Inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu: pfiehled a porovnání základních údajû Mgr. Petr Červený, Ph.D. 1 ; Mgr. Helena Koblihová 2 1Ústavní lékárna FN PlzeÀ; 2 Katedra sociální a klinické farmacie FaF UK, Hradec Králové Souhrn Červený P, Koblihová H.. Remedia 2009; 19: 215 219. Článek přehledně shrnuje základní farmakologické vlastnosti inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu dostupných v ČR. Klinická účinnost jednotlivých látek byla hodnocena pro indikaci: hypertenze, chronické srdeční selhání a infarkt myokardu. Klíčová slova: angiotenzin konvertující enzym inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu hypertenze chronické srdeční selhání infarkt myokardu. Summary Cerveny P, Koblihova H. Angiotensin converting enzyme inhibitors: review and comparison of basic data. Remedia 2009; 19: 215 219. The basic pharmacological characteristics of angiotensin converting enzyme inhibitors marketed in the Czech Republic are briefly reviewed. Clinical efficacy of each agent was evaluated in the following indications: hypertension, chronic heart failure and myocardial infarction. Key words: angiotensin converting enzyme angiotensin converting enzyme inhibitors hypertension chronic heart failure myocardial infarction. Angiotenzin konvertující enzym (ACE) je enzym vyskytující se v celém organismu (nejvíce v plicním endotelu), kter ovlivàuje rovnováhu mezi dvûma systémy regulujícími krevní tlak. Jedná se o systém renin- -angiotenzin-aldosteron (RAAS) a systém kalikrein-kinin (KK). Aktivace RAAS vede k zadrïování vody a Na + v organismu a ke zv ení cévního tonu. Hlavními pfiíãinami aktivace RAAS jsou pokles renálního prokrvení a sympatoadrenergní aktivace, která vede ke zv ení syntézy reninu (proteáza vznikající v juxtaglomerulárních buàkách ledvin). Renin katalyzuje pfiemûnu angiotenzinogenu globulinu vznikajícího v játrech na dekapeptid angiotenzin I. Ten je úãinkem ACE mûnûn na oktapeptid angiotenzin II. Angiotenzin II je hlavním spou- tûãem RAAS se systémov m úãinkem. DÛsledkem je cévní vazokonstrikce zpûsobená jeho úãinkem na hladkou svalovinu cév a zv ení aktivity sympatoadrenergního systému. Zv ení koncentrace angiotenzinu II v plazmû stimuluje syntézu aldosteronu v ledvinách s následnou retencí Na +, aktivací vazopresinu (antidiuretick hormon) a zadrïováním vody v organismu. Angiotenzin II má i tkáàov úãinek zv - ení bunûãné proliferace a rûstu, které se v dûsledku projeví jako srdeãní a cévní hypertrofie. Naopak aktivace systému KK zvy uje koncentrace bradykininu, a tím vede k vazodilataci a vyluãování Na +. Hypertrofie kardiovaskulárního systému se net ká pouze svalov ch bunûk, ale dochází i ke zmnoïování mezibunûãné hmoty k intersticiální fibróze. V znamnou mûrou k ní pfiispívá také aldosteron. Srdeãní hypertrofie zvy uje u pacientû s arteriální hypertenzí riziko náhlé smrti, srdeãního selhání a infarktu myokardu. Aktivace RAAS je zodpovûdná i za ztrátu vazodilataãní schopnosti cév, tzv. endoteliální dysfunkci. Endoteliální dysfunkce následnû zaujímá svoje místo v patofyziologii aterosklerózy. Inhibice ACE vede ke zv ení plazmatick ch koncentrací bradykininu, jehoï úãinky vazodilatace a natriuréza jsou opaãné neï úãinky angiotenzinu II. Inhibice ACE posunuje rovnováhu mezi RAAS a KK ve prospûch RAAS, coï vede k vazodilataci, natriuréze a antiproliferativnímu úãinku. Dochází ke sníïení periferní cévní rezistence beze zmûn srdeãní frekvence. SniÏuje se preload, afterload a systolické napûtí ve stûnû komor se zv - ením srdeãního v deje. Neutrální efekt na tepovou frekvenci je vysvûtlován inhibicí úãinku angiotenzinu II na sympatoadrenergní systém. Inhibicí angiotenzinu II je bránûno rozpadu vazodilataãních kininû (bradykinin) a sniïuje se v dej aldosteronu kûrou nadledvin. Dochází k poklesu tvorby vazokonstrikãního endotelinu z po kozeného endotelu a ke zmûnám tvorby kolagenu v srdeãním svalu a cévních stûnách. Rozhodujícím faktorem pro úãinek inhibitorû ACE je plazmatická koncentrace reninu. U pacientû s jeho vysokou hladinou (stenóza renální tepny, chronické srdeãní selhání) je odpovûì v razná, naopak u pacientû s nízkou koncentrací reninu (seniofii) je odpovûì niï í [1, 2]. Inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACEI) se li í ve sv ch úãincích, v biologické dostupnosti, biologickém poloãasu a ve zpûsobu eliminace. Vût ina ACEI se vyskytuje jako proléãiva, tedy absorbovány jsou jako neúãinné látky, které se stávají úãinn mi aï po své esterifikaci v játrech. Úãinné látky vznikající z proléãiv mají pak typickou polyfázickou eliminaãní kinetiku. Za protrahovanou terminální fázi je zodpovûdná silná vazba inhibitoru na ACE, kter se z jeho vazebného místa uvol- Àuje jen pozvolna. ACEI lze rozdělit dle chemické struktury ligandu, kterým se inhibitor váže na ACE, do 3 skupin: sulfhydrylová skupina (kaptopril); karboxylová skupina (cilazapril, enalapril, imidapril, lisinopril, moexipril, perindopril, quinapril, ramipril, spirapril, trandolapril); fosforylová skupina (fosinopril). Výhodnější pro praxi je však dělení ACEI dle jejich farmakologických vlastností: léãivá látka absorbující se jako aktivní a dále se pfiemûàující metabolit (kaptopril); neaktivní léãivá látka aktivující se aï po esterifikaci v játrech (cilazapril, enalapril, fosinopril, imidapril, moexipril, perindopril, quinapril, ramipril, spirapril, trandolapril); hydrofilní, pfiímo aktivní a nemetabolizující se léãivá látka (lisinopril). ACEI sniïují u hypertonikû systolick i diastolick tlak sníïením periferního cévního odporu, kter není provázen reflexní tachykardií ani sníïením srdeãního v deje. Ze v ech léãiv uïívan ch v terapii hypertenze ACEI nejúãinnûji pûsobí na sníïení cévní a srdeãní hypertrofie a intersticiální fibrózy. ACEI neovlivàují metabolismus lipidû ani cukrû, naopak pfiíznivû ovlivàují inzu- 215
Tab. 1 P EHLED FARMAKOLOGICK CH VLASTNOSTÍ INHIBITORÒ ANGIOTENZIN KONVERTUJÍCÍHO ENZYMU název léãivé látky kaptopril enalapril lisinopril fosinopril quinapril název pfiípravku Capoten fiada generik fiada generik fiada generik fiada generik Captopril AL Tensiomin ATC kód C09AA01 C09AA02 C09AA03 C09AA09 C09AA06 FDA registrace 1981 1983 1987 1991 1991 chemické vlastnosti chemick vzorec C 9 H 15 NO 3 S C 20 H 28 C 21 H 31 C 30 H 46 NO 7 P C 25 H 30 molekulová hmotnost 217,29 376,447 405,488 563,663 438,516 chemická struktura struktura ligandu sulfhydrylová karboxylová karboxylová fosforylová karboxylová skupina skupina skupina skupina skupina farmakologické vlastnosti proléãivo ne ano ne ano ano aktivní látka kaptopril enalaprilát lisinopril fosinoprilát quinaprilát biologická dostupnost (%) 70 75 % 60 % 25 50 % 32 36 % 60 % vliv potravy na biologickou dostupnost 35 % ne ne nev znamn ne t max (h) 0,5 1,5 3 4 6 8 2,4 4,2 2 vazba na plazmatické bílkoviny 30 % 50 % ne (kromû ACE) 95 % 97 % zpûsob vyluãování renálnû renálnû nezmûnûn renálnû, renálnû renálnû hepatálnû biologick poloãas matefiské látky t 1/2 (h) 1,9 1,3 12 (efektivní), n. a. 1 30 (terminální) biologick poloãas aktivní látky t 1/2 (h) 11 (efektivní), 11,5 12 2 (efektivní), 30 35 (terminální) (terminální) 25 (terminální) dialyzovatelnost ano ano ano ano ano klinická úãinnost hypertenze indikace v âr ano ano ano ano ano síla dûkazû dle EBM* IIa/B IIa/B dospûlí, IIa/A dospûlí, IIa/B dospûlí, IIa/B dospûlí, IIb/B dûti IIa/B dûti IIa/B dûti IIb/C dûti a mladiství a mladiství a mladiství a mladiství rozmezí podávan ch dávek 25 150 mg/den 5 40 mg 10 40 mg/den 10 40 mg/den 10 80 mg/den chronické srdeãní selhání indikace v âr ano ano ano ano ano síla dûkazû dle EBM* IIa/B dospûlí, IIa/B dospûlí, IIa/B IIa/B IIa/B IIb/C dûti IIb/C dûti a mladiství a mladiství rozmezí podávan ch dávek 12,5 150 mg/den 2,5 40 mg 2,5 20 mg/den 10 40 mg/den 5 40 mg/den infarkt myokardu indikace v âr ano ano ano ne ne síla dûkazû dle EBM* n. a. IIb/B IIa/A IIa/B III/B rozmezí podávan ch dávek 6,25 150 mg/den 5 40 mg 5 10 mg/den n. a. n. a. * síla doporuãení/síla dûkazu viz tab. 2, 3; n. a. údaj není k dispozici 216
ramipril imidapril perindopril moexipril spirapril trandolapril cilazapril fiada generik Tanatril fiada generik Moex Renpress fiada generik fiada generik 5, 10, 20 mg 7,5, 15 mg 6 mg C09AA05 C09AA16 C09AA04 C09AA13 C09AA11 C09AA10 C09AA08 1991 1993 1993 1995 1995 1996 n. a., âr 1999 C 23 H 32 C 20 H 27 O 6 C 19 H 32 C 27 H 34 O 7 C 22 H 30 S 2 C 24 H 34 C 22 H 33 O 6 416,511 405,444 368,468 498,568 466,616 430,537 435,514 karboxylová karboxylová karboxylová karboxylová karboxylová karboxylová karboxylová skupina skupina skupina skupina skupina skupina skupina ramiprilát imidaprilát perindoprilát moexiprilát spiraprilát trandolaprilát cilazaprilát 56 % 42 % 65 75 % 22 % 50 % 40 60 % 45 75 % mírnû sniïuje absorpce absorpce absorpce ne ne biol. dostupnosti 3 2 1 1,5 2 0,6 1,1 4 6 2 60 % 53 % 10 20 % 72 % 90 % 80 94 % n. a. renálnû (60 %), renálnû (40 %), renálnû (75 %) renálnû (15 %), renálnû (40 %), renálnû (33 %), renálnû hepatálnû (40 %) hepatálnû (50 %) hepatálnû (70 %) hepatálnû (60 %) hepatálnû (66 %) 1,1 4,5 2 4 1 n. a. 0,9 1,6 0,7 n. a. 9 18 (efektivní), 8 15 (efektivní), 3 10 (efektivní), 10 (efektivní), 1,5 2,2 (efektivní), 16 24 (terminální) 1,5 1,8 (efektivní), > 50 (terminální) 24 (terminální) > 30 (terminální) terminální n.a. > 30 (terminální) 40 50 (terminální) IIa/B III/B IIb/B IIa/B III/B IIa/B III/B 2,5 10 mg/den 5 20 mg/den 4 8 mg/den (erbumin), 7,5 15 mg/den 6 mg/den 1 4 mg/den 2,5 5 mg/den 5 10 mg/den (arginin) ano ano ano ne ano ano ano IIa/B III/B IIb/B IIb/C III/B IIa/B III/B 1,25 10 mg/den 2,5 10 mg/den 2 4 mg/den (erbumin), n. a. 3 6 mg/den 0,5 4 mg/den 5 10 mg/den 2,5 5 mg/den (arginin) ano ne ano ne ne ano ne IIa/B n. a. IIb/B III/B n. a. IIa/B III/B 5 10 mg/den n. a. 4 8 mg/den (erbumin), n. a. n. a. 0,5 4 mg/den n. a. 5 10 mg/den (arginin) 217
Tab. 2 HODNOCENÍ INTENZITY JEDNOTLIV CH DOPORUâENÍ LÉâBY tfiída intenzita doporuãení text doporuãení I doporuãeno Bylo prokázáno, Ïe pfiíslu ná terapeutická intervence je prospû ná a Ïe je indikována ve v ech pfiípadech, které jsou uvádûny. IIa doporuãeno ve vût inû pfiípadû Pfiíslu ná farmakoterapeutická intervence je obecnû povaïována za prospû nou a je indikována ve vût inû pfiípadû, av ak nikoli ve v ech pfiípadech. IIb doporuãeno v nûkter ch pfiípadech Pfiíslu ná farmakoterapeutická intervence není obecnû povaïována za prospû nou. MÛÏe b t indikována v nûkter ch pfiípadech, ale nikoli ve vût inû pfiípadû. III není doporuãeno Bylo prokázáno, Ïe pfiíslu ná farmakoterapeutická intervence je neúãinná nebo dokonce kodlivá, ve v ech pfiípadech je tfieba se jí vyvarovat. Tab. 3 HODNOCENÍ SÍLY DÒKAZÒ: MÍRA VALIDITY PODKLADÒ PRO JEDNOTLIVÁ TVRZENÍ kategorie A B C dûkaz je získán z dat ãerpan ch z níïe uveden ch zdrojû Metaanal za takov ch randomizovan ch kontrolovan ch studií, které jsou homogenní ve smyslu zamûfiení jednotliv ch studií i v sledkû jednotliv ch studií. Mnohoãetné, lege artis provedené randomizované klinické studie zahrnující velké poãty pacientû. Metaanal zy randomizovan ch kontrolovan ch studií s rûzn m zamûfiením a s v raznû odli n mi v sledky nebo randomizované kontrolované studie s mal mi poãty pacientû nebo studie s v razn mi metodologick mi vadami (napfi. bias, znaãn poãet probandû vyfiazen ch bûhem studie, vadná anal za atd.) nebo nerandomizované studie (napfi. kohortové studie, case-control studie, observaãní studie). Názory odborníkû nebo konsenzus odborníkû, kazuistiky nebo série kazuistik. linovou rezistenci a zpomalují progresi diabetické neuropatie. Pfii souãasné terapii diuretiky jsou ACEI schopny zabránit ztrátám draslíku. ACEI sniïují mortalitu u pacientû s chronick m srdeãním selháním a se systolickou dysfunkcí levé komory. U tûchto pacientû sniïují riziko v skytu fatálního infarktu myokardu. Podání ACEI v akutní fázi infarktu myokardu sniïuje aktivitu RAAS i sympatoadrenergního systému, tedy je prospû - né. Mûly by b t podány v prvních 24 hodinách. U pacientû s ischemickou chorobou srdeãní a bez známek srdeãního selhávání sniïují ACEI riziko kardiovaskulární mortality, infarktu myokardu a srdeãního selhání. ACEI sniïují riziko nefropatie u diabetikû bez proteinurie a mûly by b t pouïity u nemocn ch v sekundární prevenci cévní mozkové pfiíhody jak u hypertonikû, tak u normotonikû [2]. Nejãastûj ím neïádoucím úãinkem pfii léãbû ACEI je such ka el. Dle rûzn ch pramenû se vyskytuje aï u 15 % pacientû, pouze ve 3 % je v ak klinicky natolik v znamn, aby byl dûvodem k pfieru ení terapie. Pravdûpodobnou pfiíãinou ka le je inhibice rozkladu kininû (bradykinin) v bronchiální sliznici. Dal ím závaïn m, ale vzácn m neïádoucím úãinkem, kter je dûvodem pro pfieru ení terapie, je angioedém, kter se objevuje aï po urãité dobû od zahájení terapie. Podání ACEI pfii nedostatku Na + a hypovolémii, napfi. pfii terapii diuretiky, mûïe vyvolat masivní pokles krevního tlaku s poruchami mozkového a koronárního prokrvení. Pfii souãasném podávání draslíku ãi kalium etfiících diuretik hrozí rozvoj hyperkalémie. Souãasné podávání nesteroidních antiflogistik sniïuje antihypertenzní úãinek ACEI [2]. V pfiípadû sníïené funkce ledvin je tfieba pfiistupovat k léãbû opatrnû a zváïit moïné sníïení dávek tûch ACEI, které jsou vyluãovány pouze renálnû. U tûch, které mají zpûsob vyluãování renální i hepatální, neb vá sníïení dávek tfieba, druh orgán zajistí dostateãnou eliminaãní kapacitu. Kontraindikací podání ACEI je tûïká oboustranná stenóza renálních arterií, hypotenze, hypovolémie (viz v e) nebo intenzivní diuretická terapie, aortální stenóza, hypertrofická kardiomyopatie, tûïká ledvinná nedostateãnost, nekontrolovatelná hyperkalémie, 2. a 3. trimestr gravidity (malformace a poruchy ledvin plodu) a laktace [1, 2]. Souhrnn pfiehled farmakologick ch vlastností ACEI dostupn ch v âr je uveden v tab. 1 [3 16]. Klinická úãinnost jednotliv ch látek byla hodnocena podle databáze MICROMEDEX [4] pro 3 základní indikace: hypertenze, chronické srdeãní selhání a infarkt myokardu. Z dosud proveden ch randomizovan ch kontrolovan ch klinick ch studií vypl vá, Ïe ACEI zlep ují pfieïití u pacientû po akutním infarktu myokardu (AIM). Není v ak zcela jasné, zda je klinick pfiínos pro nemocné stejn po podání v ech ACEI, neboè nebyly provedeny randomizované studie, které by pfiímo (head-to-head) srovnávaly jednotlivé ACEI. Rozdílnou mortalitu v klinick ch studiích s ACEI je moïné vysvûtlit spí e rozdíln mi kritérii pfii zafiazování pacientû neï v bûrem léãiva. Pilote a kol. provedli retrospektivní kohortovou studii se 7512 pacienty star- ími 65 let po AIM, kter m byl podán ACEI (enalapril, fosinopril, kaptopril, lisinopril, quinapril, perindopril nebo ramipril) [17]. Z anal zy vyplynulo, Ïe pacienti uïívající enalapril, fosinopril, kaptopril ãi quinapril mají vy í 1roãní mortalitu neï pacienti uïívající ramipril. Nicménû publikace vyvolala fiadu polemik a odborn ch komentáfiû, ve kter ch bylo poukazováno na metodologické nedostatky studie [18, 19]. Rozdíl v mortalitû ve v e uvedené studii je moïné vysvûtlit napfi. rozdílnou komedikací, neboè β-blokátory a statiny nejvíce uïívali pacienti, ktefií zároveà uïívali ramipril. Naproti tomu Hansen a kol. ve své kohortové studii se 16 068 pacienty star- ími 30 let po AIM dospûli k závûru, Ïe riziko mortality je srovnatelné bez ohledu na to, kter m ACEI (enalapril, kaptopril, perindopril, ramipril, trandolapril) byli pacienti léãeni [20]. Pouze u pacientû uïívajících kaptopril bylo oproti pacientûm léãen m ostatními ACEI zji tûno vy í riziko reinfarktû. Autofii uzavírají, Ïe spí e neï na to, kter m ACEI pacienta léãit, je dûleïité zamûfiit se na to, aby pacient byl léãen doporuãenou dávkou konkrétního léãiva. Podání ACEI rovnûï sniïuje mortalitu a riziko opûtovn ch hospitalizací u pacientû s mûstnav m srdeãním selháním. V sledky nûkter ch studií head-to-head 218
a metaanal z dokladují srovnatelnou redukci mortality po podání rûzn ch ACEI. V sledky jin ch studií v ak toto nepotvrzují. Podobnû koncipovanou studii provedli Pilote a kol. u 43 316 pacientû star ích 65 let s mûstnav m srdeãním selháním, kter m byl pfiedepsán jeden z uveden ch ACEI cilazapril, enalapril, fosinopril, kaptopril, lisinopril, quinapril, perindopril, ramipril [21]. Mortalita u pacientû uïívajících ramipril, fosinopril, lisinopril, quinapril, perindopril a cilazapril byla srovnatelná. Nicménû u pacientû uïívajících enalapril nebo kaptopril byla zaznamenána vy í úmrtnost neï u pacientû uïívajících ramipril. Literatura [1] Basic and Clinical Pharmacology, Bertram G Katzung, 9th edition, McGraw-Hill 2004. [2] Farmakoterapie kardiovaskulárních onemocnûní. Druhé, pfiepracované a doplnûné vydání. Jifií Vítovec, Jindfiich pinar a kolektiv. Praha, Grada 2004. [3] MV AISLP 2008.4, Souhrny údajû o pfiípravcích (SPC). [4] Thomson MICROMEDEX Healthcare Series Vol. 132. [5] Romankiewicz JA, Brogden RN, Heel RC, et al. Captopril: an update review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy in congestive heart failure. Drugs 1983; 25: 6 40. [6] Todd PA, Goa KL. Enalapril. An update of its pharmacological properties and therapeutic use in congestive heart failure. Drugs 1989; 37: 141 161. [7] Simpson K, Jarvis B. Lisinopril: a review of its use in congestive heart failure. Drugs 2000; 59: 1149 1167. [8] Murdoch D, McTavish D. Fosinopril. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic potential in essential hypertension. Drugs 1992; 43: 123 140. [9] Culy CR, Jarvis B. Quinapril: a further update of its pharmacology and therapeutic use in cardiovascular disorders. Drugs 2002; 62: 339 385. [10] Warner GT, Perry CM. Ramipril: a review of its use in the prevention of cardiovascular outcomes. Drugs 2002; 62: 1381 1405. [11] Robinson DM, Curran MP, Lyseng-Williamson KA. Imidapril: a review of its use in essential hypertension, Type 1 diabetic nephropathy and chronic heart failure. Drugs 2007; 67: 1359 1378. [12] Curran MP, McCormack PL, Simpson D. Perindopril: a review of its use in patients with or at risk of developing coronary artery disease. Drugs 2006; 66: 235 255. [13] Brogden RN, Wiseman LR. Moexipril. A review of its use in the management of essential hypertension. Drugs 1998; 55: 845 860. [14] Noble S, Sorkin EM. Spirapril. A preliminary review of its pharmacology and therapeutic efficacy in the treatment of hypertension. Drugs 1995; 49: 750 766. [15] Peters DC, Noble S, Plosker GL. Trandolapril. An update of its pharmacology and therapeutic use in cardiovascular disorders. Drugs 1998; 56: 871 893. [16] Deget F, Brogden RN. Cilazapril. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic potential in cardiovascular disease. Drugs 1991; 41: 799 820. [17] Pilote L, Abrahamowicz M, Rodrigues E, et al. Mortality rates in elderly patients who take different angiotensin-converting enzyme inhibitors after acute myocardial infarction: a class effect? Ann Intern Med 2004; 141: 102 112. [18] Hennessy S, Kimmel SE. Is improved survival a class effect of angiotensin-converting enzyme inhibitors? Ann Intern Med 2004; 141: 157 158. [19] Horton HL. Angiotensin-converting enzyme inhibitors after acute myocardial infarction. Ann Intern Med 2005; 142: 78. [20] Hansen ML, Gislason GH, Ko/ ber L, et al. Different angiotensin-converting enzyme inhibitors have similar clinical efficacy after myocardial infarction. Br J Clin Pharmacol 2008; 65: 217 223. [21] Pilote L, Abrahamowicz M, Eisenberg M, et al. Effect of different angiotensin-converting-enzyme inhibitors on mortality among elderly patients with congestive heart failure. CMAJ 2008; 178: 1303 1311. 219