Příloha č. 3 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp. zn.:sukls32020/2007, sukls32021/2007, sukls32022/2007

Transkript

1 Příloha č. 3 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp. zn.:sukls32020/2007, sukls32021/2007, sukls32022/2007 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Auronal 2,5 mg retard Auronal 5 mg retard Auronal 10 mg retard tablety s řízeným uvolňováním 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Felodipinum (felodipin) 2,5 mg, 5 mg nebo 10 mg v jedné tabletě s řízeným uvolňováním. Pomocné látky: monohydrát laktosy. Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Tableta s řízeným uvolňováním. Popis přípravku Auronal 2,5 mg retard: žluté, kulaté, bikonvexní potahované tablety s vyraženým označením 2.5 na jedné straně. Auronal 5 mg retard: světle růžové, kulaté, bikonvexní potahované tablety s vyraženým označením 5 na jedné straně. Auronal 10 mg retard: červenohnědé, kulaté, bikonvexní potahované tablety s vyraženým označením 10 na jedné straně. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Léčba mírné až středně těžké hypertenze. Angina pectoris (stabilní a vazospastický typ). 4.2 Dávkování a způsob podání Hypertenze Dávka pro dospělé má být stanovena podle individuálních potřeb pacienta. Léčba se zahajuje dávkou 5 mg felodipinu jedenkrát denně. Další úpravy dávkování se provádějí podle potřeb pacienta. Dávku lze po týdnu buď snížit na 2,5 mg/den nebo zvýšit na 10 mg/den. V případě potřeby je možné tuto dávku zvýšit maximálně na 20 mg/den. U starších pacientů (nad 65 let) a u pacientů s poruchou funkce jater je doporučená počáteční dávka 2,5 mg/den. V týdenních intervalech lze tuto dávku zvyšovat podle individuálních potřeb pacienta. Obvyklá udržovací dávka je 5-10 mg/den. Angina pectoris 1/6

2 Při léčbě anginy pectoris je možné použít stejný léčebný režim jako u pacientů s hypertenzí. Tablety přípravku Auronal retard se polykají celé, nerozdrcené, nerozkousané, zapíjejí se malým množstvím tekutiny. Denní dávka se užívá najednou, ráno. 4.3 Kontraindikace Použití přípravku Auronal retard je kontraindikováno u pacientů se známou přecitlivělostí na felodipin, jiné dihydropyridiny nebo na některou jinou látku obsaženou v potahovaných tabletách Auronal retard. Přípravek Auronal retard se nemá užívat v průběhu těhotenství. Z důvodu nedostatku klinických zkušeností se Auronal retard nemá podávat dětem. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Opatrně je třeba postupovat při použití felodipinu u pacientů s hypertenzí, kteří mají poruchu ventrikulární funkce, zejména pokud by byl podáván v kombinaci s beta-blokátory. V ojedinělých případech může felodipin vyvolat symptomatickou hypotenzi a vzácně synkopu. Jeho podávání může navodit reflexní tachykardii, která může mít za následek ischemii myokardu, zvláště u pacientů se závažným obstrukčním onemocněním koronárních arterií. Felodipin nechrání před riziky spojenými s náhlým vysazením beta-blokátorů. Felodipin se má používat se zvýšenou opatrností při fixní obstrukci levého ventrikulárního výstupu. Pacienti starší 65 let a pacienti s poruchou funkce jater mohou mít zvýšenou plazmatickou hladinu felodipinu; tato skutečnost může vyžadovat podávání nižších dávek felodipinu (viz též 4.2 Dávkování a způsob podání). Felodipin může způsobit zbytnění dásní u pacientů s těžkým zánětem dásní a parodontitidou. Tomu lze předejít důsledným dodržováním ústní hygieny. Jedna 2,5 mg potahovaná tableta obsahuje 25,200 mg monohydrátu laktosy, jedna 5 mg potahovaná tableta 23,950 mg a jedna 10 mg potahovaná tableta 21,450 mg. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, s Lappovým nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy by tento přípravek neměli užívat. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Vzhledem k tomu, že felodipin prochází v játrech intenzivním metabolismem, může současné podávání léků interferujících s enzymaticým systémem cytochromu P 450 ovlivnit plazmatickou koncentraci felodipinu. Inhibitory enzymů (cimetidin, erytromycin) zvyšují plazmatickou hladinu felodipinu. Induktory enzymů (barbituráty, fenytoin, karbamazepin) snižují plazmatickou hladinu felodipinu. Současné podávání antihypertenziv zvyšuje antihypertenzní účinek felodipinu. Felodipin je vázán ve velké míře na plazmatické bílkoviny, neovlivňuje však podíl volné frakce jiných léků, jako je například warfarin, u kterých je rovněž vysoká míra vazby na plazmatické bílkoviny. Šťáva z grapefruitu zvyšuje biologickou dostupnost a plazmatickou hladinu dihydropyridinů, jako např. felodipinu, a proto se tablety Auronal retard nemají šťávou z grapefruitu zapíjet. 4.6 Těhotenství a kojení Použití přípravku Auronal retard v těhotenství je kontraindikováno. Látka je vylučována do mateřského mléka. Užívání přípravku Auronal retard kojícími matkami se nedoporučuje. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Na začátku léčby a při zvyšování dávkování se řízení motorových vozidel a obsluha strojů nedoporučuje; omezení závisí na individuální reakci pacientů. 2/6

3 4.8 Nežádoucí účinky Stejně jako u ostatních kalciových antagonistů se nejčastěji vyskytuje na velikosti dávky závislá bolest hlavy a otoky kotníků jako následek prekapilární vazodilatace. Návaly, únava, slabost, palpitace, závratě, dyspeptické potíže, nauzea, zácpa, vyrážka a parestezie se vyskytují méně často, zvláště při zahájení léčby nebo při zvyšování dávky, a jsou obvykle přechodné. Může se vyskytnout tachykardie, žaludeční nevolnost, bolesti kloubů, svalová slabost nebo bolest, sucho v ústech, úzkost, třes, extrasystoly, bolest na hrudi, svědění, kopřivka, poškození jaterních funkcí (zvýšení ALT), zbytnění dásní nebo zhoršení již přítomné gingivitidy/periodontitidy (tomuto nežádoucímu účinku lze předejít pečlivým dodržováním ústní hygieny). 4.9 Předávkování Předávkování může způsobit excesivní periferní vazodilataci s výraznou hypotenzí a může být v některých případech doprovázeno bradykardií. Léčba má být symptomatická. V případě těžké hypotenze má být pacient uložen vleže na záda s elevací dolních končetin. Bradykardie má být léčena atropinem 0,5-1 mg i.v. Nejsou-li tato opatření dostatečná, je třeba zvýšit objem plazmy infúzí glukózy, fyziologického roztoku nebo dextranu. V případě nedostatečného účinku mají být podána sympatomimetika s převládajícím účinkem na 1 -adrenoreceptory (např. adrenalin). 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: selektivní blokátor vápníkového kanálu s převažujícími vaskulárními účinky. ATC kód: C08CA02. Léčivá látka potahovaných tablet Auronal retard, felodipin, patří mezi dihydropyridiny. Jde o kalciového antagonistu, který blokuje kalciové kanály typu L (selektivní blokátor kalciových kanálů). Způsobuje relaxaci hladkých svalů cév a snižuje cévní odpor. Kromě ovlivnění kontraktility hladkých svalů ovlivňuje činnost zdravého a nemocného srdce. Felodipin snižuje krevní tlak rozšířením periferních arteriol, čímž snižuje systémový cévní odpor. Kromě toho zlepšuje perfúzi tkání zvýšením deformability erytrocytů a z toho vyplývajícím snížením viskozity celé krve. Podle výsledků experimentů poskytuje felodipin na velikosti dávky závisející ochranu srdce před ischemií a potencuje reperfúzi. Bylo též prokázáno, že tato látka snižuje rozsah srdečního infarktu a napomáhá obnovení funkce myokardu. Pokusy u zvířat i klinické studie u lidí prokázaly, že lék je účinným antihypertenzivem, ať již při použití v monoterapii nebo v kombinaci s jinými látkami (beta-blokátory, diuretiky nebo ACE-inhibitory). Technologie používaná při výrobě umožňuje dávkovací režim s užíváním jedné dávky denně. Ta poskytuje dostatečný hypotenzní účinek po dobu 24 hodin. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Po perorálním podání je felodipin zcela absorbován z gastrointestinálního traktu. Plazmatická koncentrace felodipinu je přímo úměrná perorálně podané dávce (5-20 mg). Vzhledem k rychlé biologické transformaci felodipinu je systémová biologická dostupnost přibližně %, přičemž v dávkovém rozmezí 5-20 mg/den není závislá na dávce. Maximální hladiny v plazmě je dosaženo za 2,5-5 hodin po perorálním podání. Hypotenzní účinek felodipinu je úměrný plazmatické hladině léku a je zřejmý za 2-5 hodin po podání. Tento účinek trvá 24 hodin. Vazba felodipinu na plazmatické bílkoviny je přibližně 99 %. Felodipin se přednostně váže na frakci albuminu. Felodipin podléhá rozsáhlému metabolismu v játrech. Eliminace je zahájena v játrech, po metabolické přeměně, ve formě inaktivních metabolitů. 70 % perorálně podané dávky je vylučováno ledvinami a 10 % stolicí. Méně než 0,5 % podané dávky je vylučováno v nezměněné formě. 3/6

4 Léková forma s prodlouženým uvolňováním prodlužuje absorpční fázi felodipinu a dobu dosažení maximální plazmatické koncentrace; ve srovnání s formou s okamžitým uvolňováním dosahuje nižší maximální plazmatické koncentrace. Po podání felodipinu pacientům s hypertenzí je v ustáleném stavu průměrná C max po opakovaném podání o 20 % vyšší než po jednorázovém podání. Při opakovaném podání nebylo zaznamenáno žádné zvětšení AUC. Interindividuální odchylky C max a AUC jsou přibližně trojnásobné a svědčí o potřebě individuálního dávkování. Poškození jaterních funkcí a pokročilý věk mají za následek snížení clearance felodipinu, což vede k vysoké koncentraci felodipinu v plazmě. Poškození ledvin a hemodialýza farmakokinetiku felodipinu neovlivňují. Látka prostupuje hematoencefalickou bariérou, placentou a je vylučována do mateřského mléka. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Akutní toxicita Studie akutní toxicity byly provedeny u laboratorních potkanů a myší po perorálním a intravenózním podání. Perorální LD 50 u laboratorních potkanů byla 2300 mg/kg tělesné hmotnosti, u myší 250 mg/kg tělesné hmotnosti. Nebyl zjištěn žádný rozdíl mezi samci a samicemi. Po intravenózním podání byly zjištěny tyto hodnoty LD 50 : samci laboratorních potkanů 6,8 mg/kg tělesné hmotnosti, samice laboratorních potkanů 6,4 mg/kg tělesné hmotnosti, samci myší 8,6 mg/kg tělesné hmotnosti, samice myší 10,4 mg/kg tělesné hmotnosti. Chronická toxicita U laboratorních potkanů byly provedeny studie toxicity při perorálním podávání po dobu 1 roku a studie reverzibility 1 měsíc po vysazení léku. Felodipin byl podáván v denních dávkách 1 mg, 6 mg a 36 mg/kg tělesné hmotnosti. U všech terapeutických skupin bylo téměř denně pozorováno zrudnutí uší a končetin. U samců, kterým byla podávána dávka 36 mg/kg se bezprostředně po aplikaci objevila salivace. U laboratorních potkanů obou pohlaví s nejvyšší podávanou dávkou byl pozorován zvýšený příjem vody, vyšší objem moči a nižší specifická hmotnost moči. Kromě toho byly u obou pohlaví na konci období podávání zjištěny nižší hladiny celkového bilirubinu, u samců vyšší hladina dusíku močoviny a u samic vyšší hladina celkového cholesterolu a nižší hladina triglyceridů. Histologické vyšetření odhalilo zesílení zona glomerulosa nadledvin u obou pohlaví. Dále byla pozorována vyšší hmotnost ovarií, která přetrvávala i 1 měsíc po vysazení léku. Všechny ostatní nálezy do 1 měsíce od vysazení léku vymizely. Podávání dávky 36 mg/kg tělesné hmotnosti mělo za následek snížení hmotnostního přírůstku a zhoršení celkové kondice. Dávky 1 a 6 mg/kg tělesné hmotnosti však nevyvolaly žádné odchylky kromě již zmíněného zrudnutí uší a končetin. Proto lze považovat dávku 6 mg/kg/den felodipinu u obou pohlaví za netoxickou. Kombinovaná 6 a 12 měsíční studie byla provedena u psů. Felodipin byl podáván po dobu 12 měsíců 30 psům, v každé skupině bylo 5 samců a 5 samic. Dalších 18 psů, 3 samci a 3 samice v každé skupině, bylo předčasně utraceno po 6 měsících podávání. Dávky o velikosti 0,38, 1,2 a 2,3 mg/kg tělesné hmotnosti byly podávány dvakrát denně. V přímé závislosti na velikosti dávky bylo pozorováno překrvení sliznic a tachykardie jako výraz vazodilatačních vlastností felodipinu. Pozorováno bylo nezánětlivé zbytnění dásní, podobné jako při léčbě fenytoinem a kalciovým antagonistou nifedipinem, přičemž více postiženi byli samci. 12 měsíční studie chronické toxicity felodipinu byla provedena u laboratorních potkanů. Pozorováno bylo na dávce závislé zesílení zona glomerulosa nadledvin. U samic laboratorního potkana, kterým bylo podáváno 48 mg/kg tělesné hmotnosti, bylo zjištěno rozšíření a zesílení tlustého střeva. 4/6

5 Reprodukční toxicita Byly studovány účinky felodipinu podaného perorálně v dávkách 0,72, 2,88 a 11,5 mg/kg tělesné hmotnosti a den u březích samic laboratorních potkanů od 15. dne gestace do 21. dne laktace. Byly sledovány účinky na F0 matky a na postnatální růst a vývoj jejich potomků. Nebyly pozorovány žádné významné rozdíly v tělesné hmotnosti nebo ve spotřebě potravin matkami. Doba trvání gestace, porodní index a index životaschopnosti byly srovnatelné s hodnotami u kontrolní skupiny. V žádné felodipinové skupině nebyly pozorovány změny navozené látkou v žádném z postnatálních parametrů F1 potomků. Autopsie neodhalila žádné abnormality na hlavních orgánech F0 matek nebo F1 potomků. Podání látky neovlivnilo index kopulace nebo index fertility F1 laboratorních potkanů, ani F2 plodů. Sledován byl vliv felodipinu na březost u normotenzních novozélandských bílých králíků. Felodipin byl podáván perorální sondou (0,46; 1,15; 2,31 a 4,6 mg/kg tělesné hmotnosti) v období gestace během organogeneze. Byl pozorován sklon k nižšímu přírůstku tělesné hmotnosti a k nižšímu příjmu potravy. Nebyly zjištěny žádné statisticky významné rozdíly v počtu implantací nebo žlutých tělísek mezi skupinou, které byl podáván felodipin a kontrolní skupinou. Rovněž se nevyskytly žádné velké externí a ani viscerální malformace v souvislosti s podáváním felodipinu. Vyšetření pomocí alizarinového barvení fetální kostry však prokázalo defekty prstů v závažnosti úměrné velikosti dávky. Tyto defekty se projevily chyběním distálních falang nebo jejich menší velikostí. Nejčastěji byl postižen 4. prst zadní končetiny. Chybějící distální falangy byly pozorovány pouze v dávce 2,31 mg/kg a vyšší, zatímco menší velikost byla pozorována u všech dávek. U opic byly abnormality prstů rovněž zjištěny. U vysokých dávek (od 4 mg/kg) byla pozorována zvýšená úmrtnost embryí u králíků. Kromě toho se vyskytl předčasný porod. Fertilita nebyla dávkami v terapeutickém rozmezí ovlivněna. Mutagenita Experimenty u zvířat nepřinesly žádný důkaz mutagenity. Kancerogenita Studie byly provedeny u laboratorních potkanů a myší. Pouze u samců laboratorních potkanů byly nalezeny benigní tumory Leydigových buněk. Tento druhově selektivní účinek je vyvolán endokrinním působením felodipinu u laboratorních potkanů. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Jádro tablety Monohydrát laktosy, mikrokrystalická celulosa, hypromelosa, povidon, propyl-gallát, koloidní bezvodý oxid křemičitý, magnesium-stearát. 5/6

6 Potahová vrstva Auronal 2,5 mg retard: hypromelosa, žlutý oxid železitý (E 172), oxid titaničitý (E 171), mastek a propylenglykol. Auronal 5 mg retard, Auronal 10 mg retard: hypromelosa, červený oxid železitý (E 172), žlutý oxid železitý (E 172), oxid titaničitý (E 171), mastek a propylenglykol. 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 4 roky. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 25 C. 6.5 Druh obalu a velikost balení PVC/PE/PVDC/Al blistr, krabička. Velikost balení: 30 tablet s řízeným uvolňováním. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Žádné zvláštní požadavky. Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI EGIS PHARMACEUTICALS PLC 1106 Budapešť, Keresztúri MAĎARSKO 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) Auronal 2,5 mg retard: 83/259/02-C Auronal 5 mg retard: 83/260/02-C Auronal 10 mg retard: 83/261/02-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE / DATUM REVIZE TEXTU /6