Shody a rozdíly v obranném zánětu indukovaném různými patogeny; virové a bakteriální infekce Jan Krejsek Ústav klinické imunologie a alergologie LF UK a FN Hradec Králové
člověk patogen (virus) genetické dispozice (epigenetika) individuální imunitní reaktivita druh, kmen množství faktory patogenity a virulence aktuální stav únikové mechanismy další z á n ě t o v á r e a k c e
z á n ě t o v á r e a k c e protektivní + homeostatické mechanismy efektivní absence homeostatických mechanismů neefektivní eliminace patogena eliminace patogena možná imunopatologie nádor. bujení šíření patogena úzdrava nemoc nemoc
úrovně obrany organismu před infekčními podněty I. genetická rezistence genový polymorfismus absence receptorů II. fyziologické obranné bariéry histologická stavba rychlá obměna slizničních a kožních povrchů očistné procesy na sliznicích (řasinky) chemické parametry kůže, sliznic (ph, mastné kyseliny, enzymy) přirozená mikrobiální flóra III. slizniční a kožní imunitní systém antimikrobiální látky sekreční imunoglobuliny imunologická aktivita rezidentních buněk sliznic a kůže buněk imunitního systému IV. imunitní mechanismy přirozená imunita adaptivní imunita buněčná humorální buněčná humorální
identifikace signálů nebezpečí je základní podmínka úspěšné obrany proti infekci
keratinocyty mobilizace kostní dřeně POŠKOZENÍ epitel endotel imunocyty alarminy HMGB-1 S-100s defenziny EDN IL-1, IL-1α, 33 etc. predc idc diferenciace zpracování a prezentace Ag DC astrocyty migrace
Th2 Th1 Th2 Treg Th1 Th17
imunopatogeneze virových infekcí infekční onemocnění patogenní viry indukují nádorové bujení imunopatologickou reaktivitu
imunopatogeneze virových infekcí využívají metabolismus buňky včetně proteosyntézy přežívají a reprodukují se uvnitř buněk hostitele viry zánět poškozující okolní buňky a tkáně latentní infekce reaktivace infekce lýza buňky poškození tkání lýza napadené buňky poškození tkání
viry a imunitní systém
mechanismy vstupu virů do buňky
CMV, HSV sofistikované patogeny apoptóza virokiny další únikové mechanismy virová latence šíření viru sabotáž exprese HLA signální dráhy HSV (neurony) CMV EBV (B lymfocyty) (makrofágy, dendritické buňky) (endotel, hladká svalovina, další)
viry a imunitní systém sekreční IgA protilátky interferony cytotoxicita
mechanismy antivirové imunity genetická rezistence protivirová imunita specifická imunita přirozená imunita interferony fagocytóza cytotoxicita komplement T lymfocyty Th1 cytotoxicita Th2 indukce protilátek B lymfocyty protilátky
mechanismy antivirové imunity
mechanismy antivirové imunity
mechanismy úniku virů před imunitními mechanismy
viry a člověk = evoluční koexistence virové sekvence v lidském genomu selekční činitel činitel určující individuální imunitní reaktivitu skupinovou imunitní reaktivitu
kůže Actinobacteria Firmicutes Proteobacteria přirozená mikrobiota ústní dutina Bacteroidetes Firmicutes Proteobacteria respirační trakt urogenitální trakt Firmicutes Bacteroidetes Firmicutes dospělých trávicí trakt kojenců 80% = Bacteroidetes (Bacteroides, Prevotella) Firmicutes (Clostridium, Lactobacillus) 20% = Proteobacteria 20% = Actinobacteria Actinobacteria Proteobacteria
střevní microbiota virom bakterio fagom bakteriom fungom parazitom střevní microbiom suma genů microbioty
imunopatogeneze bakteriálních infekcí přirozená infekce riskantní událost neškodné setkání jediný plnohodnotný podnět pro imunitní systém žádoucí událost genetická rezistence fyziologické obranné bariéry imunita přirozená a specifická imunita v optimální dynamice a intenzitě
imunopatogeneze bakteriálních infekcí člověk soutěž o nutriční zdroje fyziologická mikroflóra (absence PAMP) tvorba antimikrobních látek individuální osidlovací vzory diferenciační podněty pro imunitu soutěž o buněčné receptory indiferentní mikroflóra (environmentální) absence PAMP diferenciační podněty pro imunitu oportunně patogenní mikroflóra patogenní mikroflóra (PAMP) intracelulární parazitismus adherence invazivita toxicita diferenciační podněty pro imunitu
faktory patogenity bakterií invazivita (buňky, tkáně) toxicita adherence na buněčné povrchy únik autofagii indukce apoptózy intracelulární parazitismus únik nitrobuněčnému usmrcení
antimikrobiální peptidy malé 3-4 kda chemotaxe mitogenní účinek fagocyty epitelie sliznice tělní tekutiny kationické peptidy reagující s negativně nabitou cytoplasmatickou membránou bakterií defenziny α β cathelicidiny trombocidiny
imunita proti extracelulárním patogenům přežívání a reprodukce mimo buňky hostitele zánět poškozující okolní buňky a tkáně pojivové tkáně, dýchací cesty, gastrointestinální trakt extracelulární mikroorganismy endotoxin produkce toxinů exotoxiny
imunita proti extracelulárním patogenům
imunita proti intracelulárním patogenům přežívání a reprodukce uvnitř buňky hostitele interference s metabolismem buňky smrt buňky přežívání uvnitř makrofágů imunologicky privilegované místo zánět intracelulární mikroorganismy malignity interference s proteosyntézou
imunita proti intracelulárním patogenům
imunopatogeneze mykobakteriálních infekcí mykobakterie významný evoluční činitel nejvýznamnější původci bakteriálních onemocnění člověka významně podmiňují individuální imunologickou reaktivitu
infekce patogenními mykobakteriemi rizikové faktory vzniku tuberkulózy primární imunodeficience sekundární imunodeficience deficience receptoru pro INF poruchy T lymfocytů asociované s nádorovým bujením indukovaná léčbou (imunosupresivní, protizánětlivá, cytostatika) abnormální ventilační vlastnosti plic silikóza pneumokonióza AIDS malnutrice stress socioekonomické podmínky bezdomovství válečné podmínky vězení
infekce patogenními mykobakteriemi Mycobacterium tuberculosis hostitel účinná imunitní odpověď neúčinná imunitní odpověď částečná imunitní odpověď neschopnost eliminace M. tuberculosis oslabení imunity (malnutrice, stres) eliminace M. tuberculosis manifestní onemocnění ohraničená infekce bez manifestního onemocnění reaktivace = manifestní onemocnění úzdrava šíření infekce v populaci nešíří infekci šíření infekce v populaci
imunita proti mykobakteriím fyziologické obranné bariéry genetická rezistence (N-Ramp, polymorfismus) přirozená imunita humorální obrana proti patogenním mykobakteriím buněčná specifická imunita buněčná cytotoxicita T lymfocyty TcR TH1 TcR INF, TNF
mechanismy úniku mykobakterií před imunitním systémem únik z fagosomu receptory pro komplement a kolektinové receptory usnadňují internalizaci interference M. tuberculosis s imunitním systémem zábrana fúze fagosomu s lyzosomem deregulace imunoregulačních subsetů Th1, Th2 a Treg
vakcinace proti TBC Mycobacterium bovis absence nejméně 100 genů v porovnání S M. tuberculosis 13 let atenuace genomové delece Mycobacterium bovis kmen Bacillus-Calmette Guerin (BCG) genomové delece subkultura BCG subkultura BCG subkultura BCG genové a fenotypové modifikace komerčně produkovaná komerčně produkovaná komerčně produkovaná imunologické odlišnosti
vakcinace proti TBC pravděpodobně chrání před mimoplicní TBC v dětském věku ovlivňuje účinnost dalších vakcín BCG vakcinace aplikovaná těsně po narození definitivně ovlivňuje imunologickou reaktivitu jednotlivce populace
mechanismy úniku bakterií před imunitním systémem inhibice fúze fagosomu s lysosomem inhibice aktivace komplementového systému intracelulární mikroorganismy únik z fagosomu do cytoplasmy antigenní variabilita rezistence k fagocytóze extracelulární mikroorganismy inaktivace reaktivních kyslíkových sloučenin inaktivace reaktivních kyslíkových sloučenin