Příloha č. 2 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp. zn. sukls107276/2011 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Transkript

1 Příloha č. 2 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp. zn. sukls107276/2011 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Bleomycin Teva IU, prášek pro injekční roztok 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna injekční lahvička o objemu 10 ml obsahuje bleomycinum m.j. (ve formě bleomycini sulfas). 1 IU je ekvivalentní 1 m.j. 1 mg prášku odpovídá m.j. Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Prášek pro injekční roztok. Koláč bílého až nažloutle bílého prášku. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Bleomycin se téměř vždy podává v kombinaci s jinými cytostatiky a/nebo radioterapií. Bleomycin je určen k léčbě: Skvamocelulárního karcinomu (SCC) hlavy a krku, zevních genitálií a cervixu Hodgkinova lymfomu Non-Hodgkinova lymfomu střední a vysoké malignity u dospělých Karcinomu varlat (seminomu a non-seminomu) Intrapleurální léčbě maligního pleurálního výpotku 4.2 Dávkování a způsob podání Upozornění: Dávkování pro všechny terapeutické indikace je udáno v m.j. a nikoliv v mg. V protokolech některých nemocnic mohou být uvedeny mg namísto jednotek (IU nebo m.j.). Tyto hodnoty znamenají účinnost na 1 mg a nikoliv množství suché látky v mg, což jsou zcela odlišné hodnoty. Doporučujeme ignorovat dávkování v mg a používat dávkování v mezinárodních jednotkách (m.j.), tak jak je u jednotlivých indikací popsáno v tomto Souhrnu údajů o přípravku. Vezměte prosím na vědomí, že 1 mg suché substance odpovídá zhruba m.j. (viz též bod 2). Přesto důrazně doporučujeme nepoužívat tento převodní poměr, protože by mohl způsobit předávkování kvůli rozdílu mezi aktivitou vztaženou na mg látky a množstvím látky v mg. Tento přípravek by proto měl být předepisován výhradně v m.j. 1/13

2 Bleomycin by měl být pacientům podáván pouze pod přísným dohledem kvalifikovaného lékaře specializovaného na podávání onkolytik, nejlépe v nemocnici, která má zkušenosti s tímto druhem léčby. Bleomycin může být podán intravenózně, intramuskulárně, intrapleurálně, intraperitoneálně nebo intraarteriálně. V některých případech může být indikováno lokální podání přímo do tumoru. Dávka a intervaly mezi dávkami závisí na indikaci, způsobu podání, věku a stavu pacienta. Doporučuje se upravit dávku podle tělesného povrchu pacienta. Skvamocelulární karcinom Intramuskulární nebo intravenózní injekce x 10 3 m.j./m 2 jednou nebo dvakrát týdně. Léčba může pokračovat v následujících týdnech nebo, což je mnohem častější, v intervalech 3-4 týdnů až do celkové kumulativní dávky 400 x 10 3 m.j. Intravenózní infuze x 10 3 m.j./m 2 denně po dobu 6-24 hodin během 4-7 po sobě jdoucích dní každé 3-4 týdny. Výskyt stomatitidy je nejprůkaznějším způsobem zjištění individuální tolerance, co se týče maximální dávky. Karcinom varlat Intramuskulární nebo intravenózní injekce x 10 3 m.j./m 2 jednou nebo dvakrát týdně. Léčba může pokračovat v následujících týdnech nebo, což je mnohem častější, v intervalech 3-4 týdnů až do celkové kumulativní dávky 400 x 10 3 m.j. Intravenózní infuze x 10 3 m.j./m 2 denně po dobu 6-24 hodin během 5-6 po sobě jdoucích dní každé 3-4 týdny. Výskyt stomatitidy je nejprůkaznějším způsobem zjištění individuální tolerance, co se týče maximální dávky. Maligní lymfomy (Hodgkinův, non-hodgkinův) Při podání v monoterapii je doporučená dávka 5-15 x 10 3 m.j./m 2 jednou nebo dvakrát týdně, až do celkové dávky 225 x 10 3 m.j. Vzhledem ke zvýšenému riziku anafylaktické reakce u pacientů s lymfomy je nutné léčbu zahájit s nižšími dávkami (např. 2 x 10 3 m.j.). Pokud se během 4 hodin od podání neobjeví akutní reakce, je možné pokračovat podle normálního dávkovacího schématu. Intrapleurální léčba maligního pleurálního výpotku Monoterapie bleomycinem jako jednotlivá dávka až do 60 x 10 3 m.j. podaná intrapleurálně. Více podrobností lze nalézt v současné literatuře. Po drenáži pleurální dutiny se infunduje drenážní jehlou nebo kanylou 60 x 10 3 m.j. bleomycinu rozpuštěného ve 100 ml fyziologického roztoku. Po podání se drenážní jehla nebo kanyla vyjmou. V případě potřeby je možné podání opakovat. Přibližně 45 % bleomycinu se absorbuje, což je zapotřebí zohlednit při stanovení celkové dávky (povrch těla, funkce ledvin, funkce plic). Kombinovaná léčba Podrobnosti o dávkovacích schématech užívaných ve specifických indikacích lze nalézt v současné literatuře. Při použití bleomycinu v kombinaci může být nutná úprava dávky. Pokud je bleomycin použit v kombinaci s radioterapií, roste riziko poškození sliznic. Kvůli tomu může být nezbytné snížit dávku bleomycinu. Bleomycin je často používán jako součást vícečetných chemoterapeutických schémat (například při léčbě skvamocelulárního karcinomu, karcinomu varlat a lymfomu). 2/13

3 Toxicitu bleomycinu vůči sliznicím je nutné brát v úvahu při výběru a dávkování přípravků s podobnou toxicitou, pokud tyto mají být užity společně v kombinovaných schématech. Starší pacienti V souvislosti s bleomycinem existuje u starších pacientů vyšší riziko plicní toxicity. Někteří starší pacienti vykazují zvýšenou senzitivitu na bleomycin. Starší pacienti by měli být pečlivě sledováni a v případě potřeby by měla být upravena dávka. Děti Dokud nebude k dispozici více informací, mělo by k podání bleomycinu dětem docházet pouze ve výjimečných případech a ve specializovaných centrech. Dávka by měla být založena na doporučené dávce pro dospělé a upravena podle tělesného povrchu a hmotnosti. Snížená funkce ledvin Při poruše funkce ledvin je eliminace bleomycinu zpomalená, zvláště při clearance kreatininu nižší než 35 ml/min. Směrnice pro přesné nastavení dávky u takových pacientů neexistují, doporučuje se však následující: Pacienti se středně závažným renálním selháním (GFR ml/min) by měli dostat v normálním dávkovacím intervalu 75 % obvyklé dávky a pacienti se závažným renálním selháním (GFR méně než 10 ml/min) by měli dostat v normálním dávkovacím intervalu 50 % obvyklé dávky. U pacientů s GFR nad 50 ml/min není úprava dávky nutná. Způsob podání Intramuskulární a subkutánní injekce: rozpustit požadovanou dávku v nejvýše 5 ml vhodného rozpouštědla, jako je např. 0,9% roztok chloridu sodného. Pokud se objeví bolest v místě podání, je možné přidat do připraveného roztoku lokální anestetikum (1% roztok lidokainu). Intravenózní podání: rozpustit požadovanou dávku v ml 0,9% roztoku chloridu sodného a pomalu injikovat nebo přidat do běžící infuze. Intraarteriální podání: pomalá infuze s fyziologickým roztokem. Intrapleurální injekce: rozpustit 60 x 10 3 m.j. ve 100 ml 0,9% roztoku chloridu sodného. Lokální/intratumorální injekce: bleomycin se rozpustí v 0,9% roztoku chloridu sodného na roztok o koncentraci 1-3 x 10 3 m.j./ml. 4.3 Kontraindikace Bleomycin je kontraindikován u pacientů: s přecitlivělostí na bleomycin s idiosynkratickou reakcí na bleomycin s akutní plicní infekcí nebo s výrazně sníženou funkcí plic s bleomycinem spojenou plicní toxicitou nebo sníženou funkcí plic, která může znamenat s bleomycinem spojenou plicní toxicitu s ataxií-telangiektázií u kojících pacientek 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití 3/13

4 Pacienti kterým je podáván bleomycin musí být během léčby a po ní pečlivě a často sledováni. S extrémní opatrností by měl být bleomycin podáván pacientům s významnou poruchou funkce ledvin (viz bod 4.2) nebo s oslabenou funkcí plic. U pacientů léčených bleomycinem je nutné provádět pravidelnou kontrolu funkce plic a rentgenové vyšetření hrudníku. Kontroly musí pokračovat až do 8 týdnů po ukončení léčby. Při souběžné radioterapii hrudníku by pravidelná kontrola funkce plic a rentgenové vyšetření hrudníku měly probíhat častěji. Kontrola funkce plic, zejména měření difúze oxidu uhelnatého a vitální kapacity plic, často umožňuje časnou diagnózu případné plicní toxicity. Pokud se objeví neobjasněný kašel, dušnost, bazální krepitace nebo se na rentgenu hrudníku objeví difúzní retikulární obraz, je každý z těchto jevů důvodem pro okamžité přerušení podávání bleomycinu do doby, dokud není toxicita bleomycinu vyloučena jako možná příčina. Doporučuje se podání antibiotik, a pokud je to nutné, podání kortikosteroidů (například intramuskulárně 100 mg hydrokortizonu denně ve formě natrium-sukcinátu po dobu 5 dní, následované 10 mg prednisolonu dvakrát denně). V případě poškození plic v důsledku podání bleomycinu by bleomycin neměl být již nikdy podán (viz bod 4.3). Plicní toxicita se vyskytuje u 10 % léčených pacientů. Přibližně 1 % nespecifických bleomycinem indukovaných pneumonitid progreduje do plicní fibrózy a smrti. Ačkoliv plicní toxicita bleomycinu zřetelně roste při kumulativní dávce 400 x 10 3 m.j. (225 U/m 2 ), může se rovněž objevit při značně nižší dávce, zvláště u starších pacientů, pacientů s poruchou funkce jater nebo ledvin, pacientů s preexistujícími plicními obtížemi, po předchozím ozařování plic a u pacientů na kyslíku. V těchto případech existuje riziko plicní toxicity. U pacientů léčených bleomycinem by neměly být prováděny funkční testy plic se 100% kyslíkem. Doporučuje se provést plicní funkční testy s 21% kyslíkem. Kvůli účinku bleomycinu na plicní tkáň je u pacientů léčených přípravkem zvýšené riziko rozvoje plicní toxicity, pokud je během operačního výkonu použit kyslík. Dlouhodobá expozice velmi vysokým koncentracím kyslíku je známou příčinou poškození plic, po podání bleomycinu se však poškození plic může objevit při koncentracích kyslíku nižších než ty, které jsou obvykle považovány za bezpečné. Navrhovaná preventivní opatření jsou: - Při operaci a během pooperačního období udržet vdechovanou kyslíkovou frakci (FIO 2 ) na úrovni, která se vyskytuje v pokojovém vzduchu (25 %) nebo nižší (viz body 4.5 a 4.8). - Pečlivě sledovat náhradu tekutin a zaměřit se spíše na podávání koloidních roztoků, než krystaloidů. Bleomycin by se měl podávat s maximální opatrností u pacientů s karcinomem plic, protože u těchto pacientů byla prokázána zvýšená incidence plicní toxicity. Citlivost k bleomycinu roste u starších osob. Protože 2/3 podané dávky bleomycinu jsou vylučovány nezměněné močí, vylučování je do značné míry ovlivněno funkcí ledvin. Plazmatické koncentrace se silně zvyšují, pokud jsou běžné dávky podávány pacientům s poruchou funkce ledvin. U pediatrických pacientů nebyla bezpečnost a účinnost bleomycinu stanovena (viz bod 4.2). Extravazace obvykle nevyžaduje zvláštní opatření. V případě pochybností (pokud se jedná o koncentrovaný roztok nebo sklerotickou tkáň) by měla být provedena perfuze fyziologickým roztokem. 4/13

5 Přípravek by neměl být podán těhotným pacientkám nebo kojícím ženám. Testy na zvířatech ukázaly, že bleomycin může mít podobně jako většina cytostatik teratogenní a mutagenní účinky. Proto by pacienti obou pohlaví měli po dobu až tří měsíců od skončení léčby používat vhodná opatření k zábraně početí (viz bod 4.6). Plicní toxicita bleomycinu se zdá být závislá na dávce, s dramatickým nárůstem u celkové dávky nad 400 x 10 3 m.j. Celkové dávky nad 400 x 10 3 m.j. by měly být podávány s velkou opatrností. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Digoxin: Byly hlášeny případy sníženého účinku digoxinu jako důsledek snížené perorální biologické dostupnosti při současném podání s bleomycinem. Fenytoin a fosfofenytoin: Byly hlášeny případy snížených hladin fenytoinu při současném podání s bleomycinem. Hrozí riziko nástupu křečí vyplývající ze sníženého vstřebávání fenytoinu ze zažívacího traktu vlivem cytostatika nebo riziko zvýšené toxicity či ztráta účinnosti cytostatika jako důsledek zvýšeného jaterního metabolizmu vyvolaného fenytoinem. Současné podávání se nedoporučuje. Vinca-alkaloidy: U pacientů s karcinomem varlat léčených kombinací bleomycinu a vinca-alkaloidů byl popsán syndrom připomínající Raynaudův fenomén: ischémie periferních částí těla, která může vést k nekróze (prstů rukou, prstů nohou, nosu). Živé vakcíny: Vakcinace živými vakcínami (jako je například vakcína proti žluté zimnici) může způsobit závažné a fatální infekce, pokud je podána současně s imunosupresivními chemoterapeutiky. Toto riziko roste u osob již imunosuprimovaných díky probíhající chorobě. Použijte inaktivované vakcíny, pokud existují (poliomyelitis). Tato kombinace je kontraindikována. Nefrotoxické látky, jako například cisplatina: Poškození ledvin vyvolané cisplatinou může vést ke snížené clearance bleomycinu. U pacientů, kteří dostávali bleomycin a cisplatinu, byla hlášena plicní toxicita, v některých případech fatální. Kyslík: Podávání kyslíku během anestézie může způsobit plicní fibrózu. Pacienti léčení bleomycinem mají vyšší riziko plicní toxicity, pokud je během operace podáván čistý kyslík. Doporučuje se snížení koncentrace kyslíku během operace a po ní (viz body 4.4 a 4.8). Radiační terapie: Souběžná radioterapie může zvyšovat riziko výskytu plicní a dermatologické toxicity. Předchozí nebo stávající radioterapie v oblasti hrudníku je důležitým faktorem, který může zvýšit četnost výskytu a závažnost plicní toxicity. Zvýšené riziko plicní toxicity bylo popsáno při souběžném podání s jinými látkami s plicní toxicitou, např. karmustinem, mitomycinem C, cyklofosfamidem a methotrexátem. Cyklosporin, takrolimus: Existuje riziko nadměrné imunosuprese s rizikem lymfoproliferace. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství O použití bleomycinu u těhotných žen nejsou k dispozici dostatečně doložené údaje. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Podle výsledků studií na zvířatech a farmakologické účinnosti přípravku existuje možné riziko abnormalit u embrya a plodu. 5/13

6 Bleomycin prostupuje placentou. Bleomycin by proto neměl být užit v těhotenství, pokud to není nezbytně nutné, a to zvláště během prvního trimestru. Pokud dojde k otěhotnění během léčby, je nezbytné pacientku informovat o možném riziku pro nenarozené dítě a pečlivě ji sledovat. Ženy ve fertilním věku/antikoncepce u mužů a žen Muži i ženy by měli po dobu až tří měsíců po skončení léčby používat vhodnou antikoncepci. Měla by se zvážit možnost navštívit genetickou poradnu. Porada s genetikem se rovněž doporučuje v případě, že si pacientka přeje mít dítě po ukončení léčby. Před zahájením léčby je vhodné poradit se o možnosti konzervace spermií kvůli možné nevratné neplodnosti vyvolané léčbou bleomycinem. Kojení Není známo, zda se bleomycin nebo jeho metabolity vylučují do mateřského mléka. Kvůli pravděpodobnému velmi škodlivému účinku na dítě je kojení během léčby bleomycinem kontraindikováno. Fertilita Léčba neomycinem může způsobit nevratnou neplodnost. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Některé nežádoucí účinky jako nauzea, zvracení a únava mohou mít nepřímý vliv na schopnost řídit motorová vozidla a/nebo obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky Souhrn bezpečnostního profilu Bleomycin podobně jako jiná cytostatika může vyvolat jak akutní, tak opožděné toxické účinky. Akutní příznaky jsou: anorexie, únava, nauzea a horečka. Níže uvedená tabulka uvádí nežádoucí účinky podle tříd orgánových systémů (MedDRA). Třídy orgánových systémů podle databáze MedDRA Velmi časté 1/10 Časté 1/100 až <1/10 Méně časté 1/1000 až <1/100 Vzácné 1/ až <1/1000 Velmi vzácné < 1/10000 Není známo Z dostupných údajů nelze určit Infekce a infestace Periferní gangréna (gangréna konečků prstů) Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy) Bolest vyvolaná nádorem Poruchy krve a lymfatického systému Mírná suprese kostní dřeně, trombopenie # Hemolyticko uremický syndrom 6/13

7 Třídy orgánových systémů podle databáze MedDRA Velmi časté 1/10 Časté 1/100 až <1/10 Méně časté 1/1000 až <1/100 Vzácné 1/ až <1/1000 Velmi vzácné < 1/10000 Není známo Z dostupných údajů nelze určit Poruchy imunitního systému Hypersenzitivita včetně anafylaxe, anafylaktický reakcí a idiosynkratických reakcí Poruchy nervového systému Selhání mozkové cirkulace Srdeční poruchy Infarkt myokardu, koronární nemoc, pleuroperikarditida Cévní poruchy Cévní poškození srdeční nebo cerebrální, hypotenze***** # Respirační, Plicní toxicita#, hrudní a plicní fibróza#, mediastinální poruchy intersticiální pneumonie# Gastrointestinál ní poruchy Léze sliznice #, zánět sliznice (mukozitida, stomatitida)#, intestinální vřed#, nauzea#, zvracení#, ztráta chuti k jídlu#, snížení tělesné hmotnosti# Poruchy kůže a podkožní tkáně Poruchy kůže# hyperpigmentace #, pruritus#, hyperkeratóza#, erytém#, exantém#, strie#, puchýře#, změny/odbarvení nehtů#, citlivost a otok konečků prstů#, otok kůže#, alopecie#, sklerodermie Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Parestézie, hypestézie, mozková arteritida Hypotenzivní epizody*, arteriální hypotenze**, lokální tromboflebitida* *, žilní okluze**, Raynaudův fenomén Bolest svalů a koncetin 7/13

8 Třídy orgánových systémů podle databáze MedDRA Velmi časté 1/10 Časté 1/100 až <1/10 Méně časté 1/1000 až <1/100 Vzácné 1/ až <1/1000 Velmi vzácné < 1/10000 Není známo Z dostupných údajů nelze určit Poruchy reprodukčního systému a prsu Celkové poruchy Horečka#, bolest S přípravkem a reakce v místě v místě související případy aplikace injekce****, bolest úmrtí*****# # v oblasti nádoru ****, akutní reakce s horečkou a kardiorespiračním kolapsem # * u pacientů s Hodgkinovou chorobou, kteří byli léčeni vysokými úvodními dávkami ** po intravenózním podání *** během chemoterapie nebo záhy po ní **** po intravenózním nebo intrakavitálním podání ***** po intrakavitálním podání # více údajů viz popis vybraných nežádoucích účinků Aneuploidní spermatozoa Popis vybraných nežádoucích účinků Poruchy krve a lymfatického systému Může se objevit mírná trombopenie, která rychle odeznívá po ukončení léčby. Ta je důsledkem zvýšené spotřeby destiček a nemůže být připisována snížené tvorbě trombocytů. Poruchy imunitního systému Závažné hypersenzitivní/idiosynkratické reakce, klinicky podobné anafylaxi byly pozorovány u přibližně 1 % pacientů, primárně u pacientů s lymfomem. Anafylaktické reakce mohou být okamžité nebo nastupují po několika hodinách, ale obvykle se objeví po první nebo druhé dávce. Zahrnují hypotenzi, duševní zmatenost, horečku, třesavku, sípot a mohou vést k úmrtí. Léčba je symptomatická a zahrnuje objemovou expanzi, podání léků ovlivňujících tlak, antihistaminik a kortikosteroidů. Respirační, hrudní a mediastinální poruchy(viz bod 4.4) Nejzávažnějším nežádoucím účinkem je intersticiální pneumonie, která se může objevit během nebo ve vzácných případech též po ukončení léčby. Intersticiální pneumonie se objevuje přibližně u 10 % pacientů léčených bleomycinem. Pneumonie vyvolaná bleomycinem může vést ve vzácných případech k plicní fibróze a způsobila úmrtí u přibližně 1 % pacientů léčených bleomycinem. Riziko plicní toxicity roste s kumulativními dávkami. Plicní toxicita se může objevit již při velmi nízkých kumulativních dávkách u starších osob, pacientů po radioterapii hrudníku nebo u pacientů na kyslíku. Zdá se, že pacienti, jimž byl bleomycin podán předoperačně, mají vyšší riziko rozvoje plicní toxicity. Během operace a po ní se doporučuje snížit koncentraci kyslíku, pokud je použit vzduch s obsahem kyslíku více než 21 % (viz body 4.4 a 4.5). V plicích dochází k cévním změnám, které částečně ovlivňují elasticitu cévní stěny. Pokud se objeví neobjasněný kašel, dyspnoe, bazální krepitace nebo difúzní retikulární obraz při rentgenovém vyšetření hrudníku, je kterýkoli z těchto příznaků důvodem pro přerušení léčby bleomycinem, dokud není toxicita bleomycinu vyloučena jako příčina. Radiograficky se bleomycinem indukované pneumonitidy projevují jako nespecifické skvrnité zákaly vyskytující se obvykle ve spodních částech plic. Nejčastějšími změnami v plicních funkčních testech je snížení celkového objemu plic a snížení vitální kapacity. Pro plicní toxicitu 8/13

9 vyvolanou bleomycinem není k dispozici specifická léčba. V některých případech byl popsán příznivý vliv léčby kortikosteroidy. Gastrointestinální poruchy U většiny pacientů (až 50 %), kteří prodělali kompletní léčbu bleomycinem, se objevilo poškození sliznic nebo kůže (viz odstavec Poruchy kůže a podkožní tkáně v bodě 4.8). Ulcerace sliznic může být silnější, pokud je bleomycin kombinován s radiační léčbou nebo jinými léčivými přípravky s toxickým působením na sliznice. Mohou se objevit gastrointestinální nežádoucí účinky jako nauzea, zvracení, ztráta chuti k jídlu, ztráta tělesné hmotnosti a zánět sliznic (mukositida, stomatitida), zejména po vysokých dávkách. Je možné použít antiemetika. Stomatitida je jen vzácně závažná a obvykle odezní po ukončení léčby. Poruchy kůže a podkožní tkáně U většiny pacientů (až 50 %), kteří prodělali kompletní léčbu bleomycinem, se objevilo poškození sliznic nebo kůže (viz odstavec Gastrointestinální poruchy v bodě 4.8). Tyto nežádoucí účinky se zpravidla objeví ve druhém nebo třetím týdnu léčby a jsou zpravidla, nikoliv však vždy, reverzibilní. Pigmentace kůže připomínající stopy po mrskání (flagelace) je formou lokalizované kožní hyperpigmentace, která se objevuje u 8-38 % pacientů léčených bleomycinem. Léze jsou závislé na dávce a projevují se jako lineární svědící hyperpigmentace. Ztluštění kůže, hyperkeratóza, zčervenání, citlivost a otok bříšek prstů, erytém a exantém, zvláště na rukou a nohou, strie, puchýře, změny/odbarvení nehtů, otoky míst citlivých na tlak, jako jsou např. lokty, a ztráta vlasů jsou jen vzácně závažné a obvykle odezní po ukončení léčby. U pacientů léčených bleomycinem byla též hlášena sklerodermie. Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Za 2-6 hodin po aplikaci první dávky se může objevit horečka (viz odstavec Poruchy imunitního systému v bodě 4.8). Pokud horečka přetrvává, může být nezbytné podat antipyretika. Výskyt horečky klesá s podáním následujících dávek. Po intravenózním nebo intrakavitálním podání se může projevit bolest v místě aplikace injekce nebo v oblasti tumoru. Jestliže je bleomycin podáván jako součást vícečetné chemoterapie, toxicitu bleomycinu je nutné brát v úvahu při výběru a dávkování dalších cytostatik s podobnou toxicitou. Při podávání bleomycinu v kombinaci s dalšími cytostatiky může být nutná úprava dávky. Po intravenózním podání vyšších dávek než doporučených byly hlášeny akutní reakce s hyperpyrexií a kardiorespiračním kolapsem. Po intrakavitálním podání bleomycinu byly vzácně hlášeny případy hypotenze, hyperpyrexie a úmrtí souvisejícího s podáním bleomycinu. 4.9 Předávkování Příznaky: Akutní reakce po předávkování zahrnuje hypotenzi, horečku, zrychlení pulsu a obecné příznaky šoku. Léčba. Léčba je symptomatická s pečlivým monitorováním plicních funkcí a hematologických parametrů. Neexistuje žádné specifické antidotum. 9/13

10 U respiračních komplikací by měl být pacient léčen kortikosteroidy a širokospektrými antibiotiky. Obvykle plicní reakce na předávkování (fibróza) není reverzibilní, pokud není diagnostikována ve včasném stádiu. Bleomycin není dialyzovatelný. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: jiná cytotoxická antibiotika. ATC skupina: L01DC01 Bleomycin patří do skupiny cytotoxických antibiotik, jedná se o směs strukturálně vázaných, alkalických, ve vodě rozpustných glykopeptidových antibiotik s cytostatickým účinkem. Účinek bleomycinu spočívá v průniku do jednořetězcové a dvouřetězcové DNA, výsledkem jsou ruptury řetězců DNA, což vede k inhibici buněčného dělení, růstu a syntézy DNA. V menší míře bleomycin také ovlivňuje RNA a proteosyntézu. Nejdůležitějším faktorem tkáňové selektivity bleomycinu je rozdíl v intercelulární inaktivitě. Buňky ve fázi G2 a M buněčného cyklu jsou nejsenzitivnější. V minulém desetiletí bylo nahromaděno ještě více důkazů o RNA jako o dalším pravděpodobném molekulárním cíli působení bleomycinu. Skvamózní buňky se svou omezenou schopností hydrolyzovat bleomycin vykazují vysokou senzitivitu k bleomycinu. V senzitivních tkáních, stejně jako u normálních nádorových tkání, jsou časté chromozomální aberace jako fragmentace, ruptury chromatid a translokace. Diferenciovanější nádory obvykle reagují lépe než anaplastické nádory. Enzymatické odbourávání bleomycinu probíhá zejména v plazmě, játrech a dalších orgánech a v menší míře v kůži a plicích. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce Bleomycin se aplikuje parenterálně. Po intrapleurálním nebo intraperitoneálním podání je bleomycin absorbován systémově. Po intrapleurálním podání je přibližně 45 % bleomycinu absorbováno do krevního oběhu. Po intramuskulárním podání 15 x 10 3 m.j. je u člověka dosaženo maximální plazmatické koncentrace 1 m.j./ml po 30 minutách po podání. V případě intravenózního podání 15 x 10 3 m.j./ml je u člověka maximální plazmatická koncentrace 1-10 m.j./ml. Kontinuální infuzi bleomycinu v dávce 30 x 10 3 m.j. denně po dobu 4-5 dnů odpovídá průměrná plazmatická koncentrace 1-3 m.j./ml. Distribuce Po parenterálním podání se bleomycin distribuuje zejména do kůže, plic, ledvin, peritonea a lymfy. Pouze nízké koncentrace dosahuje v kostní dřeni. Bleomycin nepřestupuje hematoencefalickou bariérou v případě, že jsou neporušené mozkomíšní pleny. Distribuční objem bleomycinu je přibližně 17,5 l/m 2. Bleomycin prostupuje placentou. Vazba bleomycinu na plazmatické proteiny je minimální. Biotransformace Biotransformace bleomycinu není zcela známa. Bleomycin se v různých tkáních inaktivuje působením enzymatické degradace bleomycinu ve formě hydrolýzy, zejména v plazmě, játrech a dalších orgánech, méně pak v kůži a plicích. Vylučování Po intravenózním podání bolusové dávky rychle klesá clearance a objeví se dvě fáze eliminace. Rychlá počáteční fáze (t 1/2α ; 24 min.) je následována delší terminální fází (t 1/2β ; 2-4 hodiny). Po podání IV bolusové dávky 15 x 10 3 m.j./m 2 je vrcholová plazmatická 10/13

11 koncentrace bleomycinu 1-10 μg/ml. Po aplikaci kontinuální i.v. infuze se může poločas eliminace zvýšit na přibližně 9 hodin. Asi 2/3 podané dávky bleomycinu se vyloučí v nezměněné podobě močí. Biologický poločas je do značné míry ovlivňován renálními funkcemi. Při obvyklém dávkování u pacientů s poruchou renálních funkcí jsou plazmatické koncentrace výrazně zvýšeny. Bleomycin nelze dobře eliminovat dialýzou. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Na základě farmakologických vlastností má bleomycin mutagenní, karcinogenní a teratogenní účinky, které mohou být prokázány v příslušných experimentálních systémech. Mutagenní účinky u člověka jsou očekávány při klinicky významných hladinách expozice. S ohledem na reprodukční toxicitu byly pozorovány různé účinky u myší a potkanů. U králíků nebyla prokázána teratogenita. Samičí pohlavní buňky byly u myší citlivější k cytotoxickým a mutagenním účinkům bleomycinu než samčí pohlavní buňky. Chromozomální abnormality byly pozorovány v buňkách kostní dřeně u lidí. Význam uvedeného embryogenního/fetálního výzkumu u člověka není znám. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1. Seznam pomocných látek Neuplatňuje se. 6.2 Inkompatibility Roztoky bleomycinu by se díky chemicko-farmaceutickým nebo fyzikálním inkompatibilitám neměly mísit s roztoky obsahujícími esenciální aminokyseliny, riboflavin, kyselinu askorbovou, dexamethason, theofylin (aminofylin), furosemid, karindacilin, sodnou sůl cefalotinu, terbutalin, hydrokortison, karbenicilin, nafcilin, benzylpenicilin, cefazolin, methotrexát a mitomycin. Látky sulfhydrylového typu (např. glutathion) eliminují účinek bleomycinu. Jelikož bleomycin vytváří chelátové vazby s bivalentními nebo trivalentními kationty, neměl by být mísen s roztoky, které obsahují uvedené ionty (zejména měď). Tento léčivý přípravek se nesmí mísit s jinými léčivými přípravky, s výjimkou přípravků uvedených v bodě Doba použitelnosti 3 roky Následující stability byly prokázány pro přípravek s 0,9% roztokem chloridu sodného: Po rekonstituci v injekční lahvičce: 24 hodin při teplotě C, nebo po dobu 10 dní při 2-8 C. Po naředění v infuzních vacích: 24 hodin při teplotě C. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by tato doba neměla být delší než 24 hodin při teplotě 2-8 C, jestliže rekonstituce/naředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek. 11/13

12 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Před otevřením: Uchovávejte v chladničce (2-8 C). Podmínky uchovávání rekonstituovaného a naředěného léčivého přípravku viz bod Druh obalu a velikost balení Přípravek Bleomycin Teva IU je dodáván v 10 ml bezbarvých skleněných injekčních lahvičkách typu I, s bromobutylovou pryžovou zátkou, hliníkovým uzávěrem a čepičkou. Velikost balení: 1 lahvička, 10 lahviček. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Přípravek je určen k jednorázovému podání. Zlikvidujte nespotřebovanou část. Intravenózní injekce Nařeďte obsah lahvičky do 5-10 ml 0,9% roztoku NaCl. Intravenózní infuze Nařeďte obsah lahvičky do ml 0,9% roztoku NaCl. Intramuskulární a subkutánní injekce Nařeďte obsah lahvičky do 1-5 ml 0,9% roztoku NaCl. Pokud se objeví bolest v místě podání, je možné přidat do připraveného roztoku vhodné lokální anestetikum. Intraarteriální podání Používá se pomalá infuze s 0,9% roztokem NaCl. Intrapleurální podání 60 x 10 3 m.j. bleomycinu se rozpustí ve 100 ml 0,9% roztoku NaCl. Lokální/intratumorální podání Bleomycin se rozpustí v 0,9% roztoku NaCl, aby se dosáhlo koncentrace 1-3 x 10 3 m.j./ml. Bezpečné zacházení s přípravkem Vyžaduje se obvyklá opatrnost při přípravě a podávání cytostatických léčivých přípravků. Při manipulaci s přípravkem je nutné postupovat podle pokynů pro bezpečné zacházení s cytotoxickými léčivými přípravky. Příprava infuzního roztoku musí být prováděna příslušně vyškoleným personálem. S cytotoxickými přípravky nesmí pracovat těhotné ženy. Příprava infuzního roztoku musí být prováděna v určeném prostoru a za aseptických podmínek. V uvedeném prostoru je zakázáno kouřit, jíst nebo pít. Mezi ochranná opatření patří užití ochranných rukavic, masky, ochranných brýlí a ochranného oděvu. Doporučuje se užití boxu s laminárním prouděním (LAF). Během aplikace přípravku by se měly používat ochranné rukavice. Při likvidaci přípravku se musí vzít v potaz cytotoxická povaha bleomycinu. Musí se zabránit přímému kontaktu s pokožkou, očima a sliznicemi. Pokud dojde k přímému kontaktu, okamžitě omyjte postižená místa vodou. K očištění pokožky se může použít mýdlo. S výkaly a zvratky je nutno zacházet opatrně. 12/13

13 Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7. DRŽITEL REGISTRAČNÍHO ROZHODNUTÍ Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o. Praha, Česká republika 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 44/481/09-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE / DATUM REVIZE TEXTU /13