Farmakoterapie poruch nervového systému Magdalena Šustková
Možné příčiny demence Alzheimerova choroba Vaskulární příčiny (např. multi-infarktová demence) Demence u parkinsonismu Huntingtonova choroba Pickova choroba Creutzfeldt-Jacobova choroba
DEGENERATIVNÍ DEMENCE Pickova tělíska FRONT0TEM- PORÁLNÍ DEMENCE VASCULÁRNÍ DEMENCE Nespecifické histologické změny Podle D. Knopmana, 1999 ALZHEIMEROVA NEMOC LEWYHO TĚLÍSKA Demence při Parkinsonově chorobě
Alzheimerova nemoc Nemoc diagnostikována u 50-60% pacientů s demencí ve stáří; 2x častěji u žen Progredující porucha paměti, prostorové orientace, ztráta intelektuálních a sociálních dovedností, emocionální labilita Úbytek neuronů zejména v hipokampu a předním mozku; možný familiární výskyt AN (extracelulární plaky agregovaného beta-amyloidu -- nadměrný vstup Ca2+ do neuronů mechanismy neurotoxicita) Nejvýrazněji poškozena cholinergní aktivita v oblastech významných pro kognitivní a paměťové funkce
Příčiny Alzneimerovy choroby Genetika zvýšená tvorba nebo snížená metabolizace amyloidu Downův sy, presenilin, apolipoprotein E Stáří Prostředí mozkový úraz, dieta, vzdělání, duševní aktivita, fyzická aktivita, stres Psychosociální stres (duševní otřesy v dětství, úmrtí rodiče, nemoc partnera ve stáří, velmi těžká fyzická práce během života )
PLAKY A KOŠÍČKY Beta-amyloidní plaky jsou ložiska proteinů a buněčného materiálu která se hromadí okolo nervových buněk Neurofibrilární košíčky jsou zkroucené fibrily které se hromadí uvnitř nervových buněk Beta-amyloidní plaka Neurofibrilární košíček
Neurofibrilární košíčky Neurony mají vnitřní opěrnou strukturu částečně tvořenou mikrotubuly. Tau protein pomáhá stabilizovat mikrotubuly. U Alzheimerovy choroby, tau je více fosforylováno, neváže se na mikrotubuly a mikrotubuly kolabují.
VZHLED MOZKU NORMÁLNÍ ALZHEIMEROVA CHOROBA
Pet Scan normálního mozku Pet Scan mozku u Alzheimerovy choroby
STÁŘÍ GENETIKA PROSTŘEDÍ β-amyloid FOSFORYLACE TAU KYSLÍKOVÉ VOLNÉ RADIKÁLY SELHÁNÍ TAU GENETIKA PORUCHA NERVOVÉ BUŇKY DEMENCE
Znaky Alzheimerovy choroby Progresivní celková ztráta paměti Poruchy prostorové orientace (parietálního lalok) Zhoršení sociálních dovedností, ztráta zájmu, úsilí, iniciativy a intelektu Deprese, strach, agresivita, citová labilita, nesoustředěnost, agitace Poruchy spánku
Léky u Alzheimerovy choroby Kognitiva: Inhibitory cholinesterázy (donepezil, rivastigmin, galantamin; fysostigmin) Inhibitor NMDA receptorů (memantin) Prekurzory acetylcholinu (ACH) (lecitin); Zlepšení využití prekurzoru ACH (acetyl-l-karnitin); Agonisté acetylcholinergních receptorů (pilokarpin, arekolin, milamelin, xanomelin) Nootropika: Piracetam Meklofenoxát Pyritinol Vazodilatancia mozkových cév (dihydroergotamin, flunarizin, cinnarizin) Ostatní léčiva: Neurotropní růstové faktory Antiflogistika Inhibitory Ca2+ kanálů Antioxidancia Neuroleptika (risperidon, tiaprid)
IAChE I když mechanismy účinků se liší, léčebná účinnost je srovnatelná Donepezil AChEI nekompetitivní, reversibilní 4-6 týdenní kroky (5, 10) Rivastigmine AChEI, BuChEI nekompetitivní, reversibilní 2 týdenní kroky (1.5, 3, 4.5, 6) Galantamine AChEI kompetitivní, reversibilní; allosterická modulace nachr; 4 týdenní kroky (4, 8, 12)
ÚČINKY A METABOLISMUS ACETYLCHOLINU Astroglie Presynaptické nervové zakončení ACh RECEPTORY N = nicotinový M = muscarinový BuChE ACh = acetylcholinový BuChE M receptor N receptor RIVASTIGMINE AChE ACh AChE GALANTAMINE Postsynaptické nervové zakončení
MECHANISMUS ÚČINKU MEMANTINU Nekompetitivní inhibitor NMDA receptorů s nízkou až střední afinitou, rychlá kinetika, závislý na membránovém potenciálu Blokuje efekty abnormální glutamátové aktivity která může vést k poškození nervových buněk a kognitivní dysfunkci Zachovává fysiologickou aktivaci NMDA receptorů nutnou pro učení a paměť Source: Danysz W, et al. Neurotoxicity Res. 2000;2:85-87.
PATOLOGICKÁ AKTIVACE NMDA RECEPTORŮ Abnormálni klidový stav Porucha přenosů impulsů Chronická neurodegenerace Šum Signal Šum Signal není zaregistrován Reprinted from Neuropharmacology, Vol 38, CG Parsons, W Danysz, G Quack. Memantine is a clinically well tolerated N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor antagonist a review of preclinical data, pages 735-767, copyright 1999, with permission from Elsevier. Glutamát Magnesium Calcium
MEMANTINE BLOKUJE PATOLOGICKOU AKTIVACI NMDA RECEPTORŮ Abnormálni klidový stav Memantine blokuje patologickou aktivaci Memantine zlepšuje registraci signálu Ca 2+ M Ca 2+ Šum Šum M Signal Šum Reprinted from Neuropharmacology, Vol 38, CG Parsons, W Danysz, G Quack. Memantine is a clinically well tolerated N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor antagonist a review of preclinical data, pages 735-767, copyright 1999, with permission from Elsevier. M Glutamát Magnesium Calcium Memantine
BEZPEČNOST A SNÁŠLIVOST Žádné klinicky důležité rozdíly mezi skupinami na memantinu a placebu v Nežádoucích příhodách Fysiologických hodnotách Laboratorních výsledcích EKG MEMANTINU Memantine v dávce 20 mg/den Je stejně bezpečný jako placebo Je dobře snášen pro léčení Alzheimerovy choroby Memantine je dobře snášen v kombinaci s cholinesterasovým inhibitorem
Průměrná změna v SIB od výchozí hodnoty Memantine+Donepezil u těžké a velmi těžké Alzheimerovy choroby 4 3 2 1 0-1 -2-3 -4 P=.06 P=.03 P<.001 P=.006 *P<.001 P<.001 Memantine+Donepezil Placebo+Donepezil 0 4 8 12 18 24 Konec n = 198 197 190 185 181 171 198 n = 197 194 180 169 164 153 196 Týden *OC analysis. LOCF analysis. Adapted from Tariot P, et al. JAMA. 2004;291:317-324. Zlepšení Zhoršení
ANTIAMYLOIDNÍ LÉKY Látky resp. postupy spíše slibné, než aktuálně LY450139 inhibitor -sekretásy, nebezpečí inhibice Notch signálu, krátký poločas R-flurbiprofen selektivní inhibitor - sekretásy, navodí pokles amyloidu A -42 Tramiprosate inhibuje vazbu A a heparinu, která způsobuje agregaci do fibril, snižuje rozpustný amyloid a plaky
Huntingtonova nemoc Hyperkinetická porucha (x PN je hypokinetická) výskyt abnormálních pohybů urč. svalových skupin (chorea) Neuropatologický nález nejvýraznější v bazálních gangliích; největší neurodegenerace - cholinergní a GABA-ergní neurony; dopaminergní aktivita je zvýšená (vlivem GABA desinhibice) Pohybová porucha spojena s demencí nejčastěji ve středním věku (30-50 let); dědičně přenášena autosomálně dominantním genem (bílkovina huntingtin napomáhá procesům excitotoxicity a apoptózy)
Léky Huntingtonovy choroby Neuroleptika (antidopaminergika na specifických receptorech) léčba nepostihuje demenci (demence - zřejmě postižení kortikálních neuronů) Deplece dopaminu: (ALE závažné NÚ deprese, hypotenze) Reserpin Meserpin Tetrabenazin Centrální myorelaxancia - zmírňování motorických příznaků: Baklofen Léky snižující excitotoxicitu ke zpomalení progrese demence
Možné příčiny demence Alzheimerova choroba Vaskulární příčiny (např. multi-infarktová demence) Demence u parkinsonismu Huntingtonova choroba Pickova choroba Creutzfeldt-Jacobova choroba
DEGENERATIVNÍ DEMENCE Pickova tělíska FRONT0TEM- PORÁLNÍ DEMENCE VASKULÁRNÍ DEMENCE Nespecifické histologické změny Podle D. Knopmana, 1999 ALZHEIMEROVA NEMOC LEWYHO TĚLÍSKA Demence při Parkinsonově chorobě
Možné příčiny demence další typy Vaskulární demence poměrně častá demence tromby - infarkty, stavy sníženého prokrvení mozku, krvácení do mozku, nemoc malých cév (Binswanger) IAChE, nootropika - vazodilatancia Demence s Lewyho tělísky následek mutace synucleinového genu (synuclein inhibuje apoptózu); projevy - kolísání kognitivních funkcí a pozornosti, zrakové, sluchové halucinace, paranoa,extrapyramodivé příznaky, pády bez příčiny Frontotempolární demence (+ event. další tauopatie) genová mutace tau, atrofie laloku, změna osobnosti (odbržděnost, apatie atp.)
Společný mechanismus neurodegenerace amiloid TAU -SYNUCLEIN PRP TVORBA FIBRIL DYSFUNKCE A SMRT NEURONU
MILD MODERATE SEVERE TERMINAL MEMORY PERSONALITY SPATIAL DISORIENTATION APHASIA APRAXIA CONFUSION AGITATION INSOMNIA RESISTIVENESS INCONTINENCE EATING DIFFICULTIES MOTOR IMPAIRMENT BEDFAST MUTE DYSPHAGIA INTERCURRENT INFECTIONS TIME I N D E P E N D E N C E Paměť osobnost orientace Středně těžká Lehká Těžká N e z á v I s l o s t ČAS Inkontinence iluze, poruchy jídla a chůze Neschopnost chůze a řeči, poruchy polykání, infekce Apraxie afázie zmatenost agitovanost insomnie Terminální
CÍLE LÉČBY DEMENCÍ N E Z Á V I S L O S T KVALITA ŽIVOTA DŮSTOJNOST POHODA ČAS
SMYSLUPLNÁ ČINNOST POHY- BLIVOST DEPRESE INTERNÍ PROBLÉMY KŽ POHO- DA PSYCHIATRIC- KÉ PŘÍZNAKY
OBECNÉ PEČOVÁNÍ Odmítnutí jídla Závislost na druhých Opuštění Rezistivita Bojovnost Porucha nálady Desorientace v prostoru Zhoršení funkcí DEMENCE OSOBITOST Halucinace Bludy Opakovaná SOCIALNÍ PROSTŘEDÍ vokalizace Neschopnost Nespavost začít smysluplnou činnost Úzkost Apatie FYSICKÉ PROSTŘEDÍ Rušení jiných residentů Agitace (Neklid) LÉKAŘSKÁ PÉČE