Nemoci glomerulů Normální anatomie Reakce přecitivělosti Zánětlivé nemoci glomerulů Imunitní nemoci Poškození buněk viscerálního epitelu (= podocytů) Reakce přecitlivělosti typu II: Protilátky namířené proti vlastním antigenům GBM Reakce přecitlivělosti typu III: Tvorba imunitních komplexů = nemoci imunitních komplexů Subepiteliální depozita Subendoteliální a mesangiální depozita Typ II nebo IV: Tvorba srpků a buňkami zprostředkovaná imunita Vaskulární nemoci Systémová vasculitis a protilátky proti cytoplazmě neutrofilů Trombotické mikroangiopatie Metabolické a toxické Hereditární defekt kolagenu IV Chronická glomerulonefritis 1 Normální anatomie Obr. 1 Anatomie glomerulu a juxtaglomerulárního aparátu Obr. 2 Podocyt obklopující glomerulární kapiláru Všechny tři vrstvy (endotel, glomerulární bazální membrána, štěrbinovité póry mezi podocyty) jsou negativně nabity Mesangium je stažitelné regulace toku krve a filtrační rychlosti Reakce přecitlivělosti Žírné buňky pokryté protilátkami IgE váží antigeny parazitů zánětlivá odpověď, přitahování eozinofilů usmrcování červů Typ I: Okamžitá přecitlivělost (anafylaxe) První kontakt s antigenem produkce specifických protilátek jejich vazba na žírné buňky (sensitizace). Příští expozice alergen degranuluje žírné buňky uvolnění histaminu (okamžitá odpověď) cévní permeabilita, zúžení dýchacích cest, kopřivka, konjunktivitis, rhinitis. Později: leukotrieny, prostaglandiny, PAF, proteázy (pozdní fáze) lokalizovaná anafylaxe = atopie (astma, senná horečka, ekzém, kopřivka) systémová anafylaxe cirkulační šok, dyspnoe, laryngospazmus Typ II: cytotoxický Buňkami zprostředkovaná cytotoxicita navázání protilátek na cílové buňky. vyžaduje předchozí Epitop je přítomen na buňce jako - vlastní molekula u autoimunitních nemocí (vadné nebo neřízené plazmatické buňky tvoří protilátky proti vlastním antigenům těla) - lék nebo mikrobiální produkt pasivně adsorbovaný na buněčném povrchu Aktivita T s
Protilátka se váže na epitop a může vyvolat buněčné poškození řadou mechanizmů: AB + complement opsonizace fagocytóza, extracelulární uvolňování toxických molekul na protilátkách závislá buněčná cytotoxicita (ADCC) Aktivace komplementu komplex napadající membrány Aktivace komplementu C5b67 lýza přihlížejících ( nevinní přihlížející ) Zakotvení a aktivace zabíječských buněk ADCC K(iller) buňky: Buňky podobné lymfocytům (nikoliv B nebo T) které zabíjejí řadu tumorových buněk a buněk napadených virem, ale pouze po předchozí imunizaci (podle někt. = přirození zabíječi, NK buňky) Typ III: Přecitlivělost vyvolaná imunokomplexy obr. 3 Imunitní reakce po injekci heterologního proteinu Nerovnováha mezi množstvím antigenu a protilátek (např. protilátky v nadbytku) malé komplexy ukládají se ve stěnách cév poškození endotelu a zánětlivý proces Ukládání komplexů je závislé na hemodynamice (glomeruly) 3 Typ IV: Imunitní poškození zprostředkované buňkami = pozdní přecitlivělost Pomalu se vyvíjí (1-2 dny). Žádné cirkulující protilátky, ale senzitizované lymfoidní buňky Rezistentní (intracelulární) bakterie, viry herpes simplex a spalniček, cizí tkáň, kovy chemikálie atd. První expozice vznik T-lyfocytů s antigenně specifickou pamětí ; druhá expozice jejich stimulace lymfokiny aktivace TH buněk TC, rozhněvané makrofágy, K buňky, N(atural) K(iller) buňky (= snad nevyžadují předchozí imunizaci) všeobecná fagocytóza bez rozlišování, exsudace. Makrofágy epiteloidní buňky obrovské buňky granulomy Je-li tato reakce přehnaná (= typ IV) granulomatózní zánět, kontaktní dermatitis, odhojení transplantátu. Kde buňkami zprostředkovaná reakce patogen nevyloučí destrukce tkáně Zánětlivé nemoci glomerulů Tři typické syndromy: nefritický, nefrotický a chronická glomerulonefritis (obr. 4)
Imunitní nemoci Poškození buněk viscerálního epitelu = podocytů GN minimálních změn = lipoidní nefróza Obr. 5: mírná proliferace mesangia, edematózní podocyty, splynutí ( ztráta ) pedikulů Ložisková segmentální glomeruloskleróza (vážnější stupeň předchozí) ložisková = <50% glomerulů je poškozeno ve světelném mikroskopu difuzní = >50% poškozeno segmentální = poškozena jen část kapiláry glomerulu glomeruloskleróza = obliterace lumen kapilár Obě nemoci jsou důsledkem primárního poškození podocytů. Nejasný toxin poškozující podocyty lymfokin? Reagují na glukokortikoidy. Nefrotický syndrom. Edematózní podocyty, splývání ( ztráta ) pedikulů Nefrotický syndrom všeobecně tetráda: -těžká proteinurie (více než 3 g/den) - hypoalbuminemie - hyperlipidemie - edém Patogeneze: - Poškození epiteliálních buněk poškození diafragmy mezi podocyty proteinurie Obr. 6 Porozita versus permeabilita - Ztráta fixních negativních nábojů na GBM propouštění (negativně nabitého) albuminu - Fyzikálně chemické změnysérových proteinů (lipoidní nefróza, diabetes) proteinurie - Proteiny mezi 50 000 200 000 daltonů jsou propouštěny (albumin, některé IgG) Patogeneze symptomů (obr. 7) Reakce hypersenzitivity typu II: Protilátky zaměřené proti vlastním antigenům GBM Nefritis s protilátkami proti GBM = idiopatická srpková GN Antigen: nekolagenní část řetězce α3 kolagenu typu IV Komplement a mediátory fokální glomerulární nekróza, tvorba srpků selhání ledvin konečného stadia Protilátky proti GBM se váží na GBM lineárním způsobem (bez elektronopticky hustých depozit) Goodpastureův syndrom: antigeny v GBM a bazální membráně alveolů plic fokální proliferativní GN a hemorhagická pneumonitis. Srpky, uremie
Reakce přecitlivělosti typu III: Tvorba imunitních komplexů = nemoci imunitních komplexů Glomerulus je vysoce náchylný k zachycování nebo tvoření imunitních komplexů Detekce: elektrononová mikroskopie, imunofluorescence (granulární vzhled) Povaha antigenu zde subepiteliální nebo subendoteliální ukládání Lokalizace komplexů typ poškození a klinické projevy. Histopatologie však úplně nekoreluje s klinickými příznaky Subepiteliální depozita Obr. 8 (levá strana): Cirkulující komplexy nemohou proniknout přes GBM tvorba imunitních komplexů in situ. Experimentální model: cirkulující kationický antigen, později proniknou i odpovídající protilátky (A, β-hemolytické streptokoky); typické hrboly Postinfekční GN Cirkulující kationický antigen (A, β-hemolytické streptokoky) Obr. 9: hrboly tvořené imunokomplexy 8 Obr. 10 Membranózní nefropatie - idiopatická forma (=neznámý antigen) autoimunitní nemoc? Experimentální model: filtrovaná autoprotilátka; antigen přítomen in situ (glykoprotein na membráně podocytů). Běžná, variabilní průběh, léčba -? - u systémových nemocí - systémový lupus erythematosus lupózní nefritis (protilátky proti DNA) - hepatitis B - nádorové antigeny
Obr. 11 (Membranózní GN): Srážení imunoglobulinů na vnějším povrchu GBM ( hroty úplné zavzetí Ig do membrány) Obr. 12 (idiopatická membranózní nefropatie) 11 12 Tab. 1 HRBOLY (FIG. 7C) CATIONICKÝ ANTIGEN KRČNÍ GN (VĚTŠINOU A, β -HEMOLY- TICKÉ STREPTOKOKY) PROTILÁTKY Klinické projevy: typicky nefrotické Poškození diafragmy mezi pedikuly proteinurie Aktivovaný komplement není v dotyku s cirkulujícími zánětlivými buňkami nepřítomnost zánětlivé buněčné infiltrace proteinurie trvá dlouho, ale poškození je nevelké AMORFNÍ DEPO- ZITA MEMBRANÓZNÍ NEFROPATIE. HROTY (FIG. 7E) SYSTÉMOVÉ NEMOCI LUPÓZNÍ NEFRITIS HEPATITIS B IDIOPATICKÁ Subendoteliální a mesangiální depozita Subepiteliální depozita poškození podocytů: komplex poškozující membrány C5b-9 splývání podocytů Dosti zřídka: zachycené anionické antigeny (např. DNA u lupusu) a cirkulující protilátky in situ tvorba imunitních komplexů Častěji obr. 8 (pravá strana): zachycení preformovaných cirkulujících imunitních komplexů Autoantigeny lupusu Tumorové neoantigeny Postinfekční GN: - Streptokoky nefritogennní kmeny, bakteriální endokarditis, pneumonitis, meningitis, abscesy atd. Akutní difuzně proliferativní GN, většinou mírná, zřídka srpkovitá - hepatitis B, malarie 8
Někdy je zdroj antigenní stimulace neznám: - Bergerova nemoc = IgA nefropatie Infekce HCD. Cirkulující IgA ukládání do mesangia proliferace mesangia, žádné buněčné infiltráty. Fokálně proliferativní GN. Většinou benigní průběh - Schönlein-Henoch ova purpura Depozita IgA v kůži purpura; artritis, hemorhagická gastroenteritis, nefritis (většinou benigní). Fokálně proliferativní GN - Membranoproliferativní GN C3 nefritický faktor aktivuje komplement komplement Circulující imunitní komplexy většinou selhání ledvin konečného stadia Zánětlivá odpověď - Komplexy v kontaktu s cirkulací vytvářejí C3a and C5a chemotaxe -Aktivace Hagemanova faktoru koagulační kaskáda - Poškozený endotel cytokiny a autokoidy (lokální hormony) adhezní molekuly aktivace endoteliálních a zánětlivých buněk Lokální zánět glomerulů prolomení filtrační membrány porozita, hematurie, proteinurie ucpání glomerulárních kapilár permeabilita hypervolemie uremie (azotemie) Klinické projevy: typicky nefritický syndrom -aktivní močový sediment: erytrocyty, leukocyty, buněčné a granulární válce - mírná až střední proteinurie - GFR Obr. 13: Mechanizmy způsobující redukci GFR u nefritického syndromu Úzdrava rychlejší, ale těžký zánět ireverzibilní buněčné poškození glomeruloskleróza 13 Typ II nebo IV: Tvorba srpků a buňkami zprostředkovaná imunita Obr. 14: Těžké postižené kapilární stěny trhliny v GBM fibrinogen a ostatní složky plazmy ( celá krev ) prosakují do Bowmanova prostoru proliferace všech složek (agresivních bílých krvinek, endo- a epitelií, mesangia, epiteloidních a obřích buněk), prosakování fibrinu. Reakce hypersenzitivity typu II nebo IV Srpky = nahromadění a proliferace extrakapilárních buněk stlačení kapilárního klubka rychlé ledvinné selhání Srpková glomerulonefritis (>50% glom.) rychle progredující GN Etiologie: - jakýkoliv těžký nefritický stav 50% pacientů - nefritis s protilátkami proti GBM = idiopatická srpková GN (nejsou-li detegovatelné žádné protilátky), viz shora - ANCA-pozitivní stavy 14
Vaskulární nemoci Řada systémových nemocí postižení renálních arterií (např. hypertenze nefroskleróza) Dva akutní stavy: Systémová vaskulitis a protilátky proti cytoplazmě neutrofilů Akutní systémové procesy na arteriích - Arteritidy velkých cév, např. klasická forma polyarteritis nodosa distální glomerulární ischemie (bez zánětu) GFR -Přímé postižení glomerulárního klubka, např. mikroskopická forma polyarteritis nodosa nebo Wegenerova granulomatóza (tj. bez zřejmé extrarenální složky). Byly shrnuty pod pojem pauci-immunitní nekrotizující GN charakterizované specificky novou cirkulující protilátkou proti cytoplazmě neutrofilů = ANCA ANCA respirační vzplanutí fagocytujících buněk uvolnění kyslíkových radikálů degranulace poškození endoteliálních buněk fokální (= < 50% postižených glomerulů) proliferativní GN, glomerulární nekróza, srpky, aktivní močový sediment. Maligní průběh - hypersenzitivní vaskulitis způsobená léky (penicilin, sulfonamidy atd.) Trombotické mikroangiopatie Poškozené endoteliální buňky ztrácejí svou přirozenou ochranu proti trombotizaci aktivace destiček tromby v lumen případně fibrinoidní nekróza a ukládání fibrinu do medie Zahrnují hemolyticko-uremický syndrom: trombocytopenie, mikroangiopatická hemolytická anemie, trombóza glomerulárních kapilár renální funkce Patogeneze trombotických mikroangiopatií: - verotoxin-produkující Escherichia coli poškození endotelií (dětské průjmy); také imunosupresiva a chemoterapeutika - Willebrandův faktor agregace destiček; autoprotilátky proti inhibitorům agregace destiček - protilátkami způsobené poškození endotelu u hyperakutního odvržení renálního transplantátu Metabolické a toxické Amyloidóza Postižení plazmatických buněk imunoglobulin v séru primární amyloidóza, např. u mnohočetného myelomu Chronické zánětlivé nemoci sekundární amyloidóza Infiltrace GBM atd. amyloidovými fibrilami nefrotický syndrom Diabetes Zvýšená syntéza extracelulárních látek ztluštění GBM a masangiální matrix a glomeruloskleróza (= hyalinní depozita nebo jizvení uvnitř glomerulů) Obr. 15: Proliferativní sklerotizující GN: pokročilá proliferace mesangia zúžení a destrukce kapilár Nefrotický syndrom: Generalizovaná mikroangiopatie nefropatie, retinopatie a neuropatie Léky a toxické látky Captopril, zlato, antibiotika... 15
Dědičný defekt kolagenu IV Alportův syndrom Kongenitální defekt kolagenu, X-vázaný ( mírný u žen), GBM velmi tenká nebo mnohovrstevná, sklerotické změny. Myopie a hluchota. Nefritický syndrom Chronická glomerulonefritis Nikoliv neznámá forma GN, ale společná závěrečná cesta mnoha glomerulárních nemocí Experimentálně: 5/6 nefrektomie GFR jednotlivých nefronů (= hyperfiltrace) Ztráta nefronů hyperperfuze hyperfiltrace skleróza glomerulů Proteinurie, erytrocyty a válce, GFR, příležitostně nefrotický syndrom Stabilní nebo pokračující do selhání ledvin konečného stadia