PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Transkript

1 PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1

2 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Zarzio 30 MU/0,5 ml, injekční nebo infuzní roztok v předplněné injekční stříkačce 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jeden ml roztoku obsahuje 60 milionů jednotek (MU) [odpovídá 600 mikrogramům (µg)] filgrastimum*. 1 předplněná injekční stříkačka obsahuje 30 milionů jednotek (MU) (odpovídá 300 μg) filgrastimum v 0,5 ml. * rekombinantní methionylovaný humánní faktor stimulující kolonie granulocytů (G-CSF, granulocyte-colony stimulating factor) produkovaný v E. coli rekombinantní DNA-technologií. Pomocná látka: jeden ml roztoku obsahuje 50 mg sorbitolu (E420). Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Injekční nebo infuzní roztok v předplněné injekční stříkačce Čirý, bezbarvý až slabě nažloutlý roztok. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace - Zkrácení trvání neutropenie a snížení incidence febrilní neutropenie u pacientů léčených obvyklými cytotoxickými chemoterapeutiky pro malignitu (s výjimkou chronické myeloidní leukémie a myelodysplastických syndromů) a zkrácení doby trvání neutropenie u pacientů podstupujících myeloablativní terapii následovanou transplantací kostní dřeně, u nichž se předpokládá riziko prodloužené těžké neutropenie. U dospělých a dětí léčených cytotoxickými chemoterapeutiky je bezpečnost a účinnost filgrastimu podobná. - Mobilizace periferních progenitorových kmenových buněk (PBPC, peripheral blood progenitor cells). - U dětí a dospělých s těžkou kongenitální, cyklickou nebo idiopatickou neutropenií s absolutním počtem neutrofilů (ANC, absolute neutrophil count) 0,5 x 10 9 /l, a s těžkými anebo opakovanými infekcemi v anamnéze, je indikováno dlouhodobé podávání filgrastimu, aby se zvýšily počty neutrofilů a aby se snížila incidence a zkrátilo trvání příhod souvisejících s infekcí. - Léčba persistující neutropenie (ANC 1,0 x 10 9 /l) u pacientů s pokročilou infekcí HIV, aby se snížilo riziko bakteriálních infekcí, pokud není vhodné zvolit jinou léčbu. 4.2 Dávkování a způsob podání Terapie figrastimem se provádí pouze ve spolupráci s onkologickým centrem, které má zkušenosti s léčbou faktorem stimulujícím kolonie granulocytů (G-CSF) a s hematologií a které má potřebné diagnostické vybavení. 2

3 Procedury mobilizace a aferézy je třeba provádět ve spolupráci s onkologicko-hematologickým centrem, které má v tomto směru přijatelné zkušenosti a kde je možné přesně provádět monitorování hemopoetických progenitorových kmenových buněk. Zarzio je dostupný v silách 30 MU/0,5 ml a 48 MU/0,5 ml. Obvykle používaná cytotoxická chemoterapie Doporučená dávka filgastrimu je 0,5 MU/kg/denně (5 µg/kg/den). První dávka filgrastimu se nepodává dříve než 24 hodin po cytotoxické chemoterapii. Každodenní podávání filgrastimu má pokračovat, dokud není překročena doba očekávaného nejhlubšího poklesu počtu neutrofilů a dokud se počet netrofilů nevrátí do normálního rozsahu. Po obvykle používané chemoterapii solidních tumorů, lymfomů s lymfoidních leukémií je očekávaná doba trvání léčby, potřebná pro splnění těchto kritérií, až 14 dní. Po indukčním a konsolidačním léčení akutní myeloidní leukémie může být trvání léčby podstatně delší (až 38 dní) v závislosti na typu, dávce a schématu podávání použitého cytotoxického chemoterapeutika. U pacientů léčených cytotoxickou chemoterapií je v typickém případě vidět přechodný vzestup počtu neutrofilů za 1 2 dny po zahájení terapie filgrastimem. Pro trvalou terapeutickou odpověď se však terapie filgrastimem nemá ukončit dříve, než byla překročena očekávaná doba nejhlubšího poklesu a než počet neutrofilů se opět vrátil do normálního rozmezí. Předčasné přerušení terapie filgrastimem, před dobou očekávaného nejhlubšího poklesu počtu netrofilů, se nedoporučuje. Pacienti léčeni myeloablativní terapií následovanou transplantací kostní dřeně Doporučená dávka filgrastimu je 1,0 MU/kg/den (10 µg/kg/den). První dávka filgrastimu se nemá podat dříve než 24 hodin po cytotoxické chemoterapii a v průběhu 24 hodin po infuzi kostní dřeně. Úprava dávkování: Jakmile byl překonán nejnižší pokles počtu neutrofilů, vytitruje se každodenní dávka filgrastimu v závislosti na odpovědi neutrofilů takto: Absolutní počet neutrofilů Úprava dávky filgrastimu ANC > 1,0 x 10 9 /l po 3 po sobě následující Snížit na 0,5 MU/g denně (5 µg/kg/den) dny Pak, jestliže ANC zůstává > 1,0 x 10 9 /l po 3 Přerušit léčbu filgrastimem další po sobě následující dny Jestliže se ANC sníží na < 1,0 x 10 9 /l v průběhu léčby, zahájí se opět dávkování filgrastimu podle výše uvedených údajů. Mobilizace PBPC Pacienti, kteří podstoupili myelosupresivní nebo myeloablativní léčbu, následovanou autologní transplantací PBPC Doporučená dávka filgrastimu k mobilizaci PBPC, pokud se používá samotný, je 1,0 MU/kg/den (10 µg/kg/den) po 5 7 po sobě následujících dní. Časový rozvrh leukaferézy: Často postačují 1 nebo 2 leukaferézy pátý a šestý den. Za jiných okolností mohou být nutné další leukaferézy. Dávkování filgrastimu je třeba provádět až do poslední leukaferézy. Doporučená dávka filgrastimu k mobilizaci PBPC po myelosupresívní chemoterapii je 0,5 MU/kg/den (5 µg/kg/den), podávaná od prvního dne po ukončení chemoterapie až do doby, kdy již je překročeno očekávané nejnižší snížení počtu neutrofilů a kdy se počty neutrofilů navrátily do normálního rozmezí. Leukaferézu je třeba provádět v období, kdy ANC se zvýšil z < 0,5 x 10 9 /l na > 5,0 x 10 9 /l. U pacientů, kteří nepodstoupili extenzivní chemoterapii, často dostačuje jediná leukaferéza. Za jiných okolností se doporučují další leukaferézy. 3

4 Nejsou k dispozici prospektivní randomizovaná srovnání obou doporučovaných mobilizačních metod (filgrastim samotný anebo v kombinaci s myelosupresivní chemoterapií) u téže populace pacientů. Stupeň variability mezi jednotlivými pacienty a mezi laboratorními stanoveními CD34 + buněk ukazuje, že přímé srovnání mezi rozdílnými studiemi je obtížné. Proto je obtížné doporučit některou metodu jako optimální. Výběr metod mobilizace je třeba uvážit v závislosti na celkových cílech léčby jednotlivého pacienta. Normální dárci před alogenní transplantací PBPC K mobilizaci PBPC u normálních dárců před alogenní transplantací PBPC se filgrastim podává v dávce 1,0 MU/kg/den (10 μg/kg/den po dobu 4 5 po sobě následujících dní. Leukaferáza se má zahájit 5. dne a má pokračovat do 6. dne, pokud je to nutné k odběru 4 x 10 6 buněk CD34+/kg tělesné hmotnosti příjemce. Těžká chronická neutropenie (SCN, Severe chronic neutropenia) Kongenitální neutropenie Doporučená zahajovací dávka je 1,2 MU/kg/den (12 µg/kg/den) jako jednorázová injekce anebo v rozdělených dávkách. Idiopatická nebo cyklická neutropenie Doporučená zahajovací dávka je 0,5 MU/kg/den (5 μg/kg/den) jako jednorázová injekce anebo v rozdělených dávkách. Úprava dávkování Filgrastim je třeba podávat denně, dokud počet neutrofilů nedosáhl hodnoty více než 1,5 x 10 9 /l a dokud na těchto hodnotách nemůže být udržen. Po dosažení odpovědi je třeba stanovit nejmenší účinnou dávku k udržení této hladiny účinku. Pro udržení přiměřeného počtu neutrofilů je nutné dlouhodobé každodenní podávání. Po 1 2 týdnech léčby se zahajovací dávka může zdvojnásobit anebo snížit na polovinu v závislosti na pacientově odpovědi. Pak se dávka může individuálně upravovat každé 1 2 týdny tak, aby se udržel průměrný počet neutrofilů mezi 1,5 x 10 9 /l a 10 x 10 9 /l. Rychlejší postup zvyšování dávky je možné zvážit u pacientů s těžkými infekcemi. V klinických studiích 97 % pacientů, kteří na léčbu reagovali, dosáhlo kompletní odpovědi při dávkách 2,4 MU/kg/den (24 μg/kg/den). Dlouhodobá bezpečnost podávání filgrastimu ve větších dávkách než 2,4 MU/kg/den (24 μg/kg/den) u pacientů s SCN nebyla stanovena. Infekce HIV Zvrat neutropenie Doporučená zahajovací dávka filgrastimu je 0,1 MU/kg/den (1 μg/kg/den), podávaná každodenně s titrací až do maxima 0,4 MU/kg/den (4 μg/kg/den, dokud není dosaženo normálního počtu neutrofilů a dokud není možné jej udržovat (ANC > 2,0 x 10 9 /l). V klinických studiích bylo dosaženo při těchto dávkách odpovědi u > 90 % těchto pacientů a zvratu neutropenie bylo dosaženo v průměru po 2 dnech. U malého počtu pacientů (< 10 %) byly k dosažení zvratu neutropenie nutné dávky až do 1,0 MU/kg/den (10 μg/kg/den). Udržení normálních počtů neutrofilů Když bylo dosaženo zvratu neutropenie, je třeba stanovit minimální účinnou dávku pro udržení normálního počtu neutrofilů. Doporučuje se úprava zahajovacího dávkování na střídavé podávání 30 MU/den (300 μg/den). V závislosti na pacientově ANC může být nutná další úprava dávky k udržení počtu neutrofilů na > 2,0 x 10 9 /l. V klinických studiích bylo nutné dávkování 30 MU/den (300 μg/den) 1 7 dní v týdnu, aby se ANC udržel na > 2,0 x 10 9 /l, s mediánem frekvence dávkování 3 dny v týdnu. Pro udržení ANC > 2,0 x 10 9 /l může být nutné dlouhodobé podávání. 4

5 Zvláštní skupiny populace Pacienti s poruchou funkce ledvin/jater Studie filgrastimu u pacientů s těžkou poruchou renálních nebo jaterních funkcí ukázaly, že filgrastim vykazuje podobný farmakokinetický a farmokodynamický profil jako u normálních jedinců. Za těchto okolností není úprava dávek nutná. Pediatričtí pacienti při SCN a nádorovém onemocnění V klinických studiích 65 % pacientů léčených pro SCN bylo mladší než 18 let. V této věkové skupině pacientů, která většinou zahrnovala pacienty s kongenitální neutropenií, byla účinnost prokázána. Nebyly zaznamenány rozdíly v bezpečnostním profilu u pediatrických pacientů léčených pro SCN ve srovnání s dospělými. Údaje z klinických studií u pediatrických pacientů naznačují, že bezpečnost a účinnost filgrastimu jsou podobné jak u dospělých, tak u dětí léčených cytotoxickými chemoterapeutiky. Dávkovací doporučení u pediatrických pacientů jsou stejná jako u dospělých, léčených myelosuprasivní cytotoxickou chemoterapií. Starší pacienti Do klinických výzkumů týkajících se filgrastimu byl zařazen malý počet pacientů vyššího věku. Pro tuto populaci pacientů nebyly provedeny žádné speciální studie. Proto není možné pro tyto pacienty vydat specifická dávkovací doporučení. Způsob podávání Stanovená cytotoxická chemoterapie Filgrastim se může podávat jako každodenní subkutánní injekce nebo jako každodenní intravenózní infúze trvající alespoň 30 minut. Další pokyny k ředění v 5% (50 mg/ml) roztoku glukózy před podáním infuze naleznete v bodu 6.6. Ve většině případů se dává přednost subkutánní aplikaci. Ze studie sledující jednodávkovou aplikaci jsou určité náznaky, že při intravenózním podávání se může zkrátit trvání účinku. Klinický význam tohoto nálezu pro opakované podávání není jasný. Výběr způsobu podání by měl záležet na individuálních klinických okolnostech. V randomizovaných klinických studiích byla použita podkožní dávka 23 MU/m 2 /den (230 μg/m 2 /den) nebo raději 0,4 0,84 MU/kg/den (4,0 8,4 μg/kg/den). Pacienti léčeni myeloablativní terapií následovanou transplantací kostní dřeně Filgastrim se podává jako intravenózní krátkodobá infuze po dobu 30 minut nebo jako subkutánní nebo intravenózní kontinuální infuze po dobu 24 hodin, v každém případě po naředění ve 20 ml 5% (50 mg/ml) roztoku glukózy. Další pokyny k ředění v 5% (50 mg/ml) roztoku glukózy před podáním infuze naleznete v bodu 6.6. Mobilizace PBPC Subkutánní injekce. K mobilizaci PBPC u pacientů s podstupující myelosupresivní nebo myeloablativní terapii následovanou autologní PBPC transplantací může být podána doporučená dávka filgrastimu také jako 24 hodinová subkutánní kontinuální infuze. Pro potřeby infuze se filgrastim naředí ve 20 ml 5% (50 mg/ml) roztoku glukózy. Další pokyny k ředění v 5% (50 mg/ml) roztoku glukózy před podáním infuze naleznete v bodu 6.6. SCN/HIV infekce Subkutánní injekce. 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku. 5

6 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Zvláštní upozornění Filgrastim se nesmí použít ke zvýšení dávky cytotoxického chemoterapeutika nad stanovené dávkovací režimy (viz níže). Filgrastim se nesmí podávat pacientům s těžkou kongenitální neutropenií (Kostmannův syndrom) s cytogenetickými abnormalitami (viz níže). Stanovená cytotoxická chemoterapie Růst maligních buněk Vzhledem k tomu, že výzkumy ukázaly, že G-CSF může podpořit růst myeloidních buněk in vitro, je třeba vzít v úvahu následující upozornění. Bezpečnost a účinnost podávání filgrastimu u pacientů s myelodysplastickým syndromem nebo s chronickou myeloidní leukémií nebyly stanoveny. Z tohoto důvodu není filgrastim pro použití v těchto případech indikován. Zvláštní péči je třeba věnovat diagnostickému rozlišení blastické transformace chronické myeloidní leukémie od akutní myeloidní leukémie (AML). Protože údaje o bezpečnosti a účinnosti u pacientů se sekundární AML jsou omezené, je třeba podávat filgrastim opatrně. Bezpečnost a účinnost podávání filgrastimu u pacientů s de novo AML, ve věku < 55 let s dobrými cytogenetickými parametry [t(8; 21), t(15;17), a inv(16)] nebyly stanoveny. Leukocytóza Počty bílých krvinek 100 x 10 9 /l nebo vyšší byly pozorovány u méně než 5 % pacientů léčených filgrastimem v dávkách vyšších než 0,3 MU/kg/den (3 μg/kg/den). Nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky, které by se daly přisoudit přímo tomuto stupni leukocytózy. Se zřetelem k možným rizikům spojených se závažnou leukocytózou je však třeba v průběhu terapie filgratimem počet leukocytů v pravidelných intervalech sledovat. Jestliže počty leukocytů převýší hodnotu 50 x 10 9 /l po očekávaném nejhlubším snížení, je třeba léčbu filgrastimem okamžitě přerušit. V průběhu podávání filgrastimu k mobilizaci PBPC je však třeba léčbu přerušit anebo snížit dávkování, jestliže počty leukocytů vystoupí nad 70 x 10 9 /l. Rizika spojená se zvýšenými dávkami chemoterapeutik Zvláštní opatrnosti je třeba při léčení pacientů vysokými dávkami chemoterapeutik, protože zlepšení výsledků léčení tumoru nebylo zjištěno a zvýšené dávky chemoterapeutik mohou vést ke zvýšeným projevům toxicity včetně účinků na srdce, plíce, účinků neurologických a dermatologických (viz Souhrn údajů o přípravku použitých specifických chemoterapeutik). Terapie samotným filgrastimem nevylučuje vznik trombocytopenie a anémie vyvolané myelosupresivní chemoterapií. V případě možné léčby vyššími dávkami chemoterapeutik (např. plnými dávkami při předepsaném léčebném postupu) může být u pacienta zvýšené riziko trombocytopenie a anémie. Doporučuje se pravidelné monitorování počtu krevních destiček a hematokritu. Zvláštní opatrnosti je třeba při podávání jednoho chemoterapeutika nebo kombinace chemoterapeutik, o nichž je známo, že vyvolávají závažnou trombocytopenii. Ukázalo se, že použití filgrastimem mobilizovaných PBPC snižuje stupeň a dobu trvání trombocytopenie po myelosupresivní nebo myeloablativní chemoterapii. Jiná zvláštní opatření Účinky filgrastimu u pacientů s podstatně sníženými počty myeloidních kmenových buněk nebyl studován. Filgrastim působí zejména na prekurzory neutrofilů, a tak se jeho účinek projeví na zvýšení počtu neutrofilů. Proto u pacientů se sníženým počtem prekurzorů může být odpověď neutrofilů slabší 6

7 (jak u pacientů léčených extenzivní radioterapií nebo chemoterapií, tak u pacientů s kostní dření infiltrovanou tumorem). U pacientů, kteří dostávali G-CSF po alogenní transplantaci kostní dřeně, byly hlášené reakce štepu proti hostiteli (Graft versus Host Disease, GvHD) a případy úmrtí (viz bod 5.1). Mobilizace PBPC Předchozí expozice cytotoxickým látkám U pacientů, kteří podstoupili velmi extenzivní myelosupresívní terapii, následovanou podáváním filgrastimu k mobilizaci PBPC, nemusí být mobilizace těchto krevních buněk dostatečná k dosažení doporučovaného minimálního množství ( 2,0 x 10 6 CD34 + buněk/kg) ani zrychlení obnovy krevních destiček na stejnou úroveň. Některé cytotoxické látky vykazují obzvláštní toxicitu vůči hemopoetickým kmenovým buňkám a mohou nepříznivě ovlivnit mobilizaci kmenových buněk. Látky, jako např. melfalan, karmustin (BCNU) a karboplatina, podávány dlouhodobě anebo před pokusy o mobilizaci kmenových buněk, mohou výtěžek kmenových buněk snížit. Ukázalo se však, že podávání melfalanu, karboplatiny anebo BCNU spolu s filgrastimem na mobilizaci kmenových buněk působí příznivě. Jestliže se uvažuje o transplantaci PBPC, doporučuje se plánovat proceduru mobilizace kmenových buněk v časné fázi léčebného rozvrhu pacienta. Zvláštní pozornost je potřeba věnovat počtu kmenových buněk, mobilizovaných u těchto pacientů před nasazením vysokých dávek chemoterapeutik. Jestliže výtěžky nejsou přiměřené podle kritérií uvedených výše, je třeba uvažovat o alternativních způsobech léčby, nevyžadujících podporu kmenových buněk. Stanovení výtěžku kmenových buněk Při stanovení počtu kmenových buněk získaných u pacientů léčených filgrastimem je třeba věnovat zvláštní pozornost metodě kvantifikace. Výsledky průtokové cytometrie počtu CD34 + buněk jsou rozdílné v závislosti na přesnosti použité metodologie, a doporučení o množství, vycházející ze studií v jiných laboratořích, je třeba interpretovat opatrně. Statistická analýza vztahu mezi počtem reinfundovaných buněk CD34 + a rychlostí obnovy krevních destiček po vysokých dávkách chemoterapeutik naznačuje komplikovaný, ale kontinuální vztah. Doporučení minimálního výtěžku 2,0 x 10 6 CD34 + buněk/kg vychází z publikovaných zkušeností, kdy bylo dosaženo přiměřené hematologické úpravy. Ukazuje se, že výtěžky přesahující tento minimální výtěžek korelují s rychlejší obnovou, výtěžky nižší korelují s obnovou pomalejší. Normální dárci před alogenní transplantací PBPC Mobilizace PBPC nepřináší normálnímu dárci přímý klinický prospěch a má se o něm uvažovat pouze pro potřebu alogenní transplantace kmenových buněk. O mobilizaci PBPC se má uvažovat pouze u dárců, kteří vykazují normální klinická a laboratorní kritéria vhodnosti pro dárcovství kmenových buněk. Zvláštní pozornost je třeba věnovat hematologickým hodnotám a infekčním nemocem. Bezpečnost a účinnost filgrastimu nebyla stanovena u normálních dárců < 16 let nebo > 60 let. Přechodná trombocytopenie (počet trombocytů < 100 x 10 9 /l) po podávání filgrastimu a po leukaferéze byl pozorován u 35 % studovaných osob. Mezi nimi byly uvedeny dva případy počtu destiček < 50 x 10 9 /l, o kterých se předpokládá, že jsou z důvodu leukaferézy. Jestliže je zapotřebí více než jedna leukaferéza, je třeba věnovat zvláštní pozornost dárcům s počtem destiček < 100 x 10 9 /l před leukaferézou; všeobecně se aferéza nesmí provádět při počtu destiček < 75 x 10 9 /l. Leukaferéza se nesmí provádět u dárců, kteří užívají antikoagulancia, nebo kteří mají poruchy hemostázy. 7

8 Podávání filgrastimu se musí přerušit nebo se musí snížit dávkování, jestliže se počty leukocytů zvýší na > 70 x 10 9 /l. Dárce, kteří dostávají G-CSF k mobilizaci PBPC, je třeba monitorovat, dokud se hematologické ukazatele nevrátí na normální úroveň. Sledování dlouhodobé bezpečnosti u dárců pokračuje. Po více než 4 roky nebyly hlášeny abnormality hemopoézy u zdravých dárců. Přesto se však nedá vyloučit riziko podpory vývoje maligního myeloidního klonu. Doporučuje se, aby centra provádějící aferézu systematicky zaznamenávala a sledovala kmenové buňky všech dárců, a tak zajistila dlouhodobou bezpečnost. U normálních dárců byly pozorovány následně po užití G-CSF přechodné cytogenní modifikace. Význam těchto změn ve smyslu rozvoje hematologických malignit není znám. Časté, ale obvykle asymptomatické případy splenomegalie a velmi vzácné případy ruptury sleziny byly hlášeny u zdravých dárců a u pacientů po podávání G-CSF. Některé případy ruptury sleziny byly fatální. Proto je třeba pečlivě monitorovat velikost sleziny (např. klinickým vyšetřením, ultrazvukem). Je třeba uvažovat o diagnóze ruptury sleziny u dárců a/nebo pacientů, kteří udávají bolest v levém nadbřišku nebo v horní části ramena. U normálních dárců byly v postmarketingovém sledování hlášeny velmi vzácně nežádoucí reakce plic (hemoptýza, krvácení do plic, plicní infiltráty, dyspnoe a hypoxie). V případě, že jsou nežádoucí reakce plic pravděpodobné nebo již potvrzené, mělo by se uvažovat o přerušení léčby přípravkem a zahájení vhodné lékařské péče. Příjemci alogenních PBPC mobilizovaných filgrastimem Průběžné údaje naznačují, že imunologické interakce mezi alogenním štěpem PBPC a příjemcem mohou být spojeny se zvýšeným rizikem akutní a chronické GvHD ve srovnání s transplantací kostní dřeně. SCN Hodnoty krevního obrazu Počty destiček je třeba monitorovat v krátkých intervalech, zejména v průběhu několika prvních týdnů terapie filgrastinem. Je třeba uvážit intermitentní přerušování nebo snížení dávky filgrastimu u pacientů, u nichž se vyvinula trombocytopenie, tj. počty destiček jsou trvale < /mm 3. V krevním obrazu se mohou vyskytnout i další změny, včetně anémie a přechodného zvýšení myeloidních kmenových buněk, které vyžadují časté monitorování počtu buněk. Transformace na leukémii nebo myelodysplastický syndrom Je třeba věnovat zvláštní pozornost při rozlišování diagnózy SCN od ostatních hemopoetických poruch jako je aplastická anémie, myelodysplazie a myeloidní leukémie. Před zahájením léčby je třeba provést kompletní krevní obraz s diferenciálním krevním obrazem a určením počtu krevních destiček, musí se také vyhodnotit morfologie kostní dřeně a karyotyp. V klinické studii pacientů s SCN léčených filgrastimem se s nízkou frekvencí (přibližně 3 %) vyvinuly myelodysplastické syndromy (MDS) nebo leukémie. To bylo pozorováno pouze u pacientů s kongenitální neutropenií. MDS a leukémie jsou přirozené komplikace základního onemocnění a jejich vztah k terapii filgrastimem je nejistý. U podskupiny přibližně 12 % pacientů, jejichž cytogenetická hodnocení byla za výchozí situace normální, byly později při rutinním opakovaném hodnocení nalezeny abnormality včetně monosomie 7. Jestliže se u pacientů s SCN vyvinou cytogenetické abnormality, je třeba pečlivě zvážit rizika a přínosy dalšího podávání filgrastimu; léčba filgrastimem se musí přerušit, objeví-li se MDS nebo leukémie. V současné době není jasné, zda dlouhodobá terapie pacientů s SCN predisponuje pacienty k cytogenetickým abnormalitám, k transformaci MDS nebo leukémii. Doporučuje se provádět morfologická a cytogenetická vyšetření kostní dřeně u pacientů v pravidelných intervalech (přibližně každých 12 měsíců). 8

9 Další zvláštní opatření Je třeba vyloučit případy přechodné neutropenie např. při virových infekcích. Přímý účinek terapie filgrastinem je zvětšení sleziny. U 31 % pacientů ve studiích bylo dokumentováno, že mají hmatnou splenomegalii. Zvětšení objemu, měřené radiograficky, se zjistilo hned na začátku terapie filgrastimem a postupně se stabilizovalo. Bylo zjištěno, že snížení dávek zpomaluje nebo zastaví progresi zvětšování sleziny a u 3 % pacientů byla nutná splenektomie. Velikost sleziny je třeba pravidelně hodnotit. Palpační vyšetření břicha by mělo dostačovat pro zjištění abnormálního zvětšení objemu sleziny. U malého počtu pacientů se objevila hematurie/proteinurie. Je třeba provádět pravidelné vyšetření moči pro sledování těchto změn. Bezpečnost a účinnost přípravku u novorozenců a u pacientů s autoimunitní neutropenií nebyla stanovena. HIV infekce Hodnoty krevního obrazu Je třeba v krátkých intervalech sledovat ANC, zejména v průběhu prvních několika týdnů terapie filgrastimem. Někteří pacienti mohou na zahajovací dávku filgratimu reagovat velmi rychle a značným zvýšením počtu neutrofilů. Doporučuje se stanovovat ANC denně během 2 3 dnů podávání filgrastimu. Potom se doporučuje stanovovat ANC minimálně dvakrát týdně během prvních dvou týdnů a dále jednou týdně nebo jednou za dva týdny v průběhu udržovací léčby. V průběhu intermitentního dávkování 30 MU/den (300 μg/den) filgrastimu se mohou objevit značné výkyvy v hodnotách ANC u pacientů. Aby se zjistila maximální i minimální hodnota ANC pacienta, doporučuje se odebírat vzorky krve pro určení ANC bezprostředně před plánovanou dávkou filgrastimu. Riziko spojené se zvýšenými dávkami myelosupresivních léčivých přípravků Léčba filgrastimem samotným nevylučuje vznik trombocytopenie a anémie vyvolané myelosupresivní léčbou. Následkem případného zvýšení dávek nebo většího počtu těchto léčivých přípravků při terapii filgrastimem může být pro pacienta vyšší riziko vývoje trombocytopenie a anémie. Doporučuje se pravidelné monitorování krevního obrazu (viz výše). Infekce a maligní onemocnění způsobující myelosupresi Neutropenie může být vyvolána náhodnými infekcemi postihujícími kostní dřeň, jako je například komplex Mycobacterium avium anebo malignitami, například lymfomem. U pacientů se známým postižením kostní dřeně infekcemi nebo malignitou je potřeba kromě podávání filgrastimu pro léčbu neutropenie zvážit vhodnou léčbu základního onemocnění. Účinky filgrastimu na neutropenii vyvolanou infiltrací kostní dřeně nebo malignitou nebyly dostatečně prokázány. Jiná zvláštní opatření Vzácně byly po podávání G-CSF hlášeny nežádoucí reakce plic, zejména intersticiální pneumonie (viz bod 4.8). U pacientů s nedávnou anamnézou plicních infiltrátů anebo pneumonie může být riziko vyšší. Nástup známek postižení plic, jako je kašel, horečka a dušnost, ve spojení s radiologicky zjištěnými plicními infiltráty a zhoršením plicních funkcí mohou představovat první známky syndromu dechové tísně dospělých (ARDS, Adult Respiratory Distress Syndrome). V těchto případech je třeba léčbu filgrastimem přerušit a zahájit vhodnou terapii. Monitorování kostní denzity může být indikováno u pacientů s osteoporotickými chorobami kostí, kteří jsou kontinuálně léčeni filgrastimem déle než 6 měsíců. 9

10 Krize srpkovité anémie, v některých případech fatální, byly hlášeny při užívání filgrastimu u pacientů se srpkovou anémií. Při úvaze o použití filgrastimu u pacientů se srpkovitou anémií by lékaři měli postupovat opatrně a až po pečlivém zhodnocení možných rizik a přínosů. Zvýšená hemopoetická aktivita kostní dřeně jako odpověď na terapii růstovým faktorem byla spojena s přechodně pozitivními nálezy při RTG kostí. To je třeba uvážit při interpretaci výsledků zobrazovacích metod kostí. Pomocné látky Zarzio obsahuje sorbitol. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí fruktózy by neměli tento přípravek užívat. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Bezpečnost a účinnost filgrastimu podávaného v tentýž den jako myelosupresívní cytotoxická chemoterapeutika nebyla definitivně stanovena. Se zřetelem k citlivosti rychle se dělících myeloidních buněk na myelosupresívní cytotoxická chemoterapeutika se nedoporučuje použití filgrastimu v době od 24 hodin před chemoterapií do 24 hodin po ní. Předběžné nálezy u malého počtu pacientů léčených současně filgrastimem a 5-fluorouracilem naznačují, že závažnost neutropenie může být zvýšena. Možné interakce s jinými hemopoetickými růstovými faktory a cytokiny dosud nebyly v klinických studiích sledovány. Protože litium zvyšuje uvolňování neutrofilů, je pravděpodobné, že litium zesiluje účinek filgrastimu. Ačkoli tato interakce nebyla formálně studována, není k dispozici důkaz, že by byla škodlivá. 4.6 Těhotenství a kojení Adekvátní údaje o podávání filgrastimu těhotným ženám nejsou k dispozici. Existují literární údaje, ve kterých byl prokázán transplacentární průchod filgrastimu u těhotných žen. Studie na potkanech a králících průkaz teratogenity filgrastimu nepřinesly. Zvýšená incidence potratů byla pozorována u králíků, nebyla však zjištěna malformace. V těhotenství se možné riziko použití filgrastimu pro plod musí zvážit proti očekávanému přínosu. Není známo, zda se filgrastim vylučuje mateřským mlékem, a proto se pro použití u kojících žen nedoporučuje. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Filgrastim nemá žádný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky filgrastimu jsou slabé až středně silné bolesti kosterního svalstva, které se objevují u více než 10 % pacientů. Bolesti kosterního svalstva se obvykle zvládnou standardními analgetiky. Nežádoucí účinky uvedené níže jsou rozděleny dle četnosti výskytu a tříd orgánových systémů. Jednotlivé skupiny četností jsou definovány dle následující konvence: velmi časté ( 1/10), časté ( 1/100 až < 1/10), méně časté ( 1/1 000 až < 1/100), vzácné ( 1/ až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). 10

11 Tab.1: Nežádoucí účinky v klinických studiích u pacientů s nádorovým onemocněním Poruchy imunitního systému Velmi vzácné: alergické reakce*, včetně anafylaktické reakce, kožní vyrážky, kopřivka, angioedém, dyspnoe a hypotenze Cevní poruchy Méně časté: Vzácné: hypertenze (přechodná) cévní poruchy* včetně okluzivního žilního onemocnění a poruchy objemu tekutin Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Velmi vzácné: plicní edém*, intersticiální pneumonie*, plicní infiltráty* Poruchy kůže a podkožní tkáně Velmi vzácné: Sweetův syndrom*, kožní vaskulitida Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Velmi časté: Časté: Velmi vzácné: exacerbace revmatoidní artritidy Poruchy ledvin a močových cest Velmi vzácné: poruchy močení (převážně dysurie) Vícenásobná vyšetření Velmi časté: * viz níže bolesti kosterního svalstva (mírné nebo středně silné) bolesti kosterního svalstva (silné) zvýšení alkalické fosfatáźy v krvi, laktátdehydrogenázy (LDH) a gama-glutamyltransferázy (GGT) a zvýšení kyseliny močové v krvi (reverzibilní, dávkově závislé, mírné nebo střední) Tab.2: Nežádoucí účinky v klinických studiích u normálních dárců při mobilizaci PBPC Poruchy imunitního systému Méně časté: závažné alergické reakce: anafylaktická reakce, angioedém, kopřivka, vyrážka Poruchy krve a lymfatického systému Velmi časté: leukocytóza (leukocyty > 50 x 10 9 /l), trombocytopenie (destičky < 100 x 10 9 /l; přechodná) Časté: splenomegalie (obvykle asymptomatická, také u pacientů) Méně časté: porucha sleziny Velmi vzácné: protržení sleziny (také u pacientů) Poruchy nervového systému Velmi časté: bolesti hlavy Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Velmi vzácné: hemoptýza*, krvácení do plic*, plicní infiltráty*, dyspnoe*, hypoxie* Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Velmi časté: bolesti kosterního svalstva (mírné až středně silné, přechodné) Méně časté: exacerbace revmatoidní artritidy a artritických symptomů Vícenásobná vyšetření Časté: zvýšení alkalické fosfatázy a LDH v krvi (přechodné, menší) Méně časté: zvýšení aspartátaminotransferázy (AST) a zvýšení kyseliny močové v krvi (přechodné, menší) * viz níže 11

12 Tab.3: Nežádoucí účinky v klinických studiích u pacientů s těžkou formou chronické neutropenie (SCN, severe chronic neutropenia) Poruchy krve a lymfatického systému Velmi časté: anemie, splenomegalie (v menšině případů může být progresivní) Časté: trombocytopenie Méně časté: poruchy sleziny Poruchy nervového systému Časté: Bolesti hlavy Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Velmi časté: epistaxe Gastrointestinální poruchy Časté: průjem Poruchy jater a žlučových cest Časté: hepatomegalie Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté: kožní vaskulitida (při dlouhodobém užívání), alopecie, vyrážka Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Velmi časté: celkové bolesti kosterního svalstva, bolesti v kostech Časté: osteoporóza, atralgie Poruchy ledvin a močových cest Méně časté: hematurie, proteinurie Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Časté: bolest v místě podání Vícenásobná vyšetření Velmi časté: zvýšení alkalické fosfatázy v krvi a LDH a zvýšení kyseliny močové v krvi (přechodné), snížení hladiny krevní glukózy (přechodné, mírné) Tab.4: Nežádoucí účinky v klinických studiích u pacientů s infekcí HIV Poruchy krve a lymfatického systému Časté: poškození sleziny, splenomegalie* Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Velmi časté: bolesti kosterního svalstva (mírné až středně silné) * viz níže V randomizované placebem kontrolované klinické studii filgrastim nezvýšil incidenci nežádoucích účinků spojených s cytotoxickými chemoterapeutiky. Nežádoucí účinky, uváděné se stejnou četností u pacientů léčených kombinací filgrastim/chemoterapie anebo placebo/chemoterapie, zahrnovaly nauzeu a zvracení, alopecii, průjem, únavu, anorexii, zánět sliznic, bolesti hlavy, kašel, kožní vyrážku, bolest na hrudi, celkovou slabost, bolesti v krku, zácpu a nespecifikovanou bolest. Alergické reakce se objevily na začátku léčby nebo v následné terapii u pacietů, kteří dostávali filgrastim. Celkově byla hlášení častější po intravenózním podání. V některých případech se příznaky znova objevily při opětném zahájení terapie, což naznačuje příčinnou souvislost. Filgrastim by se měl natrvalo vysadit u pacientů, u nichž se objevily závažné alergické reakce. Cévní změny byly hlášeny u pacientů léčených vysokými dávkami chemoterapeutik následovanými autologní transplantací kostní dřeně. Příčinný vztah s filgrastimem nebyl prokázán. Byly hlášeny plicní nežádoucí reakce v některých případech s výsledným selháním dýchání anebo se syndromem dechové tísně dospělých (ARDS), která může být fatální. U normálních dárců byly v postmarketingovém sledování hlášeny velmi vzácně nežádoucí reakce plic (hemoptýza, krvácení do plic, plicní infiltráty, dyspnoe a hypoxie) (viz bod 4.4). 12

13 Občas byl hlášen výskyt Sweetova syndromu (akutní febrilní dermatózy) u pacientů s nádorovým onemocněním. Protože však významný podíl těchto pacientů trpěl leukémií, o níž je známo, že s tímto onemocněním souvisí, kauzální vztah s filgrastimem nebyl prokázán. Ojedinělé případy krize srpkovité anémie byly hlášeny u pacientů se srpkovitou anémií (viz bod 4.4). Frekvence není známa. Ve všech případech zvětšení sleziny u pacientů s infekcí HIV bylo toto mírné nebo středně významné při fyzikálním vyšetření, klinický průběh byl benigní; žádný z pacientů neměl diagnózu hypersplenismus a žádný z pacientů nepodstoupil splenektomii. Protože zvětšení sleziny je běžný nález u pacientů s infekcí HIV a vyskytuje se v různém stupni u většiny pacientů s AIDS, souvislost s léčbou filgrastimem není jasná. Imunogenita Ve čtyřech klinických studiích se u žádného ze zdravých dobrovolníků ani pacientů se zhoubným nádorem nevyvinuly anti-rhg-csf protilátky (ani vazebné, ani neutralizující) po terapii přípravkem Zarzio. 4.9 Předávkování Účinky předávkování filgrastimu nebyly stanoveny. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Faktory stimulující kolonie, ATC kód: L03AA02 Lidský G-CSF je glykoprotein, který reguluje tvorbu a uvolňování funkčních neutrofilů z kostní dřeně. Zarzio, obsahující r-methug-csf (filgrastim) vyvolává během 24 hodin výrazné zvýšení počtu neutrofilů v periferní krvi a mírné zvýšení monocytů. U některých pacientů s SCN může filgrastim také vyvolat mírné zvýšení počtu cirkulujících eosinofilů a bazofilů nad výchozí hodnoty; někteří z těchto pacientů mohou mít eosinofilii nebo bazofilii již před léčením. Zvýšení počtu neutrofilů je při doporučeném dávkování závislé na dávce. Neutrofily vytvářené jako odpověď na filgrastim mají funkci normální nebo zvýšenou, jak se ukázalo v testech chemotaktických a fakocytárních funkcí. Po ukončení terapie filgrastimem počty cirkulujících neutrofilů se sníží o 50 % během 1 2 dní a dále potom k normálním hladinám v průběhu 1 7 dní. Tak jako jiné hemopoetické růstové faktory také G- CSF in vitro vykázal stimulační vlastnosti na lidské endoteliální buňky, které mají specifické receptory pro G-CSF. Prokázalo se tedy, že G-CSF indukuje funkce endoteliálních buněk související s angiogenezí. Dále se zjistilo, že G-CSF zvýšuje migraci neutrofilů přes cévní endotel. Použití filgrastimu u pacientů léčených cytotoxickými chemoterapeutiky významně snižuje incidenci, závažnost a trvání neutropenie a febrilní neutropenie. Terapie filgrastimem významně snižuje trvání febrilní neutropenie, nutnou dobu podávání antibiotik a hospitalizace po úvodní chemoterapii pro akutní myeloidní leukémii nebo po myeloablativní léčbě s následnou transplantací kostní dřeně. Incidence horečky a doložených infekcí nebyla snížena v žádné skupině. Trvání horečky nebylo zkráceno u pacientů s myeloablativní terapií s následnou transplantací kostní dřeně. Použití filgrastimu, ať již samotného anebo po chemoterapii, mobilizuje hemopoetické kmenové buňky v periferní krvi. Tyto autologní PBPC je možno odebrat a infundovat zpět po terapii vysokými dávkami cytotoxických látek, a to buď namísto transplantace kostní dřeně anebo jako její doplněk. Infúze PBPC urychluje obnovu krvetvorby a zkracuje tak období rizika hemoragických komplikací a snižuje potřebu transfuzí krevních destiček. 13

14 Jedna retrospektivní evropská studie hodnotící užívání G-CSF po transplantaci alogenní kostní dřeně pacientům s akutní leukémií naznačila zvýšené riziko reakce štěpu proti hostiteli (GvHD), mortalitu související s léčbou (TRM, treatment related mortality) a mortalitu při podání G-CSF. V jiné mezinárodní retrospektivní studii u pacientů s akutní a chronickou myelogenní leukémií nebyl prokázán žádný efekt na riziko GvHD, TRM ani na mortalitu. Metaanalýza studií o alogenní transplantaci, včetně výsledků 9 prospektivních randomizovaných zkoušek, 8 retrospektivních studií a 1 studie s kontrolovanými případy, nezjistila žádný efekt na rizika akutní GvHD, chronické GvHD ani na časnou mortalitu související s léčbou. Relativní riziko (95 % CI) GvHD a TRM Následná léčba s G-CSF po transplantaci kostní dřeně Studie Délka studie N Akutní stupeň II IV GvHD Metaanalýza 1,08 (2003) a 1198 (0,87, 1,33) Evropská retrospektivní 1,33 studie (2004) b 1789 (1,08, 1,64) Mezinárodní retrospektivní 1,11 studie (2006) b 2110 (0,86, 1,42) Chronická GvHD 1,02 (0,82, 1.26) 1,29 (1,02, 1,61) TRM 0,70 (0,38, 1,31) 1,73 (1,30, 2,32) 1,10 1,26 (0,86, 1,39) (0,95, 1,67) a Analýza obsahuje studie zahrnující transplantaci kostní dřeně během tohoto období, některé studie použily GM-CSF b Analýza zahrnuje pacienty, kteří dostávali kostní dřeň během tohoto období Použití filgrastimu pro mobilizaci PBPC u normálních dárců před transplantací alogenních PBPC U normálních dárců dávka 1 MU/kg/den (10 μg/kg tělesné hmotnosti/den) podávaná subkutánně v průběhu 4 5 po sobě následujících dnů, umožní získat 4 x 10 6 CD34 + buněk/kg příjemcovy tělesné hmotnosti od většiny dárců po dvou leukaferezách. Příjemci alogenních PBPC mobilizovaných filgrastimem vykázaly významně rychlejší hematologickou úpravu, což signifikantně snížilo dobu neléčené obnovy destiček ve srovnání s alogenní transplantací kostní dřeně. Použití filgrastimu u dětí a dospělých s SCN (těžkou kongenitální, cyklickou a idiopatickou neutropenií) vyvolá trvalé zvýšení ACN v periferní krvi a snížení počtu infekcí a s tím souvisejících stavů. Použití filgrastimu u pacientů s infekcí HIV udrží normální počty neutrofilů, takže umožňuje podávání antivirových a/nebo jiných myelosupresivních léčiv podle plánovaného rozpisu. Nejsou důkazy o tom, že by u pacientů s infekcí HIV léčených filgrastimem byla zvýšena replikace HIV. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Randomizované dvojitě zaslepené křížové studie s jednorázovou a vícenásobnou dávkou, prováděné u 146 zdravých dobrovolníků prokázaly, že farmakokinetický profil přípravku Zarzio je srovnatelný s profilem referenčního přípravku po subkutánním a intavenózním podání. Absorpce Jedna subkutánní dávka 0,5 MU/kg (5 μg/kg) vedla k maximálním koncentracím v séru po (t max 4,5 ± 0,9 hodin (průměr ± SD). 14

15 Distribuce Distribuční objem v krvi je přibližně 150 ml/kg. Po subkutánním podání doporučených dávek se sérové koncentrace držely nad 10 ng/ml pro 8-16 hodin. Mezi dávkou a sérovou koncentrací filgrastimu je kladná lineární korelace, bez ohledu na to, zda byly podány intravenózně nebo subkutánně. Eliminace Eliminace filgratimu je nelineární vzhledem k dávce, sérová clearance se snižuje se zvyšující se dávkou. Zdá se, že filgrastim se eliminuje hlavně clearancí zprostředkovanou neutrofily, a ta se při vyšším dávkování saturuje. Avšak sérová clearance se zvyšuje s opakovými dávkami při současném nárůstu počtu neutrofilů. Průměrný eliminační poločas (t 1/2 ) filgrastimu v séru po jednorázových subkutánních dávkách kolísal od 2,7 hodin (1,0 MU/kg, 10 µg/kg) do 5,7 hodin (0,25 MU/kg, 2,5 µg/kg) a po 7 dnech léčby se prodloužil na 8,5 resp. 14 hodin. Kontinuální infuze přípravku filgrastim po dobu až 28 dní u pacientů zotavujících se po autologní transplantaci kostní dřeně neměla za následek výskyt akumulace léku ani srovnatelných poločasů eliminace. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Nejsou žádné další předklinické údaje důležité pro preskripci, které by doplňovaly údaje již obsažené v ostatních oddílech Souhrnu údajů o přípravku. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Kyselina glutamová Sorbitol (E420) Polysorbát 80 Voda na injekci 6.2 Inkompatibility Zarzio se nesmí ředit roztoky, obsahujícími chlorid sodný. Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6. Zředěný filgrastim se může absorbovat na sklo a plastové materiály, pokud není naředěn v 5% (50 mg/ml) roztoku glukózy (viz bod 6.6). 6.3 Doba použitelnosti 30 měsíců. Po zředění: Chemická a fyzkální stabilita již zředěného infuzního roztoku byla prokázána pro dobu 24 hodiny při 2 až 8 C. Z mikrobiologického hlediska je třeba použít roztok ihned. Pokud se nepoužije ihned, jsou doba do použití i podmínky před vlastním použitím na odpovědnosti uživatele a za normálních okolností ne delší než 24 hodiny při 2 až 8 C, pokud se naředění neprovedlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek. 15

16 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte v chladničce (2 C 8 C). Uchovávejte předplněnou injekční stříkačku ve vnějším obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Podmínky uchovávání naředěného léčivého přípravku viz bod Druh obalu a velikost balení Předplněné injekční stříkačky (sklo typu I) s injekční jehlou (nerezavějící ocel) s bezpečnostním krytem jehly anebo bez něho, obsahující 0,5 ml roztoku. Velikost balení: 1, 3, 5 nebo 10 předplněných injekčních stříkaček. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Před použitím je třeba roztok prohlédnout. Mohou se použít jen čiré roztoky bez částic. Náhodná expozice mrazu nemá nepříznivý vliv na stabilitu přípravku Zarzio. Zarzio neobsahuje žádné konzervační látky: Vzhledem k možnému riziku mikrobiální kontaminace jsou stříkačky Zarzio určeny pouze k jednorázovému použití. Ředění před podáním (není nutné) Pokud je třeba, může se Zarzio ředit 5% (50 mg/ml) roztokem glukózy. Rozhodně se nedoporučuje ředit na konečnou koncentraci < 0,2 MU/ml (2 μg/ml). Pro pacienty léčené filgrastimem zředěným na koncentrace < 1,5 MU/ml (15 μg/ml) je nutné přidat lidský sérový albumin (HAS, Human Serum Albumin) k dosažení koncentrace 2 mg/ml. Příklad: Konečný objem 20 ml celkové dávky filgrastimu nižší než 30 MU (300 μg) se má použít až po přidání 0,2 ml 20% (200 mg/ml) roztoku lidského albuminu Ph. Eur. Pokud je naředěn v 5% roztoku glukózy (50 mg/ml), je filgrastim kompatibilní se sklem a s různými plastickými materiály včetně polyvinylchloridu, polyolefinu (kopolymeru polypropylenu a polyethylenu) a polypropylenu. Použití předplněné injekční stříkačky s bezpečnostním krytem jehly Bezpečnostní kryt jehly překrývá jehlu po injekci, aby zabránil zranění píchnutím jehlou. Tím nijak neruší normální zacházení se stříkačkou.tlačte na píst pomalu a až do té doby, kdy byla podána celá dávka a kdy píst se již nedá dále stlačit. Zatímco udržujete tlak na píst, vytáhněte stříkačku s jehlou z pacientova těla. Bezpečnostní kryt zakryje jehlu, jakmile povolíte tlak na píst. Použití předplněné injekční stříkačky bez ochranného krytu jehly Podejte dávku standardním způsobem. Likvidace Všechen nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 16

17 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 A-6250 Kundl Rakousko 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 10. DATUM REVIZE TEXTU Podrobné informace o tomto přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské lékové agentury (EMEA) 17

18 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Zarzio 48 MU/0,5 ml, injekční nebo infuzní roztok v předplněné injekční stříkačce 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jeden ml roztoku obsahuje 96 milionů jednotek (MU) [odpovídá 960 mikrogramům (µg)] filgrastimum*. 1 předplněná injekční stříkačka obsahuje 48 milionů jednotek (MU) (odpovídá 480 μg) filgrastimum v 0,5 ml. * rekombinantní methionylovaný humánní faktor stimulující kolonie granulocytů (G-CSF, granulocyte-colony stimulating factor) produkovaný v E. coli rekombinantní DNA-technologií. Pomocná látka: jeden ml roztoku obsahuje 50 mg sorbitolu (E420). Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Injekční nebo infuzní roztok v předplněné injekční stříkačce Čirý, bezbarvý až slabě nažloutlý roztok. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace - Zkrácení trvání neutropenie a snížení incidence febrilní neutropenie u pacientů léčených obvyklými cytotoxickými chemoterapeutiky pro malignitu (s výjimkou chronické myeloidní leukémie a myelodysplastických syndromů) a zkrácení doby trvání neutropenie u pacientů podstupujících myeloablativní terapii následovanou transplantací kostní dřeně, u nichž se předpokládá riziko prodloužené těžké neutropenie. U dospělých a dětí léčených cytotoxickými chemoterapeutiky je bezpečnost a účinnost filgrastimu podobná. - Mobilizace periferních progenitorových kmenových buněk (PBPC, peripheral blood progenitor cells). - U dětí a dospělých s těžkou kongenitální, cyklickou nebo idiopatickou neutropenií s absolutním počtem neutrofilů (ANC, absolute neutrophil count) 0,5 x 10 9 /l, a s těžkými anebo opakovanými infekcemi v anamnéze, je indikováno dlouhodobé podávání filgrastimu, aby se zvýšily počty neutrofilů a aby se snížila incidence a zkrátilo trvání příhod souvisejících s infekcí. - Léčba persistující neutropenie (ANC 1,0 x 10 9 /l) u pacientů s pokročilou infekcí HIV, aby se snížilo riziko bakteriálních infekcí, pokud není vhodné zvolit jinou léčbu. 18

19 4.2 Dávkování a způsob podání Terapie figrastimem se provádí pouze ve spolupráci s onkologickým centrem, které má zkušenosti s léčbou faktorem stimulujícím kolonie granulocytů (G-CSF) a s hematologií a které má potřebné diagnostické vybavení. Procedury mobilizace a aferézy je třeba provádět ve spolupráci s onkologicko-hematologickým centrem, které má v tomto směru přijatelné zkušenosti a kde je možné přesně provádět monitorování hemopoetických progenitorových kmenových buněk. Zarzio je dostupný v silách 30 MU/0,5 ml a 48 MU/0,5 ml. Obvykle používaná cytotoxická chemoterapie Doporučená dávka filgastrimu je 0,5 MU/kg/denně (5 µg/kg/den). První dávka filgrastimu se nepodává dříve než 24 hodin po cytotoxické chemoterapii. Každodenní podávání filgrastimu má pokračovat, dokud není překročena doba očekávaného nejhlubšího poklesu počtu neutrofilů a dokud se počet netrofilů nevrátí do normálního rozsahu. Po obvykle používané chemoterapii solidních tumorů, lymfomů s lymfoidních leukémií je očekávaná doba trvání léčby, potřebná pro splnění těchto kritérií, až 14 dní. Po indukčním a konsolidačním léčení akutní myeloidní leukémie může být trvání léčby podstatně delší (až 38 dní) v závislosti na typu, dávce a schématu podávání použitého cytotoxického chemoterapeutika. U pacientů léčených cytotoxickou chemoterapií je v typickém případě vidět přechodný vzestup počtu neutrofilů za 1 2 dny po zahájení terapie filgrastimem. Pro trvalou terapeutickou odpověď se však terapie filgrastimem nemá ukončit dříve, než byla překročena očekávaná doba nejhlubšího poklesu a než počet neutrofilů se opět vrátil do normálního rozmezí. Předčasné přerušení terapie filgrastimem, před dobou očekávaného nejhlubšího poklesu počtu netrofilů, se nedoporučuje. Pacienti léčeni myeloablativní terapií následovanou transplantací kostní dřeně Doporučená dávka filgrastimu je 1,0 MU/kg/den (10 µg/kg/den). První dávka filgrastimu se nemá podat dříve než 24 hodin po cytotoxické chemoterapii a v průběhu 24 hodin po infuzi kostní dřeně. Úprava dávkování: Jakmile byl překonán nejnižší pokles počtu neutrofilů, vytitruje se každodenní dávka filgrastimu v závislosti na odpovědi neutrofilů takto: Absolutní počet neutrofilů Úprava dávky filgrastimu ANC > 1,0 x 10 9 /l po 3 po sobě následující Snížit na 0,5 MU/g denně (5 µg/kg/den) dny Pak, jestliže ANC zůstává > 1,0 x 10 9 /l po 3 Přerušit léčbu filgrastimem další po sobě následující dny Jestliže se ANC sníží na < 1,0 x 10 9 /l v průběhu léčby, zahájí se opět dávkování filgrastimu podle výše uvedených údajů. Mobilizace PBPC Pacienti, kteří podstoupili myelosupresivní nebo myeloablativní léčbu, následovanou autologní transplantací PBPC Doporučená dávka filgrastimu k mobilizaci PBPC, pokud se používá samotný, je 1,0 MU/kg/den (10 µg/kg/den) po 5 7 po sobě následujících dní. Časový rozvrh leukaferézy: Často postačují 1 nebo 2 leukaferézy pátý a šestý den. Za jiných okolností mohou být nutné další leukaferézy. Dávkování filgrastimu je třeba provádět až do poslední leukaferézy. Doporučená dávka filgrastimu k mobilizaci PBPC po myelosupresívní chemoterapii je 0,5 MU/kg/den (5 µg/kg/den), podávaná od prvního dne po ukončení chemoterapie až do doby, kdy již je překročeno 19

20 očekávané nejnižší snížení počtu neutrofilů a kdy se počty neutrofilů navrátily do normálního rozmezí. Leukaferézu je třeba provádět v období, kdy ANC se zvýšil z < 0,5 x 10 9 /l na > 5,0 x 10 9 /l. U pacientů, kteří nepodstoupili extenzivní chemoterapii, často dostačuje jediná leukaferéza. Za jiných okolností se doporučují další leukaferézy. Nejsou k dispozici prospektivní randomizovaná srovnání obou doporučovaných mobilizačních metod (filgrastim samotný anebo v kombinaci s myelosupresivní chemoterapií) u téže populace pacientů. Stupeň variability mezi jednotlivými pacienty a mezi laboratorními stanoveními CD34 + buněk ukazuje, že přímé srovnání mezi rozdílnými studiemi je obtížné. Proto je obtížné doporučit některou metodu jako optimální. Výběr metod mobilizace je třeba uvážit v závislosti na celkových cílech léčby jednotlivého pacienta. Normální dárci před alogenní transplantací PBPC K mobilizaci PBPC u normálních dárců před alogenní transplantací PBPC se filgrastim podává v dávce 1,0 MU/kg/den (10 μg/kg/den po dobu 4 5 po sobě následujících dní. Leukaferáza se má zahájit 5. dne a má pokračovat do 6. dne, pokud je to nutné k odběru 4 x 10 6 buněk CD34 + /kg tělesné hmotnosti příjemce. Těžká chronická neutropenie (SCN, Severe chronic neutropenia) Kongenitální neutropenie Doporučená zahajovací dávka je 1,2 MU/kg/den (12 µg/kg/den) jako jednorázová injekce anebo v rozdělených dávkách. Idiopatická nebo cyklická neutropenie Doporučená zahajovací dávka je 0,5 MU/kg/den (5 μg/kg/den) jako jednorázová injekce anebo v rozdělených dávkách. Úprava dávkování Filgrastim je třeba podávat denně, dokud počet neutrofilů nedosáhl hodnoty více než 1,5 x 10 9 /l a dokud na těchto hodnotách nemůže být udržen. Po dosažení odpovědi je třeba stanovit nejmenší účinnou dávku k udržení této hladiny účinku. Pro udržení přiměřeného počtu neutrofilů je nutné dlouhodobé každodenní podávání. Po 1 2 týdnech léčby se zahajovací dávka může zdvojnásobit anebo snížit na polovinu v závislosti na pacientově odpovědi. Pak se dávka může individuálně upravovat každé 1 2 týdny tak, aby se udržel průměrný počet neutrofilů mezi 1,5 x 10 9 /l a 10 x 10 9 /l. Rychlejší postup zvyšování dávky je možné zvážit u pacientů s těžkými infekcemi. V klinických studiích 97 % pacientů, kteří na léčbu reagovali, dosáhlo kompletní odpovědi při dávkách 2,4 MU/kg/den (24 μg/kg/den). Dlouhodobá bezpečnost podávání filgrastimu ve větších dávkách než 2,4 MU/kg/den (24 μg/kg/den) u pacientů s SCN nebyla stanovena. Infekce HIV Zvrat neutropenie Doporučená zahajovací dávka filgrastimu je 0,1 MU/kg/den (1 μg/kg/den), podávaná každodenně s titrací až do maxima 0,4 MU/kg/den (4 μg/kg/den, dokud není dosaženo normálního počtu neutrofilů a dokud není možné jej udržovat (ANC > 2,0 x 10 9 /l). V klinických studiích bylo dosaženo při těchto dávkách odpovědi u > 90 % těchto pacientů a zvratu neutropenie bylo dosaženo v průměru po 2 dnech. U malého počtu pacientů (< 10 %) byly k dosažení zvratu neutropenie nutné dávky až do 1,0 MU/kg/den (10 μg/kg/den). Udržení normálních počtů neutrofilů Když bylo dosaženo zvratu neutropenie, je třeba stanovit minimální účinnou dávku pro udržení normálního počtu neutrofilů. Doporučuje se úprava zahajovacího dávkování na střídavé podávání 20

21 30 MU/den (300 μg/den). V závislosti na pacientově ANC může být nutná další úprava dávky k udržení počtu neutrofilů na > 2,0 x 10 9 /l. V klinických studiích bylo nutné dávkování 30 MU/den (300 μg/den) 1 7 dní v týdnu, aby se ANC udržel na > 2,0 x 10 9 /l, s mediánem frekvence dávkování 3 dny v týdnu. Pro udržení ANC > 2,0 x 10 9 /l může být nutné dlouhodobé podávání. Zvláštní skupiny populace Pacienti s poruchou funkce ledvin/jater Studie filgrastimu u pacientů s těžkou poruchou renálních nebo jaterních funkcí ukázaly, že filgrastim vykazuje podobný farmakokinetický a farmokodynamický profil jako u normálních jedinců. Za těchto okolností není úprava dávek nutná. Pediatričtí pacienti při SCN a nádorovém onemocnění V klinických studiích 65 % pacientů léčených pro SCN bylo mladší než 18 let. V této věkové skupině pacientů, která většinou zahrnovala pacienty s kongenitální neutropenií, byla účinnost prokázána. Nebyly zaznamenány rozdíly v bezpečnostním profilu u pediatrických pacientů léčených pro SCN ve srovnání s dospělými. Údaje z klinických studií u pediatrických pacientů naznačují, že bezpečnost a účinnost filgrastimu jsou podobné jak u dospělých, tak u dětí léčených cytotoxickými chemoterapeutiky. Dávkovací doporučení u pediatrických pacientů jsou stejná jako u dospělých, léčených myelosuprasivní cytotoxickou chemoterapií. Starší pacienti Do klinických výzkumů týkajících se filgrastimu byl zařazen malý počet pacientů vyššího věku. Pro tuto populaci pacientů nebyly provedeny žádné speciální studie. Proto není možné pro tyto pacienty vydat specifická dávkovací doporučení. Způsob podávání Stanovená cytotoxická chemoterapie Filgrastim se může podávat jako každodenní subkutánní injekce nebo jako každodenní intravenózní infúze trvající alespoň 30 minut. Další pokyny k ředění v 5% (50 mg/ml) roztoku glukózy před podáním infuze naleznete v bodu 6.6. Ve většině případů se dává přednost subkutánní aplikaci. Ze studie sledující jednodávkovou aplikaci jsou určité náznaky, že při intravenózním podávání se může zkrátit trvání účinku. Klinický význam tohoto nálezu pro opakované podávání není jasný. Výběr způsobu podání by měl záležet na individuálních klinických okolnostech. V randomizovaných klinických studiích byla použita podkožní dávka 23 MU/m 2 /den (230 μg/m 2 /den) nebo raději 0,4 0,84 MU/kg/den (4,0 8,4 μg/kg/den). Pacienti léčeni myeloablativní terapií následovanou transplantací kostní dřeně Filgastrim se podává jako intravenózní krátkodobá infuze po dobu 30 minut nebo jako subkutánní nebo intravenózní kontinuální infuze po dobu 24 hodin, v každém případě po naředění ve 20 ml 5% (50 mg/ml) roztoku glukózy. Další pokyny k ředění v 5% (50 mg/ml) roztoku glukózy před podáním infuze naleznete v bodu 6.6. Mobilizace PBPC Subkutánní injekce. K mobilizaci PBPC u pacientů s podstupující myelosupresivní nebo myeloablativní terapii následovanou autologní PBPC transplantací může být podána doporučená dávka filgrastimu také jako 24 hodinová subkutánní kontinuální infuze. Pro potřeby infuze se filgrastim naředí ve 20 ml 5% (50 mg/ml) roztoku glukózy. Další pokyny k ředění v 5% (50 mg/ml) roztoku glukózy před podáním infuze naleznete v bodu

22 SCN/HIV infekce Subkutánní injekce. 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Zvláštní upozornění Filgrastim se nesmí použít ke zvýšení dávky cytotoxického chemoterapeutika nad stanovené dávkovací režimy (viz níže). Filgrastim se nesmí podávat pacientům s těžkou kongenitální neutropenií (Kostmannův syndrom) s cytogenetickými abnormalitami (viz níže). Stanovená cytotoxická chemoterapie Růst maligních buněk Vzhledem k tomu, že výzkumy ukázaly, že G-CSF může podpořit růst myeloidních buněk in vitro, je třeba vzít v úvahu následující upozornění. Bezpečnost a účinnost podávání filgrastimu u pacientů s myelodysplastickým syndromem nebo s chronickou myeloidní leukémií nebyly stanoveny. Z tohoto důvodu není filgrastim pro použití v těchto případech indikován. Zvláštní péči je třeba věnovat diagnostickému rozlišení blastické transformace chronické myeloidní leukémie od akutní myeloidní leukémie (AML). Protože údaje o bezpečnosti a účinnosti u pacientů se sekundární AML jsou omezené, je třeba podávat filgrastim opatrně. Bezpečnost a účinnost podávání filgrastimu u pacientů s de novo AML, ve věku < 55 let s dobrými cytogenetickými parametry [t(8; 21), t(15;17), a inv(16)] nebyly stanoveny. Leukocytóza Počty bílých krvinek 100 x 10 9 /l nebo vyšší byly pozorovány u méně než 5 % pacientů léčených filgrastimem v dávkách vyšších než 0,3 MU/kg/den (3 μg/kg/den). Nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky, které by se daly přisoudit přímo tomuto stupni leukocytózy. Se zřetelem k možným rizikům spojených se závažnou leukocytózou je však třeba v průběhu terapie filgratimem počet leukocytů v pravidelných intervalech sledovat. Jestliže počty leukocytů převýší hodnotu 50 x 10 9 /l po očekávaném nejhlubším snížení, je třeba léčbu filgrastimem okamžitě přerušit. V průběhu podávání filgrastimu k mobilizaci PBPC je však třeba léčbu přerušit anebo snížit dávkování, jestliže počty leukocytů vystoupí nad 70 x 10 9 /l. Rizika spojená se zvýšenými dávkami chemoterapeutik Zvláštní opatrnosti je třeba při léčení pacientů vysokými dávkami chemoterapeutik, protože zlepšení výsledků léčení tumoru nebylo zjištěno a zvýšené dávky chemoterapeutik mohou vést ke zvýšeným projevům toxicity včetně účinků na srdce, plíce, účinků neurologických a dermatologických (viz Souhrn údajů o přípravku použitých specifických chemoterapeutik). Terapie samotným filgrastimem nevylučuje vznik trombocytopenie a anémie vyvolané myelosupresivní chemoterapií. V případě možné léčby vyššími dávkami chemoterapeutik (např. plnými dávkami při předepsaném léčebném postupu) může být u pacienta zvýšené riziko trombocytopenie a anémie. Doporučuje se pravidelné monitorování počtu krevních destiček a hematokritu. Zvláštní opatrnosti je třeba při podávání jednoho chemoterapeutika nebo kombinace chemoterapeutik, o nichž je známo, že vyvolávají závažnou trombocytopenii. 22

23 Ukázalo se, že použití filgrastimem mobilizovaných PBPC snižuje stupeň a dobu trvání trombocytopenie po myelosupresivní nebo myeloablativní chemoterapii. Jiná zvláštní opatření Účinky filgrastimu u pacientů s podstatně sníženými počty myeloidních kmenových buněk nebyl studován. Filgrastim působí zejména na prekurzory neutrofilů, a tak se jeho účinek projeví na zvýšení počtu neutrofilů. Proto u pacientů se sníženým počtem prekurzorů může být odpověď neutrofilů slabší (jak u pacientů léčených extenzivní radioterapií nebo chemoterapií, tak u pacientů s kostní dření infiltrovanou tumorem). U pacientů, kteří dostávali G-CSF po alogenní transplantaci kostní dřeně, byly hlášené reakce štepu proti hostiteli (Graft versus Host Disease, GvHD) a případy úmrtí (viz bod 5.1). Mobilizace PBPC Předchozí expozice cytotoxickým látkám U pacientů, kteří podstoupili velmi extenzivní myelosupresívní terapii, následovanou podáváním filgrastimu k mobilizaci PBPC, nemusí být mobilizace těchto krevních buněk dostatečná k dosažení doporučovaného minimálního množství ( 2,0 x 10 6 CD34 + buněk/kg) ani zrychlení obnovy krevních destiček na stejnou úroveň. Některé cytotoxické látky vykazují obzvláštní toxicitu vůči hemopoetickým kmenovým buňkám a mohou nepříznivě ovlivnit mobilizaci kmenových buněk. Látky, jako např. melfalan, karmustin (BCNU) a karboplatina, podávány dlouhodobě anebo před pokusy o mobilizaci kmenových buněk, mohou výtěžek kmenových buněk snížit. Ukázalo se však, že podávání melfalanu, karboplatiny anebo BCNU spolu s filgrastimem na mobilizaci kmenových buněk působí příznivě. Jestliže se uvažuje o transplantaci PBPC, doporučuje se plánovat proceduru mobilizace kmenových buněk v časné fázi léčebného rozvrhu pacienta. Zvláštní pozornost je potřeba věnovat počtu kmenových buněk, mobilizovaných u těchto pacientů před nasazením vysokých dávek chemoterapeutik. Jestliže výtěžky nejsou přiměřené podle kritérií uvedených výše, je třeba uvažovat o alternativních způsobech léčby, nevyžadujících podporu kmenových buněk. Stanovení výtěžku kmenových buněk Při stanovení počtu kmenových buněk získaných u pacientů léčených filgrastimem je třeba věnovat zvláštní pozornost metodě kvantifikace. Výsledky průtokové cytometrie počtu CD34 + buněk jsou rozdílné v závislosti na přesnosti použité metodologie, a doporučení o množství, vycházející ze studií v jiných laboratořích, je třeba interpretovat opatrně. Statistická analýza vztahu mezi počtem reinfundovaných buněk CD34 + a rychlostí obnovy krevních destiček po vysokých dávkách chemoterapeutik naznačuje komplikovaný, ale kontinuální vztah. Doporučení minimálního výtěžku 2,0 x 10 6 CD34 + buněk/kg vychází z publikovaných zkušeností, kdy bylo dosaženo přiměřené hematologické úpravy. Ukazuje se, že výtěžky přesahující tento minimální výtěžek korelují s rychlejší obnovou, výtěžky nižší korelují s obnovou pomalejší. Normální dárci před alogenní transplantací PBPC Mobilizace PBPC nepřináší normálnímu dárci přímý klinický prospěch a má se o něm uvažovat pouze pro potřebu alogenní transplantace kmenových buněk. O mobilizaci PBPC se má uvažovat pouze u dárců, kteří vykazují normální klinická a laboratorní kritéria vhodnosti pro dárcovství kmenových buněk. Zvláštní pozornost je třeba věnovat hematologickým hodnotám a infekčním nemocem. Bezpečnost a účinnost filgrastimu nebyla stanovena u normálních dárců < 16 let nebo > 60 let. Přechodná trombocytopenie (počet trombocytů < 100 x 10 9 /l) po podávání filgrastimu a po leukaferéze byl pozorován u 35 % studovaných osob. Mezi nimi byly uvedeny dva případy počtu destiček 23

24 < 50 x 10 9 /l, o kterých se předpokládá, že jsou z důvodu leukaferézy. Jestliže je zapotřebí více než jedna leukaferéza, je třeba věnovat zvláštní pozornost dárcům s počtem destiček < 100 x 10 9 /l před leukaferézou; všeobecně se aferéza nesmí provádět při počtu destiček < 75 x 10 9 /l. Leukaferéza se nesmí provádět u dárců, kteří užívají antikoagulancia, nebo kteří mají poruchy hemostázy. Podávání filgrastimu se musí přerušit nebo se musí snížit dávkování, jestliže se počty leukocytů zvýší na > 70 x 10 9 /l. Dárce, kteří dostávají G-CSF k mobilizaci PBPC, je třeba monitorovat, dokud se hematologické ukazatele nevrátí na normální úroveň. Sledování dlouhodobé bezpečnosti u dárců pokračuje. Po více než 4 roky nebyly hlášeny abnormality hemopoézy u zdravých dárců. Přesto se však nedá vyloučit riziko podpory vývoje maligního myeloidního klonu. Doporučuje se, aby centra provádějící aferézu systematicky zaznamenávala a sledovala kmenové buňky všech dárců, a tak zajistila dlouhodobou bezpečnost. U normálních dárců byly pozorovány následně po užití G-CSF přechodné cytogenní modifikace. Význam těchto změn ve smyslu rozvoje hematologických malignit není znám. Časté, ale obvykle asymptomatické případy splenomegalie a velmi vzácné případy ruptury sleziny byly hlášeny u zdravých dárců a u pacientů po podávání G-CSF. Některé případy ruptury sleziny byly fatální. Proto je třeba pečlivě monitorovat velikost sleziny (např. klinickým vyšetřením, ultrazvukem). Je třeba uvažovat o diagnóze ruptury sleziny u dárců a/nebo pacientů, kteří udávají bolest v levém nadbřišku nebo v horní části ramena. U normálních dárců byly v postmarketingovém sledování hlášeny velmi vzácně nežádoucí reakce plic (hemoptýza, krvácení do plic, plicní infiltráty, dyspnoe a hypoxie). V případě, že jsou nežádoucí reakce plic pravděpodobné nebo již potvrzené, mělo by se uvažovat o přerušení léčby přípravkem a zahájení vhodné lékařské péče. Příjemci alogenních PBPC mobilizovaných filgrastimem Průběžné údaje naznačují, že imunologické interakce mezi alogenním štěpem PBPC a příjemcem mohou být spojeny se zvýšeným rizikem akutní a chronické GvHD ve srovnání s transplantací kostní dřeně. SCN Hodnoty krevního obrazu Počty destiček je třeba monitorovat v krátkých intervalech, zejména v průběhu několika prvních týdnů terapie filgrastinem. Je třeba uvážit intermitentní přerušování nebo snížení dávky filgrastimu u pacientů, u nichž se vyvinula trombocytopenie, tj. počty destiček jsou trvale < /mm 3. V krevním obrazu se mohou vyskytnout i další změny, včetně anémie a přechodného zvýšení myeloidních kmenových buněk, které vyžadují časté monitorování počtu buněk. Transformace na leukémii nebo myelodysplastický syndrom Je třeba věnovat zvláštní pozornost při rozlišování diagnózy SCN od ostatních hemopoetických poruch jako je aplastická anémie, myelodysplazie a myeloidní leukémie. Před zahájením léčby je třeba provést kompletní krevní obraz s diferenciálním krevním obrazem a určením počtu krevních destiček, musí se také vyhodnotit morfologie kostní dřeně a karyotyp. V klinické studii pacientů s SCN léčených filgrastimem se s nízkou frekvencí (přibližně 3 %) vyvinuly myelodysplastické syndromy (MDS) nebo leukémie. To bylo pozorováno pouze u pacientů s kongenitální neutropenií. MDS a leukémie jsou přirozené komplikace základního onemocnění a jejich vztah k terapii filgrastimem je nejistý. U podskupiny přibližně 12 % pacientů, jejichž cytogenetická hodnocení byla za výchozí situace normální, byly později při rutinním opakovaném 24

25 hodnocení nalezeny abnormality včetně monosomie 7. Jestliže se u pacientů s SCN vyvinou cytogenetické abnormality, je třeba pečlivě zvážit rizika a přínosy dalšího podávání filgrastimu; léčba filgrastimem se musí přerušit, objeví-li se MDS nebo leukémie. V současné době není jasné, zda dlouhodobá terapie pacientů s SCN predisponuje pacienty k cytogenetickým abnormalitám, k transformaci MDS nebo leukémii. Doporučuje se provádět morfologická a cytogenetická vyšetření kostní dřeně u pacientů v pravidelných intervalech (přibližně každých 12 měsíců). Další zvláštní opatření Je třeba vyloučit případy přechodné neutropenie např. při virových infekcích. Přímý účinek terapie filgrastinem je zvětšení sleziny. U 31 % pacientů ve studiích bylo dokumentováno, že mají hmatnou splenomegalii. Zvětšení objemu, měřené radiograficky, se zjistilo hned na začátku terapie filgrastimem a postupně se stabilizovalo. Bylo zjištěno, že snížení dávek zpomaluje nebo zastaví progresi zvětšování sleziny a u 3 % pacientů byla nutná splenektomie. Velikost sleziny je třeba pravidelně hodnotit. Palpační vyšetření břicha by mělo dostačovat pro zjištění abnormálního zvětšení objemu sleziny. U malého počtu pacientů se objevila hematurie/proteinurie. Je třeba provádět pravidelné vyšetření moči pro sledování těchto změn. Bezpečnost a účinnost přípravku u novorozenců a u pacientů s autoimunitní neutropenií nebyla stanovena. HIV infekce Hodnoty krevního obrazu Je třeba v krátkých intervalech sledovat ANC, zejména v průběhu prvních několika týdnů terapie filgrastimem. Někteří pacienti mohou na zahajovací dávku filgratimu reagovat velmi rychle a značným zvýšením počtu neutrofilů. Doporučuje se stanovovat ANC denně během 2 3 dnů podávání filgrastimu. Potom se doporučuje stanovovat ANC minimálně dvakrát týdně během prvních dvou týdnů a dále jednou týdně nebo jednou za dva týdny v průběhu udržovací léčby. V průběhu intermitentního dávkování 30 MU/den (300 μg/den) filgrastimu se mohou objevit značné výkyvy v hodnotách ANC u pacientů. Aby se zjistila maximální i minimální hodnota ANC pacienta, doporučuje se odebírat vzorky krve pro určení ANC bezprostředně před plánovanou dávkou filgrastimu. Riziko spojené se zvýšenými dávkami myelosupresivních léčivých přípravků Léčba filgrastimem samotným nevylučuje vznik trombocytopenie a anémie vyvolané myelosupresivní léčbou. Následkem případného zvýšení dávek nebo většího počtu těchto léčivých přípravků při terapii filgrastimem může být pro pacienta vyšší riziko vývoje trombocytopenie a anémie. Doporučuje se pravidelné monitorování krevního obrazu (viz výše). Infekce a maligní onemocnění způsobující myelosupresi Neutropenie může být vyvolána náhodnými infekcemi postihujícími kostní dřeň, jako je například komplex Mycobacterium avium anebo malignitami, například lymfomem. U pacientů se známým postižením kostní dřeně infekcemi nebo malignitou je potřeba kromě podávání filgrastimu pro léčbu neutropenie zvážit vhodnou léčbu základního onemocnění. Účinky filgrastimu na neutropenii vyvolanou infiltrací kostní dřeně nebo malignitou nebyly dostatečně prokázány. Jiná zvláštní opatření Vzácně byly po podávání G-CSF hlášeny nežádoucí reakce plic, zejména intersticiální pneumonie (viz bod 4.8). U pacientů s nedávnou anamnézou plicních infiltrátů anebo pneumonie může být riziko vyšší. Nástup známek postižení plic, jako je kašel, horečka a dušnost, ve spojení s radiologicky zjištěnými plicními infiltráty a zhoršením plicních funkcí mohou představovat první známky 25

26 syndromu dechové tísně dospělých (ARDS, Adult Respiratory Distress Syndrome). V těchto případech je třeba léčbu filgrastimem přerušit a zahájit vhodnou terapii. Monitorování kostní denzity může být indikováno u pacientů s osteoporotickými chorobami kostí, kteří jsou kontinuálně léčeni filgrastimem déle než 6 měsíců. Krize srpkovité anémie, v některých případech fatální, byly hlášeny při užívání filgrastimu u pacientů se srpkovou anémií. Při úvaze o použití filgrastimu u pacientů se srpkovitou anémií by lékaři měli postupovat opatrně a až po pečlivém zhodnocení možných rizik a přínosů. Zvýšená hemopoetická aktivita kostní dřeně jako odpověď na terapii růstovým faktorem byla spojena s přechodně pozitivními nálezy při RTG kostí. To je třeba uvážit při interpretaci výsledků zobrazovacích metod kostí. Pomocné látky Zarzio obsahuje sorbitol. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí fruktózy by neměli tento přípravek užívat. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Bezpečnost a účinnost filgrastimu podávaného v tentýž den jako myelosupresívní cytotoxická chemoterapeutika nebyla definitivně stanovena. Se zřetelem k citlivosti rychle se dělících myeloidních buněk na myelosupresívní cytotoxická chemoterapeutika se nedoporučuje použití filgrastimu v době od 24 hodin před chemoterapií do 24 hodin po ní. Předběžné nálezy u malého počtu pacientů léčených současně filgrastimem a 5-fluorouracilem naznačují, že závažnost neutropenie může být zvýšena. Možné interakce s jinými hemopoetickými růstovými faktory a cytokiny dosud nebyly v klinických studiích sledovány. Protože litium zvyšuje uvolňování neutrofilů, je pravděpodobné, že litium zesiluje účinek filgrastimu. Ačkoli tato interakce nebyla formálně studována, není k dispozici důkaz, že by byla škodlivá. 4.6 Těhotenství a kojení Adekvátní údaje o podávání filgrastimu těhotným ženám nejsou k dispozici. Existují literární údaje, ve kterých byl prokázán transplacentární průchod filgrastimu u těhotných žen. Studie na potkanech a králících průkaz teratogenity filgrastimu nepřinesly. Zvýšená incidence potratů byla pozorována u králíků, nebyla však zjištěna malformace. V těhotenství se možné riziko použití filgrastimu pro plod musí zvážit proti očekávanému přínosu. Není známo, zda se filgrastim vylučuje mateřským mlékem, a proto se pro použití u kojících žen nedoporučuje. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Filgrastim nemá žádný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky filgrastimu jsou slabé až středně silné bolesti kosterního svalstva, které se objevují u více než 10 % pacientů. Bolesti kosterního svalstva se obvykle zvládnou standardními analgetiky. Nežádoucí účinky uvedené níže jsou rozděleny dle četnosti výskytu a tříd orgánových systémů. Jednotlivé skupiny četností jsou definovány dle následující konvence: velmi časté ( 1/10), časté 26

27 ( 1/100 až < 1/10), méně časté ( 1/1 000 až < 1/100), vzácné ( 1/ až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). Tab.1: Nežádoucí účinky v klinických studiích u pacientů s nádorovým onemocněním Poruchy imunitního systému Velmi vzácné: alergické reakce*, včetně anafylaktické reakce, kožní vyrážky, kopřivka, angioedém, dyspnoe a hypotenze Cevní poruchy Méně časté: Vzácné: hypertenze (přechodná) cévní poruchy* včetně okluzivního žilního onemocnění a poruchy objemu tekutin Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Velmi vzácné: plicní edém*, intersticiální pneumonie*, plicní infiltráty* Poruchy kůže a podkožní tkáně Velmi vzácné: Sweetův syndrom*, kožní vaskulitida Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Velmi časté: Časté: Velmi vzácné: exacerbace revmatoidní artritidy Poruchy ledvin a močových cest Velmi vzácné: poruchy močení (převážně dysurie) Vícenásobná vyšetření Velmi časté: * viz níže bolesti kosterního svalstva (mírné nebo středně silné) bolesti kosterního svalstva (silné) zvýšení alkalické fosfatáźy v krvi, laktátdehydrogenázy (LDH) a gama-glutamyltransferázy (GGT) a zvýšení kyseliny močové v krvi (reverzibilní, dávkově závislé, mírné nebo střední) Tab.2: Nežádoucí účinky v klinických studiích u normálních dárců při mobilizaci PBPC Poruchy imunitního systému Méně časté: závažné alergické reakce: anafylaktická reakce, angioedém, kopřivka, vyrážka Poruchy krve a lymfatického systému Velmi časté: leukocytóza (leukocyty > 50 x 10 9 /l), trombocytopenie (destičky < 100 x 10 9 /l; přechodná) Časté: splenomegalie (obvykle asymptomatická, také u pacientů) Méně časté: porucha sleziny Velmi vzácné: protržení sleziny (také u pacientů) Poruchy nervového systému Velmi časté: bolesti hlavy Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Velmi vzácné: hemoptýza*, krvácení do plic*, plicní infiltráty*, dyspnoe*, hypoxie* Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Velmi časté: bolesti kosterního svalstva (mírné až středně silné, přechodné) Méně časté: exacerbace revmatoidní artritidy a artritických symptomů Vícenásobná vyšetření Časté: zvýšení alkalické fosfatázy a LDH v krvi (přechodné, menší) Méně časté: zvýšení aspartátaminotransferázy (AST) a zvýšení kyseliny močové v krvi (přechodné, menší) * viz níže 27

28 Tab.3: Nežádoucí účinky v klinických studiích u pacientů s těžkou formou chronické neutropenie (SCN, severe chronic neutropenia) Poruchy krve a lymfatického systému Velmi časté: anemie, splenomegalie (v menšině případů může být progresivní) Časté: trombocytopenie Méně časté: poruchy sleziny Poruchy nervového systému Časté: Bolesti hlavy Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Velmi časté: epistaxe Gastrointestinální poruchy Časté: průjem Poruchy jater a žlučových cest Časté: hepatomegalie Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté: kožní vaskulitida (při dlouhodobém užívání), alopecie, vyrážka Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Velmi časté: celkové bolesti kosterního svalstva, bolesti v kostech Časté: osteoporóza, atralgie Poruchy ledvin a močových cest Méně časté: hematurie, proteinurie Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Časté: bolest v místě podání Vícenásobná vyšetření Velmi časté: zvýšení alkalické fosfatázy v krvi a LDH a zvýšení kyseliny močové v krvi (přechodné), snížení hladiny krevní glukózy (přechodné, mírné) Tab.4: Nežádoucí účinky v klinických studiích u pacientů s infekcí HIV Poruchy krve a lymfatického systému Časté: poškození sleziny, splenomegalie* Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Velmi časté: bolesti kosterního svalstva (mírné až středně silné) * viz níže V randomizované placebem kontrolované klinické studii filgrastim nezvýšil incidenci nežádoucích účinků spojených s cytotoxickými chemoterapeutiky. Nežádoucí účinky, uváděné se stejnou četností u pacientů léčených kombinací filgrastim/chemoterapie anebo placebo/chemoterapie, zahrnovaly nauzeu a zvracení, alopecii, průjem, únavu, anorexii, zánět sliznic, bolesti hlavy, kašel, kožní vyrážku, bolest na hrudi, celkovou slabost, bolesti v krku, zácpu a nespecifikovanou bolest. Alergické reakce se objevily na začátku léčby nebo v následné terapii u pacietů, kteří dostávali filgrastim. Celkově byla hlášení častější po intravenózním podání. V některých případech se příznaky znova objevily při opětném zahájení terapie, což naznačuje příčinnou souvislost. Filgrastim by se měl natrvalo vysadit u pacientů, u nichž se objevily závažné alergické reakce. Cévní změny byly hlášeny u pacientů léčených vysokými dávkami chemoterapeutik následovanými autologní transplantací kostní dřeně. Příčinný vztah s filgrastimem nebyl prokázán. Byly hlášeny plicní nežádoucí reakce v některých případech s výsledným selháním dýchání anebo se syndromem dechové tísně dospělých (ARDS), která může být fatální. U normálních dárců byly v postmarketingovém sledování hlášeny velmi vzácně nežádoucí reakce plic (hemoptýza, krvácení do plic, plicní infiltráty, dyspnoe a hypoxie) (viz bod 4.4). 28

29 Občas byl hlášen výskyt Sweetova syndromu (akutní febrilní dermatózy) u pacientů s nádorovým onemocněním. Protože však významný podíl těchto pacientů trpěl leukémií, o níž je známo, že s tímto onemocněním souvisí, kauzální vztah s filgrastimem nebyl prokázán. Ojedinělé případy krize srpkovité anémie byly hlášeny u pacientů se srpkovitou anémií (viz bod 4.4). Frekvence není známa. Ve všech případech zvětšení sleziny u pacientů s infekcí HIV bylo toto mírné nebo středně významné při fyzikálním vyšetření, klinický průběh byl benigní; žádný z pacientů neměl diagnózu hypersplenismus a žádný z pacientů nepodstoupil splenektomii. Protože zvětšení sleziny je běžný nález u pacientů s infekcí HIV a vyskytuje se v různém stupni u většiny pacientů s AIDS, souvislost s léčbou filgrastimem není jasná. Imunogenita Ve čtyřech klinických studiích se u žádného ze zdravých dobrovolníků ani pacientů se zhoubným nádorem nevyvinuly anti-rhg-csf protilátky (ani vazebné, ani neutralizující) po terapii přípravkem Zarzio. 4.9 Předávkování Účinky předávkování filgrastimu nebyly stanoveny. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Faktory stimulující kolonie, ATC kód: L03AA02 Lidský G-CSF je glykoprotein, který reguluje tvorbu a uvolňování funkčních neutrofilů z kostní dřeně. Zarzio, obsahující r-methug-csf (filgrastim) vyvolává během 24 hodin výrazné zvýšení počtu neutrofilů v periferní krvi a mírné zvýšení monocytů. U některých pacientů s SCN může filgrastim také vyvolat mírné zvýšení počtu cirkulujících eosinofilů a bazofilů nad výchozí hodnoty; někteří z těchto pacientů mohou mít eosinofilii nebo bazofilii již před léčením. Zvýšení počtu neutrofilů je při doporučeném dávkování závislé na dávce. Neutrofily vytvářené jako odpověď na filgrastim mají funkci normální nebo zvýšenou, jak se ukázalo v testech chemotaktických a fakocytárních funkcí. Po ukončení terapie filgrastimem počty cirkulujících neutrofilů se sníží o 50 % během 1 2 dní a dále potom k normálním hladinám v průběhu 1 7 dní. Tak jako jiné hemopoetické růstové faktory také G- CSF in vitro vykázal stimulační vlastnosti na lidské endoteliální buňky, které mají specifické receptory pro G-CSF. Prokázalo se tedy, že G-CSF indukuje funkce endoteliálních buněk související s angiogenezí. Dále se zjistilo, že G-CSF zvýšuje migraci neutrofilů přes cévní endotel. Použití filgrastimu u pacientů léčených cytotoxickými chemoterapeutiky významně snižuje incidenci, závažnost a trvání neutropenie a febrilní neutropenie. Terapie filgrastimem významně snižuje trvání febrilní neutropenie, nutnou dobu podávání antibiotik a hospitalizace po úvodní chemoterapii pro akutní myeloidní leukémii nebo po myeloablativní léčbě s následnou transplantací kostní dřeně. Incidence horečky a doložených infekcí nebyla snížena v žádné skupině. Trvání horečky nebylo zkráceno u pacientů s myeloablativní terapií s následnou transplantací kostní dřeně. Použití filgrastimu, ať již samotného anebo po chemoterapii, mobilizuje hemopoetické kmenové buňky v periferní krvi. Tyto autologní PBPC je možno odebrat a infundovat zpět po terapii vysokými dávkami cytotoxických látek, a to buď namísto transplantace kostní dřeně anebo jako její doplněk. Infúze PBPC urychluje obnovu krvetvorby a zkracuje tak období rizika hemoragických komplikací a snižuje potřebu transfuzí krevních destiček. 29

30 Jedna retrospektivní evropská studie hodnotící užívání G-CSF po transplantaci alogenní kostní dřeně pacientům s akutní leukémií naznačila zvýšené riziko reakce štěpu proti hostiteli (GvHD), mortalitu související s léčbou (TRM, treatment related mortality) a mortalitu při podání G-CSF. V jiné mezinárodní retrospektivní studii u pacientů s akutní a chronickou myelogenní leukémií nebyl prokázán žádný efekt na riziko GvHD, TRM ani na mortalitu. Metaanalýza studií o alogenní transplantaci, včetně výsledků 9 prospektivních randomizovaných zkoušek, 8 retrospektivních studií a 1 studie s kontrolovanými případy, nezjistila žádný efekt na rizika akutní GvHD, chronické GvHD ani na časnou mortalitu související s léčbou. Relativní riziko (95 % CI) GvHD a TRM Následná léčba s G-CSF po transplantaci kostní dřeně Studie Délka studie N Akutní stupeň II IV GvHD Metaanalýza 1,08 (2003) a 1198 (0,87, 1,33) Evropská retrospektivní 1,33 studie (2004) b 1789 (1,08, 1,64) Mezinárodní retrospektivní 1,11 studie (2006) b 2110 (0,86, 1,42) Chronická GvHD 1,02 (0,82, 1.26) 1,29 (1,02, 1,61) TRM 0,70 (0,38, 1,31) 1,73 (1,30, 2,32) 1,10 1,26 (0,86, 1,39) (0,95, 1,67) a Analýza obsahuje studie zahrnující transplantaci kostní dřeně během tohoto období, některé studie použily GM-CSF b Analýza zahrnuje pacienty, kteří dostávali kostní dřeň během tohoto období Použití filgrastimu pro mobilizaci PBPC u normálních dárců před transplantací alogenních PBPC U normálních dárců dávka 1 MU/kg/den (10 μg/kg tělesné hmotnosti/den) podávaná subkutánně v průběhu 4 5 po sobě následujících dnů, umožní získat 4 x 10 6 CD34 + buněk/kg příjemcovy tělesné hmotnosti od většiny dárců po dvou leukaferezách. Příjemci alogenních PBPC mobilizovaných filgrastimem vykázaly významně rychlejší hematologickou úpravu, což signifikantně snížilo dobu neléčené obnovy destiček ve srovnání s alogenní transplantací kostní dřeně. Použití filgrastimu u dětí a dospělých s SCN (těžkou kongenitální, cyklickou a idiopatickou neutropenií) vyvolá trvalé zvýšení ACN v periferní krvi a snížení počtu infekcí a s tím souvisejících stavů. Použití filgrastimu u pacientů s infekcí HIV udrží normální počty neutrofilů, takže umožňuje podávání antivirových a/nebo jiných myelosupresivních léčiv podle plánovaného rozpisu. Nejsou důkazy o tom, že by u pacientů s infekcí HIV léčených filgrastimem byla zvýšena replikace HIV. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Randomizované dvojitě zaslepené křížové studie s jednorázovou a vícenásobnou dávkou, prováděné u 146 zdravých dobrovolníků prokázaly, že farmakokinetický profil přípravku Zarzio je srovnatelný s profilem referenčního přípravku po subkutánním a intavenózním podání. Absorpce Jedna subkutánní dávka 0,5 MU/kg (5 μg/kg) vedla k maximálním koncentracím v séru po (t max 4,5 ± 0,9 hodin (průměr ± SD). 30

31 Distribuce Distribuční objem v krvi je přibližně 150 ml/kg. Po subkutánním podání doporučených dávek se sérové koncentrace držely nad 10 ng/ml pro 8-16 hodin. Mezi dávkou a sérovou koncentrací filgrastimu je kladná lineární korelace, bez ohledu na to, zda byly podány intravenózně nebo subkutánně. Eliminace Eliminace filgratimu je nelineární vzhledem k dávce, sérová clearance se snižuje se zvyšující se dávkou. Zdá se, že filgrastim se eliminuje hlavně clearancí zprostředkovanou neutrofily, a ta se při vyšším dávkování saturuje. Avšak sérová clearance se zvyšuje s opakovými dávkami při současném nárůstu počtu neutrofilů. Průměrný eliminační poločas (t 1/2 ) filgrastimu v séru po jednorázových subkutánních dávkách kolísal od 2,7 hodin (1,0 MU/kg, 10 µg/kg) do 5,7 hodin (0,25 MU/kg, 2,5 µg/kg) a po 7 dnech léčby se prodloužil na 8,5 resp. 14 hodin. Kontinuální infuze přípravku filgrastim po dobu až 28 dní u pacientů zotavujících se po autologní transplantaci kostní dřeně neměla za následek výskyt akumulace léku ani srovnatelných poločasů eliminace. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Nejsou žádné další předklinické údaje důležité pro preskripci, které by doplňovaly údaje již obsažené v ostatních oddílech Souhrnu údajů o přípravku. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Kyselina glutamová Sorbitol (E420) Polysorbát 80 Voda na injekci 6.2 Inkompatibility Zarzio se nesmí ředit roztoky, obsahujícími chlorid sodný. Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6. Zředěný filgrastim se může absorbovat na sklo a plastové materiály, pokud není naředěn v 5% (50 mg/ml) roztoku glukózy (viz bod 6.6). 6.3 Doba použitelnosti 30 měsíců. Po zředění: Chemická a fyzkální stabilita již zředěného infuzního roztoku byla prokázána pro dobu 24 hodiny při 2 až 8 C. Z mikrobiologického hlediska je třeba použít roztok ihned. Pokud se nepoužije ihned, jsou doba do použití i podmínky před vlastním použitím na odpovědnosti uživatele a za normálních okolností ne delší než 24 hodiny při 2 až 8 C, pokud se naředění neprovedlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek. 31

32 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte v chladničce (2 C 8 C). Uchovávejte předplněnou injekční stříkačku ve vnějším obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Podmínky uchovávání naředěného léčivého přípravku viz bod Druh obalu a velikost balení Předplněné injekční stříkačky (sklo typu I) s injekční jehlou (nerezavějící ocel) s bezpečnostním krytem jehly anebo bez něho, obsahující 0,5 ml roztoku. Velikost balení: 1, 3, 5 nebo 10 předplněných injekčních stříkaček. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Před použitím je třeba roztok prohlédnout. Mohou se použít jen čiré roztoky bez částic. Náhodná expozice mrazu nemá nepříznivý vliv na stabilitu přípravku Zarzio. Zarzio neobsahuje žádné konzervační látky: Vzhledem k možnému riziku mikrobiální kontaminace jsou stříkačky Zarzio určeny pouze k jednorázovému použití. Ředění před podáním (není nutné) Pokud je třeba, může se Zarzio ředit 5% (50 mg/ml) roztokem glukózy. Rozhodně se nedoporučuje ředit na konečnou koncentraci < 0,2 MU/ml (2 μg/ml). Pro pacienty léčené filgrastimem zředěným na koncentrace < 1,5 MU/ml (15 μg/ml) je nutné přidat lidský sérový albumin (HAS, Human Serum Albumin) k dosažení koncentrace 2 mg/ml. Příklad: Konečný objem 20 ml celkové dávky filgrastimu nižší než 30 MU (300 μg) se má použít až po přidání 0,2 ml 20% (200 mg/ml) roztoku lidského albuminu Ph. Eur. Pokud je naředěn v 5% roztoku glukózy (50 mg/ml), je filgrastim kompatibilní se sklem a s různými plastickými materiály včetně polyvinylchloridu, polyolefinu (kopolymeru polypropylenu a polyethylenu) a polypropylenu. Použití předplněné injekční stříkačky s bezpečnostním krytem jehly Bezpečnostní kryt jehly překrývá jehlu po injekci, aby zabránil zranění píchnutím jehlou. Tím nijak neruší normální zacházení se stříkačkou.tlačte na píst pomalu a až do té doby, kdy byla podána celá dávka a kdy píst se již nedá dále stlačit. Zatímco udržujete tlak na píst, vytáhněte stříkačku s jehlou z pacientova těla. Bezpečnostní kryt zakryje jehlu, jakmile povolíte tlak na píst. Použití předplněné injekční stříkačky bez ochranného krytu jehly Podejte dávku standardním způsobem. Likvidace Všechen nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 32

33 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 A-6250 Kundl Rakousko 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 10. DATUM REVIZE TEXTU Podrobné informace o tomto přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské lékové agentury (EMEA) 33

34 PŘÍLOHA II A. VÝROBCE BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ B. PODMÍNKY REGISTRACE 34

35 A. VÝROBCE BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY/LÁTEK A VÝROBCI ODPOVĚDNI ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ Název a adresa výrobce/výrobců biologické léčivé látky Sandoz GmbH Biochemiestrasse Kundl Rakousko Název a adresa výrobce odpovědného/výrobců odpovědných za propouštění šarží Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 AT-6250 Kundl Rakousko B. PODMÍNKY REGISTRACE PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ, KLADENÉ NA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz Příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2). PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU Neuplatňuje se. DALŠÍ PODMÍNKY Systém farmakovigilance Držitel rozhodnutí o registraci musí zajistit, aby byl zaveden funkční systém farmakovigilance, tak jak je popsán ve verzi 7.0, datované 1. července 2008, uvedené v modulu žádosti o registraci, předtím, než bude přípravek uveden na trh a dále po celou dobu, kdy bude přípravek na trhu. Plán řízení rizik Držitel rozhodnutí o registraci se zavazuje, že uskuteční studie a další činnosti v oblasti farmakovigilance podrobně uvedené v plánu farmakovigilance tak, jak byly schváleny ve verzi 4.0 (datováno 20. října 2008) plánu řízení rizik (RMP), uvedeném v modulu žádosti o registraci a v příštích aktualizacích plánu řízení rizik schválených Výborem pro humánní léčivé přípravky (CHMP). V souladu s pokynem Výboru pro humánní léčivé přípravky k systémům řízení rizik pro humánní léčivé přípravky má být aktualizovaný plán řízení rizik předložen současně s příští periodicky aktualizovanou zprávou o bezpečnosti (PSUR). Dále má být aktualizovaný plán řízení rizik předložen: Jestliže byly obdrženy nové informace, která mohou mít dopad na současné specifikace bezpečnosti, farmakovigilanční plán nebo na činnosti k minimalizaci rizik, Do 60 dní po dosažení důležitého milníku (týkajícího se farmakovigilance nebo minimalizace rizik), 35

36 Na žádost EMEA. 36

37 PŘÍLOHA III OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE 37

38 A. OZNAČENÍ NA OBALU 38

39 ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU VNĚJŠÍ OBAL PŘEDPLNĚNÁ INJEKČNÍ STŘÍKAČKA 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU Zarzio 30 MU/0,5 ml, injekční nebo infuzní roztok v předplněné injekční stříkačce Filgrastimum 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje 30 milionů jednotek (odpovídá 300 mikrogramům) filgrastimum v 0,5 ml (60 MU/ml). 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK Pomocné látky: kyselina glutamová, polysorbát 80, voda na injekci a sorbitol (E420) další informace jsou uvedeny v příbalové informaci. 4. LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ Injekční nebo infuzní roztok v předplněné injekční stříkačce 1 předplněná injekční stříkačka 3 předplněné injekční stříkačky 5 předplněných injekčních stříkaček 10 předplněných injekčních stříkaček 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ Pouze k jednorázovému užití. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Subkutánní nebo intravenózní podání. 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí. 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ 8. POUŽITELNOST Použitelné do: 39

40 Po naředění užijte do 24 hodin. 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ Uchovávejte v chladničce. Uchovávejte předplněnou injekční stříkačku ve vnějším obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 A-6250 Kundl Rakousko 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA EU/0/00/000/001 balení po 1 EU/0/00/000/002 balení po 3 EU/0/00/000/003 balení po 5 EU/0/00/000/004 balení po ČÍSLO ŠARŽE č.š.: 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis. 15. NÁVOD K POUŽITÍ 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU Zarzio 30 MU/0,5 ml 40

41 ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU VNĚJŠÍ OBAL PŘEDPLNĚNÁ INJEKČNÍ STŘÍKAČKA 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU Zarzio 48 MU/0,5 ml, injekční nebo infuzní roztok v předplněné injekční stříkačce Filgrastimum 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje 48 milionů jednotek (odpovídá 480 mikrogramům) filgrastimum v 0,5 ml (96 MU/ml). 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK Pomocné látky: kyselina glutamová, polysorbát 80, voda na injekci a sorbitol (E420) další informace jsou uvedeny v příbalové informaci. 4. LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ Injekční nebo infuzní roztok v předplněné injekční stříkačce 1 předplněná injekční stříkačka 3 předplněné injekční stříkačky 5 předplněných injekčních stříkaček 10 předplněných injekčních stříkaček 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ Pouze k jednorázovému užití. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Subkutánní nebo intravenózní podání. 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí. 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ 8. POUŽITELNOST Použitelné do: 41

42 Po naředění užijte do 24 hodin. 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ Uchovávejte v chladničce. Uchovávejte předplněnou injekční stříkačku ve vnějším obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 A-6250 Kundl Rakousko 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA EU/0/00/000/001 balení po 1 EU/0/00/000/002 balení po 3 EU/0/00/000/003 balení po 5 EU/0/00/000/004 balení po ČÍSLO ŠARŽE č.š.: 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis. 15. NÁVOD K POUŽITÍ 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU Zarzio 48 MU/0,5 ml 42

43 ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU VNĚJŠÍ OBAL PŘEDPLNĚNÁ INJEKČNÍ STŘÍKAČKA S BEZPEČNOSTNÍM KRYTEM JEHLY 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU Zarzio 30 MU/0,5 ml, injekční nebo infuzní roztok v předplněné injekční stříkačce Filgrastimum 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/ LÉČIVÝCH LÁTEK Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje 30 milionů jednotek (odpovídá 300 mikrogramům) filgrastimum v 0,5 ml (60 MU/ml). 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK Pomocné látky: kyselina glutamová, polysorbát 80, voda na injekci a sorbitol (E420) další informace jsou uvedeny v příbalové informaci. 4. LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ Injekční nebo infuzní roztok v předplněné injekční stříkačce 1 předplněná injekční stříkačka s bezpečnostním krytem jehly 3 předplněné injekční stříkačky s bezpečnostním krytem jehly 5 předplněných injekčních stříkaček s bezpečnostním krytem jehly 10 předplněných injekčních stříkaček s bezpečnostním krytem jehly 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ Pouze k jednorázovému užití. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Subkutánní nebo intravenózní podání. 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí. 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ 43

44 8. POUŽITELNOST Použitelné do: Po naředění užijte do 24 hodin. 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ Uchovávejte v chladničce. Uchovávejte předplněnou injekční stříkačku ve vnějším obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 A-6250 Kundl Rakousko 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA EU/0/00/000/001 balení po 1 EU/0/00/000/002 balení po 3 EU/0/00/000/003 balení po 5 EU/0/00/000/004 balení po ČÍSLO ŠARŽE č.š.: 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis. 15. NÁVOD K POUŽITÍ 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU Zarzio 30 MU/0,5 ml 44

45 ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU VNĚJŠÍ OBAL PŘEDPLNĚNÁ INJEKČNÍ STŘÍKAČKA S BEZPEČNOSTNÍM KRYTEM JEHLY 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU Zarzio 48 MU/0,5 ml, injekční nebo infuzní roztok v předplněné injekční stříkačce Filgrastimum 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/ LÉČIVÝCH LÁTEK Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje 48 milionů jednotek (odpovídá 480 mikrogramům) filgrastimum v 0,5 ml (96 MU/ml). 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK Pomocné látky: kyselina glutamová, polysorbát 80, voda na injekci a sorbitol (E420) další informace jsou uvedeny v příbalové informaci. 4. LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ Injekční nebo infuzní roztok v předplněné injekční stříkačce 1 předplněná injekční stříkačka s bezpečnostním krytem jehly 3 předplněné injekční stříkačky s bezpečnostním krytem jehly 5 předplněných injekčních stříkaček s bezpečnostním krytem jehly 10 předplněných injekčních stříkaček s bezpečnostním krytem jehly 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ Pouze k jednorázovému užití. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Subkutánní nebo intravenózní podání. 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí. 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ 45

46 8. POUŽITELNOST Použitelné do: Po naředění užijte do 24 hodin. 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ Uchovávejte v chladničce. Uchovávejte předplněnou injekční stříkačku ve vnějším obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 A-6250 Kundl Rakousko 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA EU/0/00/000/001 balení po 1 EU/0/00/000/002 balení po 3 EU/0/00/000/003 balení po 5 EU/0/00/000/004 balení po ČÍSLO ŠARŽE č.š.: 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis. 15. NÁVOD K POUŽITÍ 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU Zarzio 48 MU/0,5 ml 46

47 MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH A STRIPECH BLISTROVÉ BALENÍ S PŘEDPLNĚNOU INJEKČNÍ STŘÍKAČKOU / PŘEDPLNĚNÁ INJEKČNÍ STŘÍKAČKA S BEZPEČNOSTNÍM KRYTEM JEHLY 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU Zarzio 30 MU/0,5 ml, injekce nebo infuze Filgrastimum 2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Sandoz GmbH 3. POUŽITELNOST EXP 4. ČÍSLO ŠARŽE Lot 5. JINÉ 47

48 MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH A STRIPECH BLISTROVÉ BALENÍ S PŘEDPLNĚNOU INJEKČNÍ STŘÍKAČKOU / PŘEDPLNĚNÁ INJEKČNÍ STŘÍKAČKA S BEZPEČNOSTNÍM KRYTEM JEHLY 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU Zarzio 48 MU/0,5 ml, injekce nebo infuze Filgrastimum 2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Sandoz GmbH 3. POUŽITELNOST EXP 4. ČÍSLO ŠARŽE Lot 5. JINÉ 48

49 MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU PŘEDPLNĚNÁ INJEKČNÍ STŘÍKAČKA / PŘEDPLNĚNÁ INJEKČNÍ STŘÍKAČKA S BEZPEČNOSTNÍM KRYTEM JEHLY 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ Zarzio 30 MU/0,5 ml, injekce nebo infuze Filgrastimum s.c./i.v. 2. ZPŮSOB PODÁNÍ 3. POUŽITELNOST EXP 4. ČÍSLO ŠARŽE Lot 5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET 0,5 ml 6. JINÉ 49

50 MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU PŘEDPLNĚNÁ INJEKČNÍ STŘÍKAČKA / PŘEDPLNĚNÁ INJEKČNÍ STŘÍKAČKA S BEZPEČNOSTNÍM KRYTEM JEHLY 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ Zarzio 48 MU/0,5 ml, injekce nebo infuze Filgrastimum s.c./i.v. 2. ZPŮSOB PODÁNÍ 3. POUŽITELNOST EXP 4. ČÍSLO ŠARŽE Lot 5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET 0,5 ml 6. JINÉ 50

51 B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE 51

52 PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE Zarzio 30 MU/0,5 ml, injekční nebo infuzní roztok v předplněné injekční stříkačce Zarzio 48 MU/0,5 ml, injekční nebo infuzní roztok v předplněné injekční stříkačce Filgrastimum Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat. Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu. Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka. Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy. Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. V příbalové informaci naleznete: 1. Co je přípravek Zarzio a k čemu se používá 2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Zarzio používat 3. Jak se přípravek Zarzio používá 4. Možné nežádoucí účinky 5. Jak přípravek Zarzio uchovávat 6. Další informace 1. CO JE PŘÍPRAVEK ZARZIO A K ČEMU SE POUŽÍVÁ Zarzio jako léčivou látku obsahuje filgrastim. Patří do skupiny bílkovin nazývaných cytokiny a je velmi podobný faktoru stimulujícímu kolonie granulocytů (G-CSF), produkované lidským tělem. Filgrastim povzbuzuje kostní dřeň, aby tvořila více bílých krvinek, které pomáhají tělu v boji s infekcemi. Jestliže počet bílých krvinek poklesne na nízkou hladinu (neutropenie), může se riziko infekce zvýšit. Protinádorová chemoterapie Zarzio se používá ke zkrácení trvání neutropenie a ke snížení výskytu febrilní neutropenie (sníženého počtu bílých krvinek spojeného s horečkou), které mohou být vyvolány použitím cytotoxické protinádorové chemoterapie u dětí a dospělých. Nepoužívá se u pacientů s chronickou myeloidní leukemií (CML) a myelodysplastickými syndromy (MDS). Transplantace kostní dřeně Zarzio se užívá ke zkrácení trvání neutropenie po vysoké dávce chemoterapeutik a po celkovém ozáření těla (radioterapie), následovaném transplantací kostní dřeně u dětí a dospělých se zvýšeným rizikem déletrvající závažné neutropenie. Mobilizace periferních krevních kmenových buněk Zarzio se užívá k povzbuzení kostní dřeně pro uvolnění (mobilizaci) periferních krevních progenitorových buněk (PBPC, druh kmenových buněk) do krve, kde případně mohou dorůst a vyvinout se v jakýkoli typ krvinek: bílé krvinky, červené krvinky a krevní destičky. Jste-li pacient s rakovinou, tyto PBPC buňky Vám budou vyjmuty z krve a budou Vám vráceny po chemoterapii a/nebo radioterapii. Vzhledem k tomu, že chemoterapie a radioterapie může zeslabit aktivitu kostní dřeně, toto Vám pomůže urychlit její zotavení. 52

53 Jestliže jste dárcem kmenových buněk, PBPC buňky Vám budou odebrány z krve a dají se příjemci po chemoterapii a/nebo radioterapii. Závažná chronická neutropenie Zarzio se užívá u dětí a dospělých ke zvýšení počtu bílých krvinek a ke snížení výskytu a doby trvání infekcí souvisejících se specifickými formami závažné chronické neutropenie: kongenitální (vrozená, která existovala již před narozením), cyklická (opakující se), nebo idiopatická ( která se objevuje bez známé příčiny). Neutropenie u infekce HIV Zarzio se užívá k léčbě setrvávající neutropenie u pacientů s pokročilou infekcí HIV, aby se snížilo riziko bakteriálních infekcí, není-li jiná vhodná léčba. 2. ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE PŘÍPRAVEK ZARZIO POUŽÍVAT Nepoužívejte přípravek Zarzio - jestliže jste alergický/á (přecitlivělý/á) na filgrastim nebo na kteroukoli další složku přípravku Zarzio (viz bod 6. Co přípravek Zarzio obsahuje ). Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Zarzio je zapotřebí Prosím, sdělte svému lékaři: - jestliže máte osteoporózu, - jestliže máte srpkovou anemii (chudokrevnost, porucha vedoucí k srpkovitému tvaru červených krvinek), - jestliže máte specifická krevní onemocnění jako jsou např. myelodysplastický syndrom (MDS) nebo chronická myeloidní leukemie (CML), - jestliže jste dárce pro jinou osobu a jste léčen antikoagulancii (léky snižujícími srážlivost krve), anebo jestli máte problémy s krvácením. Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky Prosím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval(a) v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu. Těhotenství a kojení Je důležité abyste sdělila svému lékaři, jestliže jste těhotná, domníváte se, že byste mohla být těhotná anebo plánujete těhotenství, protože lékař může rozhodnout, že tento lék nemáte používat. Filgrastim může nepříznivě ovlivnit Vaši schopnost otěhotnět i možnost udržet těhotenství. Váš lékař může rozhodnout, že nemáte užívat filgrastim jestliže kojíte, protože není známo, zda prostupuje do mateřského mléka. Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoliv lék. Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Zarzio nemá žádný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Důležité informace o některých složkách přípravku Zarzio Tento léčivý přípravek obsahuje sorbitol (druh cukru). Jestliže Vám Váš lékař řekl, že trpíte nesnášenlivostí některých cukrů, spojte se svým lékařem, než začnete tento lék používat. 53

54 3. JAK SE PŘÍPRAVEK ZARZIO POUŽÍVÁ Jaké množství přípravku Zarzio potřebujete záleží na Vaší tělesné váze a na nemoci, pro kterou jste léčen(a). Protinádorová chemoterapie Obvyklá dávka je 0,5 milionů jednotek (MU) na kilogram tělesné váhy každý den. Jestliže například vážíte 60 kg, bude Vaše každodenní dávka 30 MU. První dávka se nemá podat dříve než za 24 hodiny po cytotoxické chemoterapii. Vaše léčba může trvat až 14 dní. U některých typů chorob však může být nutná delší doba léčení, až do zhruba 1 měsíce. Transplantace kostní dřeně Obvyklá zahajovací dávka je 1 MU na kilogram tělesné váhy každý den. Jestliže například vážíte 60 kg Vaše denní dávka bude 60 MU. Za normálních okolností dostanete svou první dávku nejméně 24 hodiny po chemoterapii, ale v průběhu 24 hodin poté, kdy jste dostal(a) transfuzi kostní dřeně. Lékař Vám pak zkontroluje krevní obraz, aby Vám oznámil, jak úspěšná léčba je a jak dlouho má pokračovat. Mobilizace periferních krevních kmenových buněk - Jestliže jste dárcem kmenových buněk sobě samému/samé, je obvyklá dávka 1 MU na kilogram tělesné váhy každý den. Zarzio se bude podávat po dobu 5 7 po sobě následujících dnů. V léčbě přípravkem Zarzio je třeba pokračovat až do posledního odběru kmenových buněk. - Jestliže jste dárcem kmenových buněk sobě samému/samé po chemoterapii, obvyklá dávka je 0,5 MU na kilogram tělesné váhy každý den. Zarzio se bude podávat, dokud není překonána doba očekávaného nejnižšího poklesu hodnot bílých krvinek a dokud se jejich počet nevrátil do normálního rozmezí. - Jestliže jste dárcem kmenových buněk pro někoho jiného, je obvyklá dávka 1 MU na kilogram tělesné váhy denně. Podávání přípravku Zarzio potrvá po dobu 4 5 po sobě následujících dnů. Váš lékař bude provádět pravidelné testy Vaší krve, aby zjistil nejvhodnější dobu ke sběru kmenových buněk. Závažná chronická neutropenie Obvyklá zahajovací dávka leží mezi 0,5 a 1,2 MU na kilogram tělesné váhy každý den, jednorázově anebo v rozdělených dávkách. Váš lékař pak bude provádět krevní testy, aby zjistil, jak léčba probíhá a aby zjistil dávku, která je pro Vás nejlepší. Při neutropenii je nutná dlouhodobá léčba přípravkem Zarzio. Neutropeni u infekce HIV Obvyklá zahajovací dávka leží mezi 0,1 a 0,4 MU na kilogram tělesné váhy každý den. Váš lékař bude provádět krevní testy v pravidelných intervalech, aby zjistil, jak léčba působí. Když se počet bílých krvinek ve Vaší krvi vrátil k normě, bývá možné snížit frekvenci dosavadního každodenního dávkování. Váš lékař bude i nadále testovat Vaši krev v pravidelných intervalech a doporučí dávku pro Vás nejvhodnější. K udržení normálního počtu bílých krvinek v krvi může být nutné dlouhodobé léčení přípravkem Zarzio. Děti a mladiství Doporučené dávky pro děti jsou stejné jako pro dospělé pacienty, léčené chemoterapeutiky. 54

55 Jak se přípravek Zarzio užívá Vždy používejte Zarzio přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem, zdravotní sestrou nebo lékárníkem.tento lék se podává injekčně do tkáně těsně pod kůží (subkutánní injekcí) nebo intravenózní infuzí ( kapačkou ). Váš lékař může rozhodnout, že by Vám mohlo lépe vyhovovat, abyste si Zarzio injikoval(a) sám/sama. Váš lékař nebo zdravotní sestra Vám ukáže jak si sám/sama injekci podáte. Nezkoušejte si sám/sama injekci podávat, jestliže jste si to nenatrénoval(a). Instrukce, jak si sám/sama podávat injekce přípravku Zarzio, najdete na konci této příbalové informace. Jestliže jste použil(a) více přípravku Zarzio, než jste měl(a) Jestliže jste použil(a) více přípravku Zarzio než jste měl(a), spojte se svou zdravotní sestrou, lékařem, nebo lékárníkem okamžitě. Jestliže jste zapomněl(a) použít přípravek Zarzio Jestliže jste zapomněl(a) dávku přípravku Zarzio, spojte se svým lékařem a poraďte se s ním, kdy si máte injikovat další dávku. Jestliže přestanete užívat přípravek Zarzio Váš lékař Vám řekne, kdy můžete přestat užívat přípravek Zarzio. Je poměrně běžné absolvovat několik cyklů léčby přípravkem Zarzio. 4. MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY Podobně jako všechny léky, může mít i přípravek Zarzio nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Svému lékaři ihned sdělte jestliže se u Vás objeví kašel, horečka a dýchací obtíže, protože se můžou u Vás vyvinout závažné plicní nežádoucí účinky jako pneumonie (zápal plic) a dýchací potíže, jestliže dostanete bolesti v levém nadbřišku nebo v horní části ramene, protože to může souviset s problémy s Vaší slezinou, jestliže máte náhlou dušnost nebo závratě, otok obličeje nebo krku, kožní podlitiny nebo vyrážku. Vzhledem k tomu, že se může jednat o vážnou alergickou reakce, přestaňte s užíváním přípravku a okamžitě vyhledejte lékařkou pomoc. Nežádoucí účinky se mohou objevit s následující četností: velmi časté: objeví se u více než u 1 pacienta z 10 časté: objeví se u 1 až 10 pacientů ze 100 méně časté: objeví se u 1 až 10 pacientů z vzácné: objeví se u 1 až 10 pacientů z velmi vzácné: objeví se u méně než 1 pacienta z není známo (z dostupných údajů nelze určit) Velmi časté nežádoucí účinky bolesti kostí, kloubů a svalů, zvýšení hladiny kyseliny močové a určitých enzymů v krvi, snížení hladiny krevního cukru, leukocytóza (abnormálně vysoký počet bílých krvinek v krvi), snížený počet krevních destiček (což zvyšuje riziko krvácení a modřin), 55

56 snížené množství červených krvinek (což může vést k vyblednutí kůže a způsobovat slabost a dušnost), bolest hlavy, krvácení z nosu, zvětšená slezina. Časté nežádoucí účinky průjem bolest v místě injekce, ztráty vlasů, vyrážka, zvětšená játra, zánět kožních krevních cév, úbytek vápníku z kostí (osteoporóza), poškození sleziny. Méně časté nežádoucí účinky snížený krevní tlak, reakce alergického typu včetně anafylaxe (slabost, prudký pokles krevního tlaku, dušnost), angioedém (bolestivý otok obličeje nebo krku), dechové obtíže a snížení krevního tlaku, kožní vyrážka, kopřivka, tyto reakce se objevují na začátku anebo v průběhu léčby, zhoršení revmatoidní artritidy a artritických příznaků, krev nebo bílkovina v moči. Vzácné nežádoucí účinky cévní poruchy včetně okluzívního onemocnění žil (onemocnění postihující játra) a zadržování vody, což může způsobovat otoky končetin. Velmi vzácné nežádoucí účinky obtíže při močení, Sweetův syndrom (vyvýšená bolestivá léze švestkového zabarvení na končetinách, někdy v obličeji a na krku, s horečkou), zadržování vody v plicích, krvácení do plic, vykašlávání krve, nedostatek kyslíku, zánět plic (což může způsobovat dušnost, kašel, vysokou horečku), v některých případech vedoucí k selhání dechu nebo k syndromu dechové tísně dospělých (ARDS, situace způsobující zvýšenou dušnost u těžce nemocných pacientů), která může vést až ke smrti, krize srpkovité chudokrevnosti (akutní kolaps červených krvinek) u pacientů se srpkovitou chudokrevností, protržení sleziny. Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. 5. JAK PŘÍPRAVEK ZARZIO UCHOVÁVAT Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí. Zarzio nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti, uvedené na krabičce a injekční stříkačce za Použitelné do:/exp. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce. Uchovávejte v chladničce (2 C 8 C). Uchovávejte předplněnou injekční stříkačku ve vnějším obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. 56

57 Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak máte likvidovat přípravky, které již nepotřebujete. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí. 6. DALŠÍ INFORMACE Co přípravek Zarzio obsahuje - Léčivou látkou je filgrastim. Zarzio 30 MU/0,5 ml, injekční nebo infuzní roztok v předplněné injekční stříkačce: 1 předplněná injekční stříkačka obsahuje 30 MU filgrastimum v 0,5 ml, odpovídající 60 MU/ml. Zarzio 48 MU/0,5 ml, injekční nebo infuzní roztok v předplněné injekční stříkačce: 1 předplněná injekční stříkačka obsahuje 48 MU filgrastimum v 0,5 ml, odpovídající 96 MU/ml. - Pomocnými látkami jsou kyselina glutamová, sorbitol (E420), polysorbát 80, voda na injekci. Jak přípravek Zarzio vypadá a co obsahuje toto balení Zarzio je čirý, bezbarvý nebo slabě nažloutlý injekční nebo infuzní roztok v předplněné injekční stříkačce. Zarzio je k dispozici v baleních obsahujících 1, 3, 5 nebo 10 předplněných injekčních stříkaček s bezpečnostním krytem injekční jehly anebo bez něho. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 A-6250 Kundl Rakousko Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci: België/Belgique/Belgien Sandoz nv-sa Telecom Gardens Medialaan 40 B-1800 Vilvoorde Tél/Tel: България Представителство Сандоз д.д. Младост 4, Бизнес Парк София, Сграда 8Б, ет.6 София 1715 Тел.: Česká republika Sandoz s.r.o. Jeseniova 30 CZ Praha 3 Tel: office.cz@sandoz.com Luxembourg/Luxemburg Sandoz GmbH Biochemiestr. 10 A-6250 Kundl Tel: Magyarország Sandoz Hungaria Kft. Timar u. 20 H-1034 Budapest Tel.: Malta Sandoz GmbH Biochemiestr. 10 A-6250 Kundl Tel:

58 Danmark Sandoz A/S C.F. Tietgens Boulevard 40 DK-5220 Odense SØ Tlf: Deutschland Sandoz Pharmaceuticals GmbH Raiffeisenstraße 11 D Holzkirchen Tel: Eesti Sandoz d.d. Eesti filial Pärnu mnt 105 EE Tallinn Tel: Ελλάδα Sandoz GmbH Biochemiestr. 10 A-6250 Kundl Tel: España Sandoz Farmacéutica, SA Avda. Osa Mayor, 4 E Aravaca (Madrid) Tel sandoz.responde@sandoz.com France Sandoz SAS 49, avenue Georges Pompidou F Levallois-Perret Cedex Tél: Ireland Rowex Ltd Bantry Co. Cork - IRL Tel: reg@rowa-pharma.ie Ísland Sandoz A/S C.F. Tietgens Boulevard 40 DK-5220 Odense SØ Tlf: Nederland Sandoz B.V. Veluwezoom 22 NL-1327 AH Almere Tel: Norge Sandoz AS Jernbaneveien 4 N-1400 Ski Tlf: Österreich Sandoz GmbH Biochemiestr. 10 A-6250 Kundl Tel: Polska Lek Polska Sp. z o.o. ul. Domaniewska 50 C PL Warszawa Tel.: Portugal Sandoz Farmacêutica Lda. Alameda da Beloura, Edifício 1 2o andar Esc. 15 P Sintra Tel: sandoz.pt@sandoz.com România S.C. Sandoz SRL Str. Livezeni, Nr 7A Târgu Mureş, RO Tel: Slovenija Lek farmacevtska družba d.d. Verovškova 57 SI-1526 Ljubljana Tel: Slovenská republika Sandoz Pharmaceuticals d.d. Ružinovská 42 SK Bratislava Tel:

59 Italia Sandoz S.p.A. Largo Umberto Boccioni, 1 I Origgio / VA Tel: Κύπρος Sandoz GmbH Biochemiestr. 10 A-6250 Kundl Tel: Latvija Sandoz d.d. Pārstāvniecība Latvijā Meža iela 4 Rīga, LV-1048 Tel: Suomi/Finland Sandoz Oy Ab Rajatorpantie 41 B/Råtorpsvägen 41 B FIN Vantaa/Vanda Puh/Tel: Sverige Sandoz AB Berga Allé 1 E SE Helsingborg Tel: info.helsingborg@sandoz.com United Kingdom Sandoz Ltd 37 Woolmer Way Bordon GU35 9QE UK Tel: uk.drugsafety@sandoz.com Lietuva Sandoz Pharmaceuticals d.d filialas Šeimyniškių g. 3A LT Vilnius Tel: Tato příbalová informace byla naposledy schválena Podrobné informace o tomto přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské lékové agentury (EMEA): Instrukce, jak si sám (sama) podáte injekci Tento oddíl obsahuje informace, jak si sám/sama podáte injekci přípravku Zarzio. Je důležité, abyste se nesnažil/a si injekci sám/sama podat, pokud to s Vámi Váš lékař nebo zdravotní sestra zvlášť nenatrénovali. Přípravek Zarzio je anebo není vybaven ochranným krytem jehly a Váš lékař nebo ošetřovatelka Vám ukáží, jak jej používat. Jestliže si nejste jistí, jak si injekci podávat anebo máte-li jakékoli další otázky, prosím požádejte svého lékaře anebo zdravotní sestru o pomoc. Jak si podám injekci? Bude třeba, abyste si podal(a) injekci do tkáně pod kůži, tzv. subkutánní injekci. Váš lékař nebo zdravotní sestra Vám řeknou, jak často si ji máte injikovat. Co potřebuji? Abyste si podal(a) subkutánní injekci, budete potřebovat: 1. Novou předplněnou injekční stříkačku přípravku Zarzio s ochranným krytem injekční jehly anebo bez něho. 2. Alkoholický tampon anebo něco podobného. 3. Kontejner odolný proti propíchnutí pro bezpečné odložení použitých injekčních stříkaček, jestliže používáte Zarzio předplněné injekční stříkačky bez ochranného krytu pro injekční jehly. 59

60 Co mám udělat, než si sám/sama podám subkutánní injekci přípravku Zarzio? 1. Vyjměte krabičku s přípravkem Zarzio z lednice. Náhodná expozice mrazu stabilitu přípravku Zarzio nepříznivě neovlivní. 2. Neprotřepávejte krabičku obsahující předplněnou injekční stříkačku. 3. Zkontrolujte, že je to ta správná síla, kterou potřebujete pro dávku, kterou Váš lékař předepsal. 4. Zkontrolujte exspirační datum (Použitelné do:/exp), které je uvedeno na obalu (krabičce) a na štítku předplněné injekční stříkačky. Nepoužívejte ji, jestliže již uplynul poslední den uvedeného měsíce. 5. Zkontrolujte vzhled přípravku Zarzio. Musí být čirý. Jestliže je zakalený nebo jestliže jsou v něm částice, nesmíte jej použít. 6. Pro příjemnější podání injekce nechte předplněnou injekční stříkačku po 30 minut stát, aby dosáhla pokojové teploty, anebo držte předplněnou injekční stříkačku jemně v ruce po několik minut. Neohřívejte Zarzio žádným jiným způsobem (neohřívejte jej např. v mikrovlnné troubě anebo v horké vodě). 7. Neodstraňujte plastický obal injekční jehly, dokud nejste připraven(a) na injekci. 8. Pečlivě si umyjte ruce. 9. Najděte pohodlné, dobře osvětlené místo a položte injekčni stříkačku, alkoholové tampony a případně kontejner odolný proti propíchnutí na místo, kam snadno dosáhnete. Jak připravím injekci? Před injekcí přípravku Zarzio musíte ještě udělat toto: 1. Jemně odstraňte plastický obal injekční jehly, aniž jej zkřivíte. Nedotýkejte se injekční jehly a nezatlačte na píst. 2. Podržte stříkačku tak, aby injekční jehla směřovala vzhůru a zkontrolujte, jsou-li ve stříkačce bubliny. Jsou-li v ní vzduchové bubliny, odstraňte je ze stříkačky opatrným tlakem pístu směrem nahoru (vyhněte se úniku tekutiny ze stříkačky). 3. Stříkačka má na sobě stupnici. Tlačte na píst až do čísla (ml), které představuje dávku přípravku Zarzio, kterou Váš lékař předepsal. 4. Ještě jednou pro jistotu zkontrolujte, že v injekční stříkačce je správná dávka přípravku Zarzio. 5. Nyní můžete předplněnou stříkačku použít. Kam si mám podat injekci? Nejvhodnější místa pro injekci sobě samému/samé jsou: - horní část stehen; a - břicho s výjimkou oblasti okolo pupku. Střídejte pokaždé místa injekce, aby Vás nerozbolela jedna oblast. Jestliže Vám injekci podává někdo jiný, může použít také zadní plochu Vašich paží. Jak si podám svou injekci? 1. Dezinfikujte si kůži alkoholovým tamponem a uchopte kůži mezi palec a ukazováček, aniž ji mačkáte. 2. Vpíchněte injekční jehlu pod kůži pod úhlem 45, jak Vám ukázala zdravotní sestra nebo lékař. 3. Zatáhněte jemně za píst pro kontrolu, že nebyla nabodnuta krevní céva. Uvidíte-li ve stříkačce krev, vytáhněte injekční jehlu a zvolte jiné místo. 60

61 Předplněná stříkačka bez ochranného krytu injekční jehly 4. Stále držte kůži zřasenou mezi palcem a ukazováčkem a tlačte na píst pomalu a stejnoměrně. 5. Po injekci tekutiny vytáhněte injekční jehlu a uvolněte kůži. 6. Použitou stříkačku vložte do kontejneru pro odpad. Každou stříkačku použijte pouze pro jednu injekci. Předplněná stříkačka s ochranným krytem injekční jehly 4. Stále držte kůži zřasenou mezi palcem a ukazováčkem a tlačte na píst pomalu a stejnoměrně, dokud jste nepodal(a) celou dávku a dokud píst se již nedá dále zatlačit. Neuvolňujte tlak na píst! 5. Po ukončené injekci tekutiny vytáhněte injekční jehlu za stálého tlaku na píst, a potom uvolněte kůži. 6. Uvolněte píst. Chránič injekční jehly se rychle vysune a přikryje injekční jehlu. 7. Každou stříkačku použijte pouze pro jednu injekci. Upozornění Máte-li jakýkoli problém, prosím neváhejte zeptat se svého lékaře nebo zdravotní sestry na radu nebo požádat je o pomoc. Likvidace použitých stříkaček Použité injekční stříkačky se musí likvidovat v souladu s místními požadavky. Předplněné stříkačky bez chrániče injekční jehly - Nedávejte použitou stříkačku zpět do obalu. - Použité stříkačky vložte do likvidačního kontejneru odolného proti propíchnutí a uchovávejte jej mimo dosah a dohled dětí. - Plný kontejner likvidujte podle instrukcí Vašeho lékaře, zdravotní sestry nebo lékárníka. - NIKDY nedávejte použité stříkačky do běžného domácího odpadu. Předplněné stříkačky s chráničem injekční jehly - Bezpečnostní kryt injekční jehly zabraňuje, aby došlo k poranění o injekční jehlu po použití, proto nejsou nutná zvláštní likvidační opatření. Zlikvidujte injekční stříkačku podle pokynů lékaře, zdravotní sestry nebo lékárníka Následující informace je určena pouze pro zdravotnické pracovníky: Před použitím je třeba roztok vizuálně zkontrolovat. Mohou se použít jen čiré roztoky bez částic. Náhodná expozice mrazu nemá nepříznivý vliv na stabilitu přípravku Zarzio. Zarzio neobsahuje žádné konzervační látky: Vzhledem k možnému riziku mikrobiální kontaminace jsou stříkačky Zarzio určeny pouze k jednorázovému použití. Ředění před podáním (není nutné) Je-li nutné, může být přípravek Zarzio naředěn 5% (50 mg/ml) roztokem glukózy. Zarzio se nesmí ředit žádným roztokem s obsahem chloridu sodného. V žádném případě se nedoporučuje ředit do konečné koncentrace < 0,2 MU/ml (2 µg/ml). 61