Má smysl screening bazálního sérového kalcitoninu u všech tyreoidálních uzlů?

Má smysl screening bazálního sérového kalcitoninu u všech tyreoidálních uzlů? Abstrakt V poslední době několik studií a expertů především v Evropě doporučuje screening kalcitoninu v séru u všech pacientů s tyreoidálními uzly na rozdíl od USA, kde doporučen není a postoj k němu je mnohem rezervovanější. Na základě dostupných informací nelze v současné době v podmínkách ČR považovat tento screening za racionální. Vyšetření kalcitoninu je však vhodné vždy před operací (bez ohledu na výsledek cytologie), event. dle individuálního uvážení i u uzlů menších než 1 cm, které jsou na základě suspekce z ultrazvuku indikovány k punkční cytologii. Klíčová slova: kalcitonin, screening, tyreoidální uzly, medulární karcinom štítné žlázy

Kalcitonin (CT) je hormon (polypeptid) složený z 32 aminokyselin tvořený parafolikulárními buňkami (C buňkami) štítné žlázy. Vyšetření koncentrace CT v séru (bazálně a po stimulaci pentagastrinem/kalciem) má význam pro včasnou diagnostiku familiárních forem medulárního karcinomu štítné žlázy (MTC). Některé studie v posledních 15 letech poukazují na to, že CT může být užitečný k časnému záchytu sporadických forem MTC a tím ke zlepšení rutinní diagnostiky tyreoidálních uzlů (Rieu et al. 1995, Vierhapper et al. 1997, Niccoli et al. 1997, Elisei et al. 2004). V evropských guidelines z r. 2006 se dokonce objevilo doporučení zahrnout screeningové stanovení bazálního CT v séru do standardu vyšetření u všech pacientů s nově diagnostikovanými tyreoidálními uzly (Pacini et al. 2006, http://ejeonline.org/content/154/6/787.long). American Thyroid Association (ATA) nejdříve rutinní stanovení CT nedoporučovala a v revidovaných guidelines z r. 2009 (Cooper et al. 2009, zdroj) se spokojila s konstatováním, že na základě současných dat nelze vydat doporučení pro ani proti. To jasně demonstruje, že

screening CT u tyreoidálních uzlů je problematika velmi kontroverzní, která není dosud vyřešená. Sporných bodů a nejasností je celá řada. Je prevalence sporadického MTC u pacientů s tyreoidálními uzly dostatečná pro zavedení screeningu? Prevalence sporadického MTC u pacientů s tyreoidálními uzly se udává 0,3-1,3 % (Borget et al. 2007, zdroj). Jde tedy o poměrně vzácné onemocnění (prevalence je srovnatelná s DM 1. typu v běžné populaci). Výskyt u pacientů s tyreoidálními uzly může být ovlivněn (spíše asi nadhodnocen) různou geografickou prevalencí tyreoidálních uzlů, různými histologickými diagnostickými kritérii k odlišení hyperplazie C buněk a mikroskopického MTC, i zahrnutím familiárních forem MTC do studovaných souborů. Není jasné, zda je u pacientů s tyreoidálními uzly prevalence MTC vyšší než v běžné populaci a spíše se zdá, že se od normální populace příliš neliší, neboť prevalence okultního MTC diagnostikovaného při pitvě v neselektované populaci byla 0,14-7,6 % a hyperplazie C buněk dokonce až 33 % (Valle et al. 2010, zdroj). Prevalence MTC u tyreoidálních uzlů je tedy z hlediska screeningu poměrně vysoká, avšak zřejmě se neliší od běžné populace. Z toho plyne, že zavedení screeningu pouze u osob s tyreoidálními uzly (a nikoliv v běžné populaci) není příliš racionální. Je vyšetření CT dostatečně senzitivní a specifické? Kalcitonin je skutečně nejsenzitivnější marker pro detekci hyperplazie C buněk i MTC. Vzácně byly popsány případy falešně negativního CT v séru, jejichž příčinou byl Hookův efekt (Leboeuf et al. 2006, Fangous et al. 2012). Senzitivita CT je lepší než senzitivita UZ-FNAC (ultrazvukem navigovaná punkce štítné žlázy tenkou jehlou s cytologickým vyšetřením). To platí hlavně pro malé MTC do 1,5 cm (Borget et al. 2007, zdroj), mikroskopické MTC a hyperplazii C buněk, kde může UZ-FNAC někdy selhat. Výtěžnost UZ-FNAC je ale značně ovlivněna správnou technikou a zkušeností vyšetřujícího. Zkušenosti s UZ-FNAC v diagnostice MTC (Ahmed a Ball 2011, zdroj) zase

nejsou tak špatné, jak udávají některé publikace (Constante et al. 2007, http://jcem.endojournals.org/content/92/2/450.long). Je pravda, že senzitivita pro MTC je skutečně horší u drobných ložisek do 10 mm, závisí to ale výrazně na zkušenosti vyšetřujícího a odečítajícího cytologa. Výbornou negativní prediktivní hodnotu benigního výsledku UZ- FNAC pro makroskopický MTC ukazují i práce, kde u pacientů s benigním výsledkem UZ- FNAC, kteří byli přesto indikováni k operaci pro zvýšené hladiny CT, byla u některých pacientů diagnostikována hyperplazie C buněk nebo mikroskopický MTC, u některých žádná patologie C buněk, ale ani jednou nebyl potvrzen makroskopický MTC (Constante et al. 2007, zdroj). Jak bude níže vysvětleno, biologická povaha sporadických (nikoliv familiárních) případů hyperplazie C buněk a mikroskopického MTC není známa. Při jakémkoliv podezření na MTC lze senzitivitu UZ-FNAC zlepšit vyšetřením CT v proplachu jehly po punkci. FNAC-UZ samozřejmě nelze využít k diagnostice mikroskopického MTC (na UZ není žádný uzel patrný). V takovém případě má diagnostickou hodnotu pouze CT v séru, to už ale není screening mezi tyreoidálními uzly, ale celopopulační. K vyšetření CT musí být použita výhradně nekompetitivní dvoukroková imunoanalytická metoda, která detekuje pouze monomerní formu CT a která má nejvyšší specificitu. Může jít o metodu IRMA nebo RIA, CT monomer lze ale stanovit i na některých moderních automatických systémech (Kratzsch et al. 2011, zdroj). Ani tak ale nejde o 100 % specifickou metodu. Hlavní příčiny nespecifického zvýšení či snížení CT v séru (kromě MTC a hyperplazie z C buněk) jsou v tabulce (Yocum et al. 1994, Toledo et al. 2009, Borget et al. 2007, Giovanella et al. 2011). Ve skutečnosti pouze u 10-40 % pacientů, kteří mají CT nad horní hranicí normy, je potvrzen MTC (Borget et al. 2007, zdroj).

Zlepšuje screening CT léčebných postup u vyšetřených pacientů? Retrospektivní data ukázala, že10leté přežití pacientů bylo 44 % u MTC diagnostikovaných běžným způsobem a 88 % při zavedení screeningu pomocí CT u tyreoidálních uzlů (Elisei et al. 2004, zdroj). Situace ale není tak jednoduchá, jak by se na první pohled zdálo. Sérové koncentrace CT v krvi jsou úměrné množství C buněk v organismu. U pacientů se zárodečnými mutacemi RET protonkogenu (familiární formy MTC) je jasně prokázán agresivní průběh a progrese od hyperplazie C buněk k mikroskopickému MTC až k agresivnímu metastazujícímu MTC. Lze tedy jasně vidět závislost mezi závažností a pokročilostí MTC a sérovými koncentracemi CT. Naopak u sporadického MTC je hyperplazie C buněk jen vzácně spojena se vznikem mikroskopického MTC a frekvence a časový průběh progrese mikroskopického MTC (okultního) do klinicky manifestního MTC (přirozený průběh) není známa. Je tedy možné, že hyperplazie C buněk, potažmo mikroskopický MTC, jsou relativně benigním onemocněním a nediagnostikované/neléčené formy MTC významně neovlivní morbiditu a mortalitu nemocných (jejich ovlivnění musí být hlavním cílem screeningu). V takovém případě by screening CT vedl jen ke zbytečným operacím. Na druhou stranu ale screening CT může ovlivnit rozsah operačního výkonu, a pokud je pozitivní, lze v jedné době provést totální tyreoidektomii místo lobektomie, nebo totální tyreoidektomii i s centrální krční disekcí (která by jinak nebyla indikována) a ušetřit pacienta druhého operačního výkonu. Jaký je cut-off pozitivního výsledku CT? Některé starší studie uvádějí hodnotu >100 pg/ml (IRMA, RIA), protože v těchto případech byl vždy histologicky potvrzen makroskopický MTC. Avšak zvolíme-li cut-off 100 pg/ml, dosáhneme 100 % specificity, ale pro screening nevýhodné nízké senzitivity. Jinými slovy, prevalence pozitivních nálezů bude v tom případě pravděpodobně příliš nízká, aby byl screening efektivní (výše uvedená prevalence MTC je včetně mikroskopických forem, které mají CT nižší než 100 mg/ml). Naopak, zvolíme-li cut-off nižší, např. 20 pg/ml, dosáhneme dobré senzitivity i dostatečné prevalence, opravňující ke screeningu, avšak pozitivní prediktivní hodnota pro MTC bude v tom případě pouze 23 % (Constante et al. 2007, zdroj), tudíž 77 % pacientů podstoupí zbytečný chirurgický výkon. V novější studii z r. 2011 byl MTC vždy přítomný již při koncentracích 60 pg/ml (metoda ELISA-hCT; CIS Biointernational, Gif-sur-Yvette, France), jen u 11 % pacientů s koncentrací 10-59 pg/ml, ale také u 2/2690 (0,07 %) pacientů s normální koncentrací CT v séru (Chambon et al. 2011, zdroj). Specificitu výsledku v pásmu od 10-12 pg/ml do 60-100 pg/ml, zlepší pouze stimulační

test s pentagastrinem (Chambon et al. 2011zdroj č.1, Kratzsch et al. 2011, zdroj č.2) nebo kalciem (hodnoty >1000 pg/ml po stimulaci jsou důvodem k chirurgickému výkonu). Je tedy zřejmé, že screeningové vyšetření pouze bazálního CT bez použití stimulačního testu u hraničních hodnot vede při nízkém cut-off ke zbytečným chirurgickým výkonům (má nízkou specificitu) a při vysokém cut-off je zase příliš nízká prevalence pozitivních nálezů a nízká senzitivita pro skryté formy. To dokumentuje i recentní přehledná práce z USA a Kanadě (Daniels 2011, zdroj), ve které autor screening pouze bazálního CT nedoporučuje. Další problém je, že normy a cut-off se liší podle konkrétní laboratorní metody. Jednotlivé laboratoře by tedy měly mít své vlastní dostatečně specifické diskriminační hodnoty, které se dají určit jedině vyšetřením CT u adekvátního počtu pacientů s histologicky verifikovaným medulárním karcinomem. To je však v praxi při relativně malé incidenci medulárního karcinomu těžko dosažitelný požadavek. Jaké jsou náklady screeningu CT u všech tyreoidálních uzlů a je nákladově efektivní? Ojediněle provedené cost-effectiveness analýzy a jejich modely ukázaly, že screening bazálního CT je nákladově efektivní, a to srovnatelně s jinými screeningovými programy (koloskopie, mammografie apod.). Jedna z těchto analýz v USA sice ukázala, že screening bazálního CT je nákladově efektivní (Cheung et al. 2008, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18364376) ovšem mezi MTC byli zahrnuti i pacienti s hyperplazií C buněk a mikroskopickým MTC (jejichž klinický význam je nejasný), což mohlo nadhodnotit prevalenci MTC. Analýza senzitivity ve francouzském modelu (Borget et al. 2007) ukázala, že nejefektivnější cut-off pro operaci je 50 mg/ml, kdy jsou nejnižší náklady ( cost per life year = 6000,-). Do nákladů je třeba zahrnout nejen cenu vyšetření ale i náklady na event. zbytečně indikované operace a s tím spojené snížení kvality života. Nutno ale podotknout, že z důvodů uvedených výše je screening pouze bazálního CT u tyreoidálních uzlů velmi kontroverzní: při cut-off, který umožní dostatečný záchyt MTC je mnoho nadbytečných operací. Jaký je závěr? Přes znatelný pokrok v posledních 20 letech zůstává screeningové vyšetření bazálního CT u všech tyreoidálních uzlů značně kontroverzní. Tento postup není v ČR běžný, a na základě dostupných informací, jej nelze v současné době v našich podmínkách považovat za racionální a nelze jej proto doporučit. Screening CT u všech uzlů lze akceptovat jedině tehdy, pokud by každá laboratorní metoda měla vlastní dostatečně specifické diskriminační hodnoty

a pokud by vyšetření bylo doplněno stimulačním testem s pentagastrinem (kalciem) u hraničních výsledků. To však jsou za současných podmínek požadavky v praxi nerealizovatelné ani nejsou dostatečně vyzkoušené a dokumentované. Aby mohl být zaveden screening bazálního CT u všech tyreoidálních uzlů, byly by nutné prospektivní randomizované kontrolované studie, mimo jiné i proto, aby byl objektivizován přirozený průběh hyperplazie C buněk a mikroskopického MTC. To však jistě naráží na etický problém, zda jsme oprávněni ponechat pacienty s hodnotami CT v pásmu, svědčícím pro hyperplazii C buněk/mikroskopický MTC bez terapie (bez operace). Jsou však i pozitivní výsledky dosavadního výzkumu, a to větší využití cíleného vyšetření CT v diagnostickém algoritmu tyreoidálních uzlů (obrázek 2).

Jako užitečné se jeví vyšetření CT nikoliv u všech uzlů, ale vždy před operací, ať už je cytologický nález maligní, suspektní, neurčitý (Bethesda III-VI) nebo i benigní. V těchto případech může jasně pozitivní (nikoliv hraniční) výsledek CT ovlivnit rozsah a radikalitu operačního výkonu (totální tyreoidektomie, centrální krční disekce apod.). Druhá kontroverzní indikace, která není dosud obvyklá, je zvážit vyšetření CT u všech uzlů menších než 1 cm, které jsou na základě UZ suspekce indikovány k UZ-FNAC, ať už je její výsledek jakýkoliv. U drobných uzlů, nemusí být totiž UZ-FNAC pro MTC dostatečně senzitivní. Problém s individuálními cut-off pro různé metody nastává však i v těchto případech. Literatura 1. Ahmed SR and Ball DW. Incidentally Discovered Medullary Thyroid Cancer: Diagnostic Strategies and Treatment. J Clin Endocrinol Metab 2011 96 1237 1245. 2. Borget I, De Pouvourville G, Schlumberger M. Editorial: Calcitonin determination in patients with nodular thyroid disease. J Clin Endocrinol Metab 2007 92 425-7. 3. Cooper DS, Doherty GM, Haugen BR, Kloos RT, Lee SL, Mandel SJ, Mazzaferri EL, McIver B, Pacini F, Schlumberger M, Sherman SI, Steward DL, Tuttle RM. Revised American Thyroid Association management guidelines for patients with thyroid nodules and differentiated thyroid cancer. Thyroid 2009 19 1167-214. 4. Costante G, Meringolo D, Durante C, Bianchi D, Nocera M, Tumino S, Crocetti U, Attard M, Maranghi M, Torlontano M, Filetti S. Predictive value of serum calcitonin levels for preoperative diagnosis of medullary thyroid carcinoma in a cohort of 5817 consecutive patients with thyroid nodules. J Clin Endocrinol Metab 2007 92 450-5. 5. Daniels GH. Screening for medullary thyroid carcinoma with serum calcitonin measurements in patients with thyroid nodules in the United States and Canada. Thyroid 2011 21 1199-207. 6. Elisei R, Bottici V, Luchetti F, Di Coscio G, Romei C, Grasso L, Miccoli P, Iacconi P, Basolo F, Pinchera A & Pacini F. Impact of routine measurement of serum calcitonin on the diagnosis and outcome of medullary thyroid cancer: experience in 10,864 patients with nodular thyroid disorders. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2004 89 163 168.

7. Fangous MS, Kerspern H, Moineau MP, Kerlan V, Alavi Z, Carré JL. The hook effect in calcitonin immunoradiometric assay: a case report. Ann Endocrinol (Paris) 2012 73 552-5. 8. Giovanella L, Suriano S. Spurious hypercalcitoninemia and heterophilic antibodies in patients with thyroid nodules. Head Neck 2011 33 95-7. 9. Chambon G, Alovisetti C, Idoux-Louche C, Reynaud C, Rodier M, Guedj AM, Chapuis H, Lallemant JG, Lallemant B. The use of preoperative routine measurement of basal serum thyrocalcitonin in candidates for thyroidectomy due to nodular thyroid disorders: results from 2733 consecutive patients. J Clin Endocrinol Metab 2011 96: 75-81. 10. Cheung K, Roman SA, Wang TS, Walker HD, Sosa JA. Calcitonin measurement in the evaluation of thyroid nodules in the United States: a cost-effectiveness and decision analysis. J Clin Endocrinol Metab 2008 93: 2173-80. 11. Kratzsch J, Petzold A, Raue F, Reinhardt W, Bröcker-Preuss M, Görges R, Mann K, Karges W, Morgenthaler N, Luster M, Reiners C, Thiery J, Dralle H, Fuhrer D. Basal and stimulated calcitonin and procalcitonin by various assays in patients with and without medullary thyroid cancer. Clin Chem 2011 57: 467-74. 12. Leboeuf R, Langlois MF, Martin M, Ahnadi CE, Fink GD. "Hook effect" in calcitonin immunoradiometric assay in patients with metastatic medullary thyroid carcinoma: case report and review of the literature. J Clin Endocrinol Metab 2006 91 361-4. 13. Niccoli P, Wion-Barbot N, Caron P, Henry JF, de Micco C, Saint Andre JP, Bigorgne JC, Modigliani E & Conte-Devolx B. Interest of routine measurement of serum calcitonin: study in a large series of thyroidectomized patients. The French Medullary Study Group. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 1997 82 338 341. 14. Pacini F, Schlumberger M, Dralle H, Elisei R, Smit JW, Wiersinga W; European Thyroid Cancer Taskforce. European consensus for the management of patients with differentiated thyroid carcinoma of the follicular epithelium. Eur J Endocrinol 2006 154 787-803. 15. Rieu M, Lame MC, Richard A, Lissak B, Sambort B, Vuong-Ngoc P, Berrod JL & Fombeur JP. CT prevalence of sporadic medullary thyroid carcinoma: the importance of routine measurement of serum calcitonin in the diagnostic evaluation of thyroid nodules. Clinical Endocrinology (Oxford) 1995 42 453 460.

16. Toledo SP, Lourenço DM Jr, Santos MA, Tavares MR, Toledo RA, Correia-Deur JE. Hypercalcitoninemia is not pathognomonic of medullary thyroid carcinoma. Clinics (Sao Paulo) 2009 64: 699 706. 17. Valle LA, Kloos RT. The prevalence of occult medullary thyroid carcinoma at autopsy. J Clin Endocrinol Metab 2011 96 E109-13. 18. Vierhapper H, Raber W, Bieglmayer C, Kaserer K, Weinhausl A & Niederle B. Routine measurement of plasma calcitonin in nodular thyroid diseases. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 1997 82 1589 1593. 19. Yocum MW, Butterfield JH, Gharib H. Increased plasma calcitonin levels in systemic mast cell disease. Mayo Clin Proc 1994 69 987-90.