy, snížený antitrombin III, snížený faktor VIII a XI, snížený protein C a S, zvýšené FSH, LH a prolaktin, zvýšené TSH, snížený volný T4 Podle Grunewald 2006

Vybrané poruchy N-glykosylace bílkovin CDG-Ia, deficit fosfomanomutasy 2 Invertované bradavky, abnormální podkožní tuk(lipodystrofie), strabismus, hypoplasie mozečku, faciální dysmorfie, křeče a psychomotorická retardace. Episody podobné cévní mozkové příhodě, periferní enuropatie, abnormality skeletu. Klinický průběh ve třech stadiích 1.multisystémové onemocnění kojeneckém věku, 2.ataxie a mentální retardace v pozdním kojeneckém věku a dětství, 3.stabilní postižení v dospělosti CDG-Ib, deficit fosfomanoso isomerasy Fosfomanosoisomerasa : krok v syntéze GDP-manosy: fruktosa-6-p manosa-6-fosfát Opakované zvracení, závažné hypoglykemie, neprospívání, jaterní fibrosa, enteropatie se ztrátami proteinu, nekonstantně poruchy koagulace. Bez neurologického postižení. LÉČBA!: mannosa 1g/kg/den (hexokinasa: manosa manosa-6-fosfát) CDG-Ic. Mírné až středně těžké neurologické postižení s hypotonií, vývojovým opožděním, ataxií, strabismem a křečemi. Průběh bývá mírnější než u CDG Ia

Recognizable clinical features in different N-linked glycosylation defects. a Abnormal fat distribution in phosphomannomutase 2 (PMM2)-CDG; CDG-Ia). b Liver cirrhosis in phosphomannose isomerase (MPI)-CDG (CDG-Ib). c Distal phalangeal aplasia in ALG6-CDG (CDG-Ic). d Ichthyosis and iridial and retinal coloboma are characteristic for SRD5A3-CDG. e Distal arthrogryposis in ALG8-CDG (CDG-Ih). f Myasthenic face and ptosis are common in DPAGT1-CDG (CDG-Ij). g Venous thrombosis leads to asymmetry in limb circumference in ALG1-CDG (CDG-Ik). Scott K et.al. JIMD 2014, Volume 37, Issue 4, pp 609 617

Léčba deficitu fosfomannosa isomerasy suplementací manosy

Vybrané poruchy O-glykosylace bílkovin Dědičné mnohočetné exostosy Autosomálně dominantní onemocnění Incidence 1/50 000 Osteochondromy na koncích dlouhých kostí Komprese periferních nervů a cév Omezení hybnosti kloubů Možnost maligní transformace Mutace v genech pro exostosin 1 a exostosin 2 Walker-Warburgův syndrom Jedna z poruch migrace neuronů Lisencefalie, agenese corpus callosum, agenese mozečku Dysgenese mozku a očí Svalová dystrofie Muži mají často poruchy vývoje varlat Smrt obvykle před 1 rokem věku Porucha glykosylace α-dystroglykanu Deficit O-manosyltransferázy I