Intoxikace paracetamolem Eva Kieslichová KARIP, Transplantcentrum
paracetamol (acetaminophen, N-acetyl-paraaminofenol) = derivát paraaminofenolu analetikum, antipyretikum blokuje cyklooxygenázu (COX) klinická praxe 1955 toxicita 1966 (British Medical Journal) dospělí: 325 650 mg /4 6 hod, max 4g/den děti: 10 15 mg/kg/4 6 hod, max 50 75 mg/kg/den
Journal of Critical Care 2017,38:245 J Pediatr 2017;180:177 Paracetamol and ibuprofen are the only antipyretic drugs recommended for use in children.
Metabolismus paracetamolu 90 % glukuronidová/sulfátová konjugace 5 %: moč v nezměněné formě 5 %: cytochrom P 450 kapacitně limitovaná reakce vyčerpání zásob glutathionu pod kritickou hodnotu (< 30 % normálu) manifestace hepatotoxického účinku NAPQI
Intracelulární mechanismus toxicity hepatotoxicita nefrotoxicita kardiotoxicita pankreatotoxicita AKI ATN < 2% všech pacientů 5 % při hepatopatii 10 % závažné otravy až 53 % při akutním selhání jater přímý toxický účinek NAPQI - kovalentní vazby na mitochondriální bílkoviny peroxidace lipidů, oxidace thiolových skupin jaterních enzymů poškození buněčného metabolismu - poškození hepatocytů - buněčná smrt
Faktory zvyšující hepatotoxicitu paracetamolu excesivní přívod paracetamolu indukce cytochromu P450, zvýšená produkce NAPQI (barbituráty, antikonvulziva, rifampicin, izoniazid, chronické užívání alkoholu ) deplece glutathionu (malnutrice, hladovění, chronické onemocnění jater) snížená kapacita glukuronidace a sulfatace genetické faktory: polymorfismus cytochromálních izoenzymů věk, kouření
Paracetamol a alkohol Akutní požití alkoholu a paracetamolu (bez chronického abusu): alkohol substrát CYP2E1 může působit protektivně kompeticí s paraetamolem produkce NAPQI a toxicita, Chronický abusus alkoholu: deplece glutathionu, aktivita CYP2E1 zvýšené riziko hepatotoxicity po požití více supra-terapeutických dávek
Intoxikace paracetamolem jednorázové užití (suicidium) opakované užití suprateraputického množství nezáměrné užití vyšší dávky v kombinaci léků individuální náchylnost k toxickým účinkům paracetamolu asi u 20 % pacientů s toxickými hladinami paracetamolu se hepatopatie nerozvine plné zotavení (4 5 dní) akutní selhání jater transplantace jater/smrt/zotavení celková mortalita hospitalizovaných pro intoxikaci paracetamolem je cca 1 %
Toxická dávka prahová toxická dávka 150 mg/kg závažné poškození jater vždy po vstřebání více než 350 mg léku/kg záměrné předávkování : 12 50 g neúmyslné předávkování: 6-10 g/den několik dní normální terapeutická hladina paracetamolu pravděpodobné toxické poškození predikce těžké jaterní nekrózy 5 20 mg/l > 200 mg/l > 300 μg/ml po 4 hodinách po ingesci
Rumack-Matthews nomogram plasmatická koncentrace paracetamolu čas po ingesci riziko hepatotoxicity
Klinické a laboratorní projevy intoxikace paracetamolem 1. fáze: 0 24 hodin) minimální příznaky, nausea, zvracení, abdominální bolesti, letargie 2. fáze: 24 72 hodin biochemické projevy poškození jater a ledvin: elevace aminotransferáz, ALT a AST + nízká hladina bili, acidóza, laktát, PT (INR) +/- akutní pankreatitida 3. fáze: 72 96 hodin: fáze manifestního poškození jater ikterus, koagulopatie, encefalopatie, AKI, poškození myokardu (nekrózy) hyperbilirubinémie, koagulopatie, hypoglykémie, acidóza, hyperamonémie 4. fáze: 2 dny 2 týdny příznivý průběh: přežití, reparace jater (4. až 7. den) a ledvin (1 4 týdny) ad integrum normalizace histologického nálezu až cca 3 měsíce, bez chronických změn nepříznivý průběh: transplantace jater/úmrtí
Akutní selhání jater (ASJ) ASJ paracetamol u závažné intoxikace 3. až 6. den po otravě rychlá progrese onemocnění, encefalopatie, edém mozku, vysoké hodnoty aminotransferáz, nízká hladina bilirubinu, acidóza, laktát, hypofosfatémie, AKI ASJ intoxikace paracetamolem, prokrvácené nekrózy (40x) MUDr. Eva Sticová, Ph.D., Pracoviště klinické a transplantační patologie IKEM
Akutní selhání jater (ASJ) podle intervalu ikterus - nástup encefalopatie 3 subkategorie ASJ hyperakutní typ akutní typ subakutní typ encefalopatie ano ano ano ikterus encefalopatie 0 1 týden 1 4 týdny 4 12 týdnů nitrolební hypertenze ++ ++ +/- závažnost koagulopatie +++ ++ + elevace bilirubinu + ++ +++ přežití bez transplantace 35 % 10 % 15 % typická příčina Klasifikace ASJ dle O Gradyho paracetamol HAV, HEV HBV léky (ne paracetamol)
Etiology of acute liver failure in the USA Adult registry (n = 2,436) J Hepatol 2017 EASL 2017 Number and etiology of admissions KCH London J Hepatol 2013
Terapie intoxikace paracetamolem anamnéza, nález léků laboratorní vyšetření: koncentrace paracetamolu v plasmě, jaterní testy (AST, ALT, bili), PT + INR, elektrolyty, ABR, laktát, urea, kreatinin monitorace vitálních funkcí dle stavu pacienta 1. redukce vstřebávání výplach žaludku do 1 hodiny, aktivní uhlí 1g/kg (4 hod po požití) absorpce a distribuce paracetamolu ukončena po 4 hodinách po požití 2. podání antidota: N-acetyl cystein (NAC) 3. podpůrná terapie akutního jaterního selhání 4. transplantace jater v indikovaných případech
Antidotum paracetamolu: N-acetylcystein (NAC) NAC užití NAC během 12-18 hodin po požití zabrání nejtěžšímu poškození jater zdroj cysteinu pro syntézu glutathionu v játrech nejúčinnější při podání do 8 hodin po požití různá dávkovací schémata 150 mg/kg během 15 30 minut, poté 50 mg/kg během 4 hodin a následně 100 mg/kg v průběhu 16 hodin (celkově 300/mg/kg během 20 hodin) 10 24 hodin po ingesci: 48 hodinový režim s úvodní dávkou 140 mg/kg (1 hodina) + série 12 udržovacích dávek 70 mg/kg po 4 hodinách NAC dokud neklesne INR pod 2 nežádoucí účinek NAC alergická reakce (vzácně)
Kritéria nepříznivé prognózy King s College kritéria (přežití < 20% při konzervativní terapii) = indikace k urgentní transplantaci jater Intoxikace paracetamolem arteriální ph <7.30 po tekutinové resuscitaci nebo: protrombinový čas >100 s (INR > 6.5), S kr > 300 μmol/l encefalopatie 3. a 4. stupně Ostatní příčiny ASJ protrombinový čas >100 s (INR > 6.5) nebo: non-a, non-b hepatitida, drug-induced, nejasná etiologie interval ikterus encefalopatie > 7 dní věk < 10 nebo > 40 let protrombinový čas > 50 s (> 3,5 INR) S bili > 300 μmol/l O Grady, Gastroenterology 1989
žena, 19 let 66.0 kg 168 cm 1. den: tbl Paralenu (cca 20g) 2. den: bolesti břicha, nevolnost - NAC 3. den: encefalopatie 2-3. st, GCS 10-12 (AFP 1.5) WL k transplantaci jater, CVVHD 3. 4. den: transplantace jater, rozvoj funkce psychiatrické vyšetření: porucha přizpůsobení 22. den: propuštění z nemocnice příjem (2.D) 3.D INR/Quick 4.35 7.75 S bilirubin μmol/l 24 51.9 AST μkat/l 31 63.32-112.5 ALT μkat/l 36.5 67.14-108.3 amoniak μmol/l 311.6 356 laktát mmol/l/ph 4.3 14.5 ph 7.28 7.22 urea mmol/l 2.1 3.2/6.6 kreatinin umol/l 55 57.3/94 leukocyty (x10^9/l) 32 34 trombocyty (x10^9/l) 291 258
intoxikace paracetamolem N-acetylcystein suspekce ASJ kontakt TC převoz TC (encefalopatie I II) podpůrná teraie jaterního selhání transplantace jater (King s College)