SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU. Jedna tableta dispergovatelná v ústech obsahuje olanzapinum 5 mg, 10 mg, 15 mg nebo 20 mg.

Transkript

1 Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls256073/2011 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU OLANZAPINE POLPHARMA 5 mg tablety rozpustné v ústech OLANZAPINE POLPHARMA 10 mg tablety rozpustné v ústech OLANZAPINE POLPHARMA 15 mg tablety rozpustné v ústech OLANZAPINE POLPHARMA 20 mg tablety rozpustné v ústech 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna tableta dispergovatelná v ústech obsahuje olanzapinum 5 mg, 10 mg, 15 mg nebo 20 mg. Pomocné látky: Jedna tableta dispergovatelná v ústech obsahuje 0,35 mg, 0,70 mg, 1,05 mg nebo 1,40 mg aspartamu. Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Tableta dispergovatelná v ústech Žluté kulaté bikonvexní tablety s lehce zdrsnělým povrchem, které jsou rozpustné v ústech. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Dospělí Olanzapin je indikován k léčbě schizofrenie. Olanzapin je účinný v udržení klinického zlepšení během pokračující terapie u pacientů, kteří na počátku léčby odpověděli zlepšením. Olanzapin je indikován k léčbě středně závažných až závažných manických epizod. Olanzapin je indikován k prevenci recidivy u pacientů s bipolární poruchou, u kterých byla léčba manické epizody olanzapinem účinná (viz bod 5.1). 4.2 Dávkování a způsob podání Dospělí Schizofrenie: Doporučovaná zahajovací dávka olanzapinu je 10 mg/den. Manická epizoda: Zahajovací dávka je jednorázové podání 15 mg denně v monoterapii nebo 10 mg denně v kombinační terapii (viz bod 5.1). Prevence recidiv bipolární poruchy: Doporučovaná zahajovací dávka je 10 mg/den. U pacientů léčených olanzapinem pro manickou epizodu se za účelem prevence recidivy v léčbě pokračuje stejnou dávkou. Jestliže se objeví nová manická epizoda, ať už smíšená nebo depresivní, má léčba olanzapinem pokračovat (s optimalizací dávky podle potřeby s přídatnou terapií symptomů poruch 1

2 nálad podle klinické indikace. V průběhu léčby schizofrenie, manické epizody a při prevenci recidiv bipolárních poruch se může denní dávkování následně upravovat podle klinického stavu konkrétního pacienta v dávkovacím rozmezí od 5 do 20 mg/den. Zvyšování dávky nad doporučenou zahajovací dávku se doporučuje pouze po opětovném řádném klinickém posouzení a mělo by se k němu přistupovat v intervalech nejméně 24 hodin. Olanzapin se může podávat bez ohledu na příjem jídla, neboť vstřebávání není potravou ovlivněno. Při vysazování olanzapinu je vhodné uvažovat o postupném snižování dávky. OLANZAPINE POLPHARMA tablety rozpustné v ústech se vkládají do úst, kde dojde k jejich rychlému rozpuštění slinami. Díky tomu se tablety snadno polykají. Vyjmout neporušenou rozpustnou tabletu z úst je těžké. Vzhledem ke křehkosti tablety rozpustné v ústech ji z primárního blistrového balení vyjímáme okamžitě po jeho otevření. Alternativně můžeme tuto tabletu nechat rozpustit v plné sklenici vody nebo jiné vhodné tekutiny (pomerančového džusu, jablečného džusu, mléka nebo kávy), a to bezprostředně před užitím. Olanzapin ve formě tablet rozpustných v ústech je bioekvivalentní s olanzapinem ve formě potahovaných tablet; rychlost a rozsah jejich vstřebávání jsou stejné. Dávkování a frekvence podání jsou stejné jako u olanzapinu ve formě potahovaných tablet. Olanzapin tablety rozpustné v ústech se tedy mohou použít jako alternativa olanzapinu ve formě potahovaných tablet. Děti a dospívající Olanzapin se nedoporučuje užívat u dětí a dospívajících ve věku do 18 let, neboť u této věkové kategorie pacientů nejsou k dispozici údaje o jeho bezpečnosti a účinnosti. V krátkodobých studiích u mladistvých pacientů byly ve srovnání se studiemi u dospělých zjištěny větší hmotnostní přírůstky a změny hladin lipidů a prolaktinu (viz body 4.4, 4.8, 5.1 a 5.2). Starší pacienti Nižší zahajovací dávka (5 mg/den) není u této věkové kategorie obvykle nutná, avšak u pacientů ve věku 65 let a starších se o ní může uvažovat v případě existence klinických faktorů (viz bod 4.4). Zhoršená funkce ledvin a/nebo jater U těchto pacientů se zvažuje nižší zahajovací dávka (5 mg). V případech středně závažné jaterní nedostatečnosti (cirhóza, Child-Pugh třídy A nebo B) by měla zahajovací dávka být 5 mg a její zvyšování se musí provádět pouze s opatrností. Pohlaví Ženám ve srovnání s muži není třeba upravovat počáteční dávku dávka a dávkovací rozmezí. Kuřáci Ve srovnání s kuřáky se zahajovací dávka a dávkovací rozmezí u nekuřáků obvykle měnit nemusí. V případech přítomnosti několika faktorů, které zpomalují metabolizmus (ženské pohlaví, starší věk, nekuřák), se musí zvážit potenciální snížení zahajovací dávky. Nezbytné navyšování dávky by mělo být u těchto pacientů konzervativnější. (Viz body 4.5 a 5.2) 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo kteroukoli pomocnou látku přípravku. Pacienti se znamým rizikem glaukomu s úzkým úhlem. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

3 Při antipsychotické léčbě může trvat několik dní až týdnů, než dojde ke zlepšení klinického stavu pacienta. Po tuto dobu by měl být pacient pod pečlivou kontrolou. Psychózy a/nebo poruchy chování související s demencí Olanzapin není schválen pro léčbu psychóz popřípadě poruch chování souvisejících s demencí a nedoporučuje se k podávání u této skupiny pacientů z důvodu zvýšené incidence mortality a zvýšeného rizika cerebrovaskulárních příhod. V placebem kontrolovaných studiích (v trvání 6 až 12 týdnů) u starších pacientů (průměrný věk 78 let) trpících psychózou a/nebo poruchami chování souvisejícími s demencí byla u pacientů léčených pomocí olanzapinu zjištěna dvojnásobná incidence úmrtí ve srovnání s pacienty užívajícími placebo (3,5% oproti 1,5%). Vyšší incidence úmrtí nesouvisela s dávkou olanzapinu (průměrná denní dávka 4,4 mg) ani s délkou léčby. Rizikovými faktory, které se mohou podílet na zvýšené mortalitě u této skupiny pacientů, jsou věk nad 65 let, dysfagie, sedace, malnutrice a dehydratace, plicní onemocnění (např. pneumonie, případně i s aspirací) nebo současné užívání benzodiazepinů. Vyšší incidence úmrtnosti u pacientů léčených olanzapinem ve srovnání s pacienty užívajícími placebo však nebyla na uvedených rizikových faktorech závislá. Ve stejných klinických studiích byly hlášeny cerebrovaskulární nežádoucí příhody (např. iktus, tranzitorní ischemické ataky), a to včetně úmrtí. U pacientů léčených olanzapinem bylo zaznamenáno trojnásobné zvýšení výskytu takových cerebrovaskulárních nežádoucích příhod ve srovnání s placebem (1,3% oproti 0,4%). U všech pacientů léčených olanzapinem nebo placebem, u nichž Se cerebrovaskulární příhoda vyskytla, byly přítomny rizikové faktory. K rizikovým faktorům pro cerebrovaskulární nežádoucí patřil u pacientů léčených olanzapinem věk nad 75 let a vaskulární a/nebo smíšená demence. Účinnost olanzapinu se v těchto studiích neověřovala. Parkinsonova choroba Použití olanzapinu u psychóz související s podáváním dopaminového agonisty se u pacientů s Parkinsonovou chorobou nedoporučuje. V klinických studiích bylo velmi často a s vyšší frekvencí než u placeba zaznamenáno zhoršení parkinsonské symptomatologie a halucinací (viz bod 4.8) a olanzapin nebyl v léčbě psychotických příznaků účinnější než placebo. V těchto studiích museli mít pacienti na začátku stabilní nejnižší účinnou dávku antiparkinsonika (dopaminový agonista). Antiparkinsonikum se podávalo ve stejné dávce po celou studii. Počáteční dávka olanzapinu byla 2,5 mg/den a podle uvážení lékaře se mohla titrovat do maximální dávky 15 mg/den. Neuroleptický maligní syndrom (NMS) NMS je potenciálně život ohrožující stav spojený s podáváním antipsychotik. Také v souvislosti s podáváním olanzapinu byly vzácně hlášeny případy označené jako NMS. Klinické příznaky NMS jsou hyperpyrexie, svalová rigidita, alterovaná psychika a autonomní nestabilita (nepravidelný pulz anebo tlak krve, tachykardie, pocení a arytmie). Další příznaky mohou být zvýšená hladina kreatinfosfokinázy, myoglobinurie (rhabdomyolýza) a akutní selhání ledvin. Pokud se u pacienta objeví příznaky a projevy naznačující NMS, nebo pokud se objeví nevysvětlitelná vysoká horečka i bez dalších klinických známek NMS, musí být všechna antipsychotika včetně olanzapinu vysazena. Hyperglykémie a diabetes Vzácně byly hlášeny hyperglykémie a/nebo rozvoj či exacerbace diabetu, příležitostně spojené s ketoacidózou nebo komatem, a to včetně několika smrtelných případů (viz bod 4.8). V některých případech tomu předcházelo zvýšení tělesné hmotnosti, což mohlo být predispozičním faktorem. V souladu s používanými pravidly antipsychotické léčby je doporučeno odpovídající klinické monitorování. U pacientů léčených jakýmkoliv antipsychotikem, včetně přípravku OLANZAPINE POLPHARMA, by se měl sledovat výskyt možných známek a příznaků hyperglykémie (jako je polydipsie, polyurie, polyfagie a slabost) a pacienti s diabetes mellitus nebo s rizikovými faktory pro rozvoj diabetu by měli být pravidelně monitorováni s ohledem na zhoršení kontroly glukózy. Doporučuje se také pravidelné sledování tělesné hmotnosti. Změny hladin lipidů 3

4 V placebem kontrolovaných klinických studiích byly u pacientů léčených olanzapinem pozorovány nežádoucí změny hladin lipidů (viz bod 4.8). Takové změny lipidového profilu by se měly léčit podle klinické potřeby, a to obzvláště u pacientů trpících dyslipidemií a u pacientů s rizikovými faktory pro rozvoj poruch lipidů. U pacientů léčených jakýmkoliv antipsychotikem, včetně přípravku OLANZAPINE POLPHARMA, by v souladu s používanými pravidly antipsychotické léčby měly být pravidelně kontrolovány hladiny lipidů. Anticholinergní aktivita Ačkoliv byla in vitro prokázána anticholinergní aktivita olanzapinu, poznatky z klinických studií ukázaly nízký výskyt s ní souvisejících příhod. Vzhledem k tomu, že jsou klinické zkušenosti s podáváním olanzapinu u pacientů s jiným souběžným onemocněním omezené, doporučuje se zvýšená pozornost, pokud je olanzapin předepisován pacientům s hypertrofií prostaty, paralytickým ileem nebo podobnými stavy. Jaterní funkce Často, obzvlášť v počátcích léčby, bylo zaznamenáno přechodné asymptomatické zvýšení hladin jaterních transamináz, alanin-transferázy (ALT) a aspartát-transferázy (AST). U pacientů s vyšší hladinou ALT a/nebo AST, u pacientů se známkami a příznaky poškození jater, u pacientů s anamnézou onemocnění spojených s omezenou funkční rezervou jater a u pacientů léčených potenciálně hepatotoxickými přípravky je třeba opatrnosti. V případě vyšších hladin ALT a/nebo AST během léčby je třeba hladiny sledovat a zvážit snížení dávek. Je-li u pacientů diagnostikována hepatitida (včetně hepatocelulárního, cholestatického nebo kombinovaného poškození jater), je třeba léčbu olanzapinem ukončit. Neutropenie Opatrnost je nezbytná u pacientů s nižším počtem leukocytů a/nebo neutrofilů z jakýchkoliv příčin, u pacientů užívajících léky způsobující neutropenii, u pacientů s anamnézou polékového útlumu kostní dřeně nebo s útlumem kostní dřeně způsobeným souběžným onemocněním, radiační terapií nebo chemoterapií, u pacientů s hypereozinofilií nebo s myeloproliferativní chorobou. Neutropenie była často hlášena při současném podávání olanzapinu a valproátu (viz bod 4.8). Přerušení léčby Při náhlém přerušení léčby olanzapinem byly velmi vzácně (<0,01%) hlášeny akutní příznaky jako pocení, nespavost, třes, úzkost, nevolnost nebo zvracení. Interval QT V klinických studiích bylo u pacientů léčených olanzapinem klinicky významné prodloužení interwalu QTc (korekce QT podle Fridericia [QTcF] 500 milisekund [ms] kdykoliv po vstupním vyšetření u pacientů se vstupní hodnotou QTcF<500 ms) méně časté (0,1% až 1%), bez významných rozdílů v průvodních srdečních příhodách ve srovnání s placebem. Přesto je, jako u ostatnich antipsychotik, třeba zvýšené opatrnosti, je-li olanzapin předepisován souběžně s lékem prodlužujícím interval QTc, a to obzvlášť u starších pacientů, u pacientů s vrozeným prodloužením intervalu QT, městnavým srdečním selháním, srdeční hypertrofií, hypokalémií nebo hypomagnezémií. Tromboembolizmus V souvislosti s užíváním antipsychotik se vyskytly případy žilního tromboembolismu (VTE). Vzhledem ke skutečnosti, že u pacientů léčených antipsychotiky jsou často přítomny získané rizikové faktory pro VTE, měly by být před i během léčby přípravkem OLANZAPINE POLPHARMA tyto rizikové faktory identifikovány a následně by měla být uplatněna preventivní opatření. Obecná aktivita CNS Vzhledem k primárnímu účinku olanzapinu na centrální nervový systém je třeba opatrnosti při současném užívání s jinými centrálně působícími léky a alkoholem. Protože olanzapin in vitro funguje jako dopaminový antagonista, může působit proti účinku přímých a nepřímých agonistů dopaminu.

5 Křeče Olanzapin by se měl užívat opatrně u pacientů s křečemi v anamnéze anebo u těch, kteří mají pro křeče dispozice. U pacientů léčených olanzapinem byly křeče hlášeny vzácně. Ve většině těchto případů byly hlášeny křeče v anamnéze či jiné rizikové faktory. Tardivní dyskineze V ročních nebo kratších srovnávacích studiích byl olanzapin statisticky významně méně často spojen s náhlou dyskinezí. Přesto riziko tardivní dyskineze při dlouhodobém užívání vzrůstá; pokud se tedy u pacienta léčeného olanzapinem objeví symptomy tardivní dyskineze, je třeba zvážit snížení dávky přípravku nebo jeho vysazení. Tyto symptomy se mohou po přerušení léčby přechodně zhoršit nebo dokonce znovu objevit. Posturální hypotenze V klinických studiích s olanzapinem byla u starších pacientů ojediněle pozorována posturální hypotenze. U pacientů starších 65 let se podobně jako při léčbě ostatními antipsychotiky doporučuje pravidelně měřit krevní tlak. Náhlé srdeční selhání Ze sledování po zavedení přípravku na trh byly u pacientů léčených olanzapinem hlášeny případy náhlého srdečního selhání. V jedné retrospektivní observační kohortové studii bylo u pacientů léčených olanzapinem zjištěno přibližně dvojnásobné riziko předpokládaného náhlého srdečního selhání oproti pacientům, kteří antipsychotika neužívali. V této studii bylo riziko při užívání u olanzapinu srovnatelné s rizikem užívání atypických antipsychotik zahrnutých do souhrnné analýzy. Použití u dětí a dospívajících mladších18 let Olanzapin není indikován pro použití v léčbě dětí a dospívajících. Klinické studie provedené u pacientů ve věkovém rozmezí 13 až 17 let zaznamenaly různé nežádoucí účinky, včetně přírůstků tělesné hmotnosti, změn metabolických parametrů a zvýšení hladiny prolaktinu. Dlouhodobé důsledky spojené s těmito příhodami nebyly studovány a zůstávají neznámé (viz body 4.8 a 5.1). Fenylalanin Přípravek OLANZAPINE POLPHARMA tablety rozpustné v ústech obsahuje aspartam, který je zdrojem fenylalaninu. Proto může být přípravek škodlivý pro pacienty trpící fenylketonurií. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých. Potenciální interakce ovlivňující účinky olanzapinu Vzhledem k tomu, že je olanzapin metabolizován izoenzymem CYP1A2, mohou látky, které specificky tento izoenzym indukují nebo inhibují, ovlivnit farmakokinetiku olanzapinu. Indukce CYP1A2 Kouření a karbamazepin mohou indukovat metabolizmus olanzapinu, což může vést k snížení koncentrace olanzapinu. Bylo zjištěno pouze mírné až střední zvýšení clearance olanzapinu. I když je klinický dopad pravděpodobně minimální, doporučuje se klinické monitorování a v nezbytných případech je možné zvážit zvýšení dávek olanzapinu (viz bod 4.2). Inhibice CYP1A2 Bylo prokázáno, že fluvoxamin, specifický inhibitor CYP1A2, významně zpomaluje metabolizmu olanzapinu. Průměrné zvýšení maximální koncentrace olanzapinu C max fluvoxaminem bylo 54% u žen nekuřaček a 77% u mužů kuřáků. Průměrné zvýšení plochy pod křivkou (AUC) koncentrace léčiva bylo 52% u žen nekuřaček a 108% u mužů kuřáků. U pacientů užívajících fluvoxamin nebo jiný inhibitor CYP1A2, jako např. ciprofloxacin, je třeba zvážit snížení počáteční dávky olanzapinu. Při zahájení léčby inhibitorem CYP1A2 je třeba zvážit snížení dávek olanzapinu. 5

6 Snížení biologické dostupnosti Aktivní uhlí snižuje biologickou dostupnost olanzapinu po perorálním podání o 50 až 60%. Proto by se mělo užívat nejméně 2 hodiny před užitím nebo po užití olanzapinu. Fluoxetin (inhibitor CYP2D6), jednorázové dávky antacida (hliník, hořčík) nebo cimetidinu neměly významný vliv na farmakokinetiku olanzapinu. Možnosti ovlivnění účinku jiných léků v důsledku olanzapinu Olanzapin může působit proti účinkům přímých a nepřímých agonistů dopaminu. Olanzapin in vitro neinhibuje hlavní izoenzymy CYP450 (např. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Nepředpokládají se proto žádné zvláštní interakce, což dokazují in vivo studie, které neprokázaly inhibici metabolizmu těchto léčivých látek: tricyklická antidepresiva (reprezentující převážně metabolizační cestu CYP2D6), warfarin (CYP2C9), theofylin (CYP1A2) nebo diazepam (CYP3A4 a 2C19). Olanzapin nevykazoval interakci se současně podávaným lithiem nebo biperidenem. Terapeutické monitorování plazmatických hladin valproátu neukázalo, že při zahájení přídatné medikace pomocí olanzapinu je nutná úprava dávkování. Obecná aktivita CNS Zvýšená opatrnost je zapotřebí u pacientů požívajících alkohol nebo užívajících léčivé přípravky působící tlumivě na CNS. Současné užívání olanzapinu a léčivých přípravků pro léčbu Parkinsonovy choroby a demence není doporučeno (viz bod 4.4). QTc interval Zvýšená opatrnost je zapotřebí u pacientů užívajících současně olanzapin a léčivé přípravky, o kterých je známo, že prodlužují QTc interval (viz bod 4.4). 4.6 Těhotenství a kojení Neexistují žádné odpovídající a dobře vedené studie u těhotných žen. Pacientky by měly být poučeny, aby lékaře informovaly o těhotenství nebo plánovaném těhotenství během užívání olanzapinu. Avšak kvůli nedostatku zkušeností s užíváním u člověka by se olanzapin měl v těhotenství podávat pouze tehdy, když přínos takové léčby vyváží potenciální riziko pro plod. U novorozenců, kteří byli během třetího trimestru těhotenství vystaveni vlivu antipsychotik (včetně přípravku OLANZAPINE POLPHARMA), existuje riziko nežádoucích účinků včetně extrapyramidových příznaků a/nebo příznaků z vysazení. Tyto příznaky se mohou lišit v délce trvání i v závažnosti. Byly hlášeny případy agitovanosti, hypertonie, hypotonie, tremoru, somnolence, respirační tísně nebo poruch příjmu potravy. Proto by novorozenci měli být pečlivě monitorováni. Ve studii u kojících zdravých žen přecházel olanzapin do mateřského mléka. Průměrná expozice kojence (mg/kg) v ustáleném stavu byla odhadnuta na 1,8% z dávky olanzapinu podaného matce (mg/kg). Pacientky je třeba poučit, aby během užívání olanzapinu nekojily. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Avšak vzhledem k tomu, že olanzapin může vyvolávat ospalost a závratě, měli by být pacienti v souvislosti s řízením motorových vozidel nebo obsluhou strojů na tuto skutečnost upozorněni. 4.8 Nežádoucí účinky Dospělí

7 Nejčastěji hlášenými (pozorovanými u 1% pacientů) nežádoucími účinky spojenými s užíváním olanzapinu v klinických studiích byly ospalost, přírůstek hmotnosti, eozinofilie, zvýšené hladiny prolaktinu, cholesterolu, glukózy a triglyceridů (viz bod 4.4), glykosurie, zvýšená chuť k jídlu, závratě, akatizie, parkinsonismus (viz bod 4.4), dyskineze, ortostatická hypotenze, anticholinergní účinky, přechodné asymptomatické zvýšení jaterních transamináz (viz bod 4.4), vyrážka, astenie, únava a otok. V následující tabulce je uveden seznam nežádoucích účinků a laboratorních nálezů uváděných ve spontánních hlášeních a v klinických studiích. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Frekvence nežádoucích účinků je definována takto: Velmi časté: ( 1/10), časté: ( 1/100 až <1/10), méně časté: ( 1/1000 až <1/100), vzácné: ( 1/ až <1/1000), velmi vzácné: (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). Velmi časté Časté Méně časté Není známo Poruchy krve a lymfatického systému Eozinofilie Leukopenie Trombocytopenie Neutropenie Poruchy imunitního systému Poruchy metabolizmu a výživy Přírůstek hmotnosti 1 Zvýšené hladiny cholesterolu 2,3 Poruchy nervového systému Ospalost Srdeční poruchy Cévní poruchy Zvýšené hladiny glukózy 4 Zvýšené hladiny triglyceridů 2,5 Glykosurie Zvýšená chuť k jídlu Závratě Akatizie 6 Parkinsonizmus 6 Dyskineze 6 Ortostatická hypotenze Gastrointestinální poruchy Mírné přechodné anticholinergní účinky, vč. zácpy a sucha v ústech Poruchy jater a žlučových cest Přechodné asymptomatické 7 Bradykardie Prodloužení QT c (viz bod 4.4) Alergická reakce Rozvoj nebo exacerbace diabetu spojené někdy s ketoacidózou či komatem, vč. smrtelných případů (viz bod 4.4) Hypotermie Křeče ve většině případů s anamnézou hlášených křečí nebo rizikových faktorů Neuroleptický malignantní syndrom (viz bod 4.4) Dystonie (vč. okulogyrie) Tardivní dyskineze Symptomy z vysazení 7 Ventrikulární tachykardie/fibrilace, náhlá smrt (viz bod 4.4) Tromboembolizmus (včetně plicní embolie a hluboké žilní trombózy) Pankreatitida Hepatitida (včetně hepatocelulárního,

8 Poruchy kůže a podkožní tkáně Vyrážka zvýšení jaterních transamináz (ALT, AST), zvláště na počátku léčby (viz bod 4.4) Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Fotosenzitivní reakce Alopecie Poruchy ledvin a močových cest Močová inkontinence Stavy spojené s těhotenstvím, šestinedělím a perinatálním obdobím Poruchy reprodukčního systému a prsu Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Astenie Únava Edém Vyšetření Zvýšené plazmatické hladiny prolaktinu 8 Vysoká hladina kreatinfosfokinázy Zvýšená hladina celkového bilirubinu cholestatického nebo smíšeného postižení jater) Rabdomyolýza Opožděný start močení Syndrom z vysazení léku u novorozenců (viz bod 4.6.) Priapismus Zvýšená hladina alkalické fosfatázy 1 Klinicky významné zvýšení tělesné hmotnosti bylo pozorováno napříč všemi základními kategoriami dle BMI (Body Mass Index). Po krátkodobé léčbě (s průměrnou délkou 47 dní) bylo zvýšení tělesné hmotnosti o 7% velmi časté (22,2%); zvýšení tělesné hmotnosti o 15% bylo časté (4,2%); a 25% bylo méně časté (0,8%). Při dlouhodobém užívání (v délce minimálně 48 týdnů) bylo u pacientů zvýšení tělesné hmotnosti o 7%, 15% a 25% velmi časté (64,4%; 31,7% a 12,3%). 2 Průměrné zvýšení hodnot lipidů nalačno (celkový cholesterol, LDL-cholesterol a triglyceridy) było vyšší u pacientů bez prokázané poruchy regulace tuků na začátku léčby. 3 Zjištěno pro normální počáteční hladiny nalačno (< 5,17 mmol/l), které se zvýšily na hodnoty vysoké ( 6,2 mmol/l). Změny počátečních hodnot cholesterolu nalačno z hraničních ( 5,17 - < 6,2 mmol/l) na vysoké ( 6,2 mmol/l) byly velmi časté. 4 Zjištěno pro normální počáteční hladiny nalačno (< 5,56 mmol/l), které se zvýšily na hodnoty vysoké ( 7 mmol/l). Změny počátečních hodnot glukózy nalačno z hraničních ( 5,56 - < 7 mmol/l) na vysoké ( 7 mmol/l) byly velmi časté. 5 Zjištěno pro normální počáteční hladiny nalačno (< 1,69 mmol/l), které vzrostly na vysoké ( 2,26 mmol/l). Změny počátečních hladin triglyceridů nalačno z hraničních hodnot ( 1,69 mmol/l - < 2,26 mmol/l) na vysoké ( 2,26 mmol/l) byly velmi časté. 6 V klinických studiích byl výskyt parkinsonismu a dystonie u pacientů léčených olanzapinem číselně vyšší, ale statisticky se signifikantně nelišil od placeba. Parkinsonismus, akatizie a dystonie se vyskytovaly vzácněji při užívání olanzapinu než při užívání odpovídajících titrovaných dávek haloperidolu. Vzhledem k nedostatku podrobných informací o dřívějších akutních a pozdních

9 extrapyramidových příznacích v anamnéze není zatím možné rozhodnout, zda olanzapin způsobuje tardivní dyskinezi popřípadě další pozdní extrapyramidové příznaky méně často či nikoliv. 7 Při náhlém vysazení olanzapinu se objevovaly takové akutní symptomy, jako je pocení, nespavost, třes, úzkost, nevolnost a zvracení. 8 V klinických studiích trvajících až 12 týdnů překročily plazmatické koncentrace prolaktinu hormí hranici normálního rozmezí u přibližně 30% pacientů léčených olanzapinem s normální počáteční hladinou prolaktinu. U většiny těchto pacientů bylo takové zvýšení obvykle mírného stupně a nedosahovalo dvojnásobku hodnoty horní hranice normálního rozpětí. U schizofreniků se změny průměrné hladiny prolaktinu s postupující léčbou snižovaly, zatímco u pacientů s jinou diagnózou byl zjišťován vzestup. Změny byly obvykle mírné. Obecně vzato byly u pacientů léčených olanzapinem potenciálně související klinické projevy týkající se prsů a menstruace (např. amenorea, zvětšení prsou, galaktorea u žen a gynekomastie/zvětšení prsou u mužů) méně časté. Možné nežádoucí účinky související se sexuální funkcí (např. erektilní dysfunkce u mužů a snížené libido u obou pohlaví) byly pozorovány často. Dlouhodobé užívání (v délce minimálně 48 týdnů) Podíl pacientů, u kterých se projevily nežádoucí účinky - klinicky významný vzestup tělesné hmotnosti, glukózy, celkového cholesterolu, LDL a HDL cholesterolu nebo triglyceridů - se v průběhu času zvyšuje. U dospělých pacientů, kteří dokončili léčbu v délce 9 až 12 měsíců, se stupeň nárůstu hladiny glukózy v krvi zpomalil přibližně po 6 měsících. Další informace týkající se specifických populací V klinických studiích u starších pacientů s demencí byla léčba pomocí olanzapinu ve srovnání s placebem spojena s vyšším výskytem úmrtí a cerebrovaskulárních nežádoucích příhod (viz také bod 4.4). Velmi časté nežádoucí účinky spojené s užíváním olanzapinu u této skupiny pacientů byly abnormální chůze a pády. Často se vyskytovala pneumonie, zvýšení tělesné teploty, letargie, erytém, zrakové halucinace a inkontinence moči. V klinických studiích u pacientů trpících Parkinsonovou chorobou a s psychózou související s podáváním dopaminového agonisty bylo velmi často a s vyšší frekvencí než u placeba zaznamenáno zhoršení parkinsonské symptomatiky a halucinace. V jedné klinické studii u pacientů v manické fázi bipolární afektivní poruchy měla léčba valproátem v kombinaci s olanzapinem za následek 4,1% výskyt neutropenie. Potenciálně přispívajícím faktorem by mohly být vysoké plazmatické hladiny valproátu. Současné podání olanzapinu s lithiem nebo valproátem vedlo ke zvýšení výskytu ( 10%) třesu, sucha v ústech, zvýšené chuti k jídlu a přírůstku hmotnosti. Často byly také hlášeny poruchy řeči. Při léčbě pomocí olanzapinu v kombinaci s lithiem nebo divalproexem došlo v akutní fázi léčby (trvající max. 6 týdnů) ke zvýšení tělesné hmotnosti o 7% u 17,4% pacientů. Dlouhodobá léčba pomocí olanzapinu (trvající až 12 měsíců) pro prevenci recidivy u pacientů s bipolární afektivní poruchou byla doprovázena zvýšením tělesné hmotnosti o 7% u 39,9% pacientů. Děti a dospívající Olanzapin není indikován pro použití v léčbě dětí a dospívajících mladších 18 let. Ačkoli nebyly provedeny studie navržené pro porovnání dospívajících a dospělých pacientů, data z klinických studií u dospívajících byla srovnána s údaji získanými ze studií u dospělých. Následující tabulka shrnuje nežádoucí účinky hlášené s vyšší četností výskytu u dospívajících pacientů (ve věku 13 až 17 let) oproti dospělým pacientům nebo nežádoucí účinky identifikované pouze v průběhu krátkodobých klinických studií u dospívajících pacientů. Klinicky významné zvýšení tělesné hmotnosti ( 7%) se zřejmě ve srovnání s dospělou populací vyskytuje u dospívajících pacientů s 9

10 vyšší frekvencí. Ve srovnání s krátkodobým užíváním byla velikost hmotnostního přírůstku a podíl dospívajících, u kterých došlo ke klinicky významnému nárůstu tělesné hmotnosti, vyšší při dlouhodobém užívání (nejméně 24 týdnů). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Frekvence nežádoucích účinků je definována takto: Velmi časté: ( 1/10), časté: ( 1/100 až <1/10). Poruchy metabolizmu a výživy Velmi časté: Přírůstek hmotnosti 9, zvýšené hladiny triglyceridů 10, zvýšená chuť k jídlu Časté: Zvýšené hladiny cholesterolu 11 Poruchy nervového systému Velmi časté: Sedace (včetně: hypersomnie, letargie, ospalosti) Gastrointestinální poruchy Časté: Sucho v ústech Poruchy jater a žlučových cest Velmi časté: Zvýšené hodnoty jaterních transamináz (ALT/AST; viz bod 4.4) Vyšetření Velmi časté: Snížení celkového bilirubinu, zvýšení GGT, zvýšené hladiny plazmatického prolaktinu 12 9 Po krátkodobé léčbě (trvající průměrně 22 dní) bylo zvýšení výchozí tělesné hmotnosti (kg) o 7% velmi časté (40,6%); zvýšení tělesné hmotnosti o 15% pak bylo časté (7,1%) a časté bylo i zvýšení o 25% (2,5%). Při dlouhodobém užívání (nejméně 24 týdnů) došlo u 89,4% k nárůstu tělesné hmotnosti o 7%, u 55,3% k nárůstu o 15% a u 29,1% k nárůstu o 25% oproti počáteční tělesné hmotnosti. 10 Pozorováno pro normální počáteční hladiny nalačno (< 1,016 mmol/l), které vzrostly na vysoké ( 1,467 mmol/l), a změny počátečních hladin triglyceridů nalačno ( 1,016 mmol/l - < 1,467 mmol/l) na vysoké ( 1,467 mmol/l). 11 Změny výchozích hodnot celkového cholesterolu nalačno, kdy došlo ke zvýšení hladin z normálních (< 4,39 mmol/l) na vysoké ( 5,17 mmol/l), byly pozorovány často. Změny počátečních hodnot celkového cholesterolu nalačno z počátečních hraničních ( 4,39 - < 5,17 mmol/l) na vysoké ( 5,17 mmol/l) byly velmi časté. 12 Zvýšení plazmatické hladiny prolaktinu bylo hlášeno u 47,4% dospívajících pacientů. 4.9 Předávkování Známky a příznaky Mezi velmi časté symptomy předávkování (výskyt > 10%) patří tachykardie, agitovanost/agresivita, dysartrie, různé extrapyramidové symptomy a snížený stupeň vědomí mezi sedací a komatem. Další významné důsledky předávkování jsou delirium, křeče, koma, možný neuroleptický maligní syndrom, respirační deprese, aspirace, hypertenze nebo hypotenze, srdeční arytmie (< 2% případů předávkování) a kardiopulmonární zástava. Smrtelné případy se vyskytly už po akutním předávkování dávkou natolik nízkou jako 450 mg, ale rovněž bylo popsáno přežití po akutním předávkování dávkou 2 g olanzapinu. Léčba předávkování Olanzapin nemá žádné specifické antidotum. Nedoporučuje se vyvolání zvracení. Mohou být indikovány jiné standardní postupy používané při léčbě předávkování (např. výplach žaludku, podání

11 aktivního uhlí). Bylo prokázáno, že současné podání aktivního uhlí snižuje biologickou dostupnost olanzapinu po perorálním podání o 50-60%. Dle klinického stavu je třeba zahájit symptomatickou léčbu a sledování vitálních funkcí jako léčba hypotenze, oběhového zhroucení a podpora funkce dýchání. Nesmí se použít epinefrin, dopamin ani jiná beta-sympatomimetika, protože stimulace beta-adrenergních receptorů může prohloubit hypotenzi. Sledování kardiovaskulárních parametrů je nezbytné kvůli diagnostice možných poruch srdečního rytmu. Až do zotavení musí být pacient pod důkladným lékařským dohledem. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: diazepiny, oxazepiny a thiazepiny, ATC kód: N05A H03 Olanzapin je antipsychotická, antimanická a náladu stabilizující látka, která vykazuje široký profil farmakologického působení na řadu receptorových systémů. V preklinických studiích vykazoval olanzapin širokou afinitu k řadě receptorů (Ki<100 nm) pro serotonin 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6, dopamin D1, D2, D3, D4, D5; cholinergní muskarinové receptory m1 - m5, alfa1-adrenergní a histaminové H1 receptory. Behaviorální studie na zvířatech prokázaly antagonistické působení olanzapinu na 5HT i dopaminové a cholinergní receptory konzistentní s receptorovým profilem. In vitro vykazoval olanzapin větší afinitu k serotoninovým 5HT2 receptorům než k dopaminovým D2 a vyšší 5HT2 než D2 aktivitu na in vivo modelech. Elektrofyziologické studie ukázaly, že olanzapin selektivně snižuje aktivitu mezolimbických (A10) dopaminergních neuronů bez výraznějšího účinku na striatální (A9) dráhy ovládající motoriku. Olanzapin oslaboval podmíněnou vyhýbavou odpověď v testu prokazujícím antipsychotickou aktivitu v dávkách nižších než jsou ty, které vyvolávají katalepsii, tj. v testu prokazujícím motorické nežádoucí účinky. Na rozdíl od některých jiných antipsychotik zvyšuje olanzapin odpověď v "anxiolytickém testu". Ve studii účinku jednorázové dávky (10 mg) u zdravých dobrovolníků pomocí pozitronové emisní tomografie (PET) obsazoval olanzapin více 5HT2A receptory než dopaminové D2 receptory. Navíc zobrazovací studie pomocí SPECT (SINGLE PHOTON EMISSION COMPUTED TOMOGRAPHY) odhalila, že obsazenost D2 receptorů u pacientů se schizofrenií odpovídajících na olanzapin byla nižší než u pacientů odpovídajících na jiná antipsychotika a risperidon, zatímco u pacientů odpovídajících na klozapin byla srovnatelná. Ve dvou ze dvou placebem kontrolovaných a ve dvou ze tří porovnávacích studií s aktivním komparátorem, kterých se zúčastnilo více než pacientů se schizofrenií s pozitivními i negativními symptomy, vykazoval olanzapin statisticky významně větší zlepšení jak u negativních, tak i pozitivních symptomů. V mezinárodní dvojitě zaslepené srovnávací studii zahrnující pacientů se schizofrenií, schizoafektivními a příbuznými chorobami s různými stupni přidružených depresivních symptomů (výchozí průměrná hodnota 16,6 na Montgomery-Asbergově škále deprese) prokázala prospektivní sekundární analýza skóre změn nálady mezi výchozími a konečnými hodnotami statisticky významné zlepšení (p = 0,001) ve prospěch olanzapinu (-6,0) oproti haloperidolu (-3,1). Pokud jde o snižování manických symptomů do 3 týdnů u pacientů s manickou nebo smíšenou epizodou bipolární afektivní poruchy, vykazoval olanzapin vyšší účinnost než placebo a heminatrium valproát (divalproex). Olanzapin také vykazoval srovnatelnou účinnost s haloperidolem z hlediska podílu pacientů v symptomatické remisi mánie a deprese po 6 a 12 týdnech. Ve studii u pacientů léčených po dobu minimálně 2 týdnů lithiem nebo valproátem vedlo přidání olanzapinu v dávce 10 mg 11

12 (v kombinaci s lithiem nebo valproátem) k většímu snížení symptomů mánie než léčba samotným lithiem či valproátem v monoterapii po 6 týdnech. Ve 12-měsíční studii prevence recidivy u pacientů s manickou epizodou, kteří dosáhli remise při léčbě pomocí olanzapinu a byli poté randomizováni k užívání olanzapinu nebo placeba, prokázal olanzapin vůči placebu na primárním výsledném parametru recidivy bipolární afektivní poruchy statisticky významnou superioritu. Olanzapin ve srovnání s placebem také vykazoval statisticky významnou výhodu z hlediska prevence recidivy jak mánie, tak deprese. Ve druhé 12-měsíční studii prevence recidivy u pacientů s manickou epizodou, kteří dosáhli remise při léčbě kombinací olanzapinu a lithia a byli poté randomizováni k užívání samotného olanzapinu nebo lithia, byl olanzapin v primárním parametru recidivy bipolární poruchy statisticky srovnatelný s lithiem (olanzapin 30,0%, lithium 38,3%; p = 0,055). V 18-měsíční studii s kombinovanou léčbou u pacientů s manickou nebo smíšenou epizodou, kteří byli stabilizováni při léčbě pomocí olanzapinu spolu se stabilizátorem nálady (lithium nebo valproát), nebyla dlouhodobá kombinovaná léčba díky olanzapinu spolu s lithiem nebo valproátem z hlediska prodloužení doby do recidivy bipolární afektivní poruchy definované podle (diagnostických) kritérií na základě syndromů statisticky významně lepší v porovnání s léčbou samotným lithiem nebo valproátem. Pediatričtí pacienti Zkušenosti s používáním u dospívajících (od 13 do 17 let věku) jsou omezeny na výsledky krátkodobého sledování účinnosti u schizofrenie (6 týdnů) a mánie spojené s bipolární afektivní poruchou typu I (3 týdny) zahrnujícího méně než 200 dospívajících. Olanzapin byl užíván ve flexibilní dávce od 2,5 mg při zahájení léčby až po 20 mg/den. V průběhu léčby pomocí olanzapinu došlo u dospívajících k významně vyššímu nárůstu tělesné hmotnosti ve srovnání s dospělými. Velikost změn hladin celkového cholesterolu, LDL cholesterolu, triglyceridů a prolaktinu nalačno (viz body 4.4 a 4.8) byla u dospívajících větší než u dospělých. Údaje o přetrvávání tohoto účinku nejsou k dispozici a jsou dostupné pouze omezené údaje o dlouhodobé bezpečnosti (viz body 4.4 a 4.8). 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Olanzapin tablety rozpustné v ústech jsou bioekvivalentní s potahovanými tabletami olanzapinu, mají podobnou rychlost a rozsah vstřebávání. Tablety olanzapinu rozpustné v ústech se mohou používat jako alternativa olanzapinu ve formě potahovaných tablet. Olanzapin se po perorálním podání dobře vstřebává a dosahuje maximální koncentrace v plazmě do 5 až 8 hodin. Vstřebávání není ovlivněno jídlem. Absolutní perorální biologická dostupnost vztažená k intravenóznímu podání nebyla stanovena. Olanzapin se metabolizuje v játrech konjugací a oxidací. Hlavní metabolit v oběhu je 10-Nglukuronid, který neprostupuje hematoencefalickou bariérou. Cytochromy P450-CYP1A2 a P450- CYP2D6 přispívají k tvorbě N-desmethyl a 2-hydroxymethyl metabolitů vykazujících ve studiích na zvířatech významně nižší in vivo farmakologickou aktivitu než olanzapin. Převážnou část farmakologické aktivity vyvolává mateřská látka olanzapin. Po podání per os se průměrný poločas vylučování olanzapinu u zdravých jedinců lišil podle věku a pohlaví. U zdravých starších jedinců (65 let a více) byl průměrný poločas vylučování ve srovnání se zdravými jedinci do 65 let prodloužený (51,8 hod. oproti 33,8 hod.) a clearance byla snížena (17,5 hod. oproti 18,2 l/hod.). Farmakokinetická variabilita pozorovaná u starších jedinců je v mezích variability u normálních jedinců. U 44 pacientů se schizofrenií starších 65 let nebyl při dávkách 5-20 mg/den zjištěn žádný zvláštní profil nežádoucích účinků.

13 U žen byl oproti mužům průměrný poločas vylučování poněkud prodloužen (36,7 hod. oproti 32,3 hod.) a clearance byla snížena (18,9 hod. oproti 27,3 l/hod.). Přesto olanzapin (v dávkách 5 20 mg) vykazoval srovnatelný bezpečnostní profil u žen (n = 467) jako u mužů (n = 869). Snížená funkce ledvin u pacientů (clearance kreatininu < 10 ml/min) ve srovnání se zdravými subjekty nezpůsobovala významný rozdíl poločasu eliminace (37,7 hod. oproti 32,4 hod.) nebo clearance (21,2 hod. oproti 25,0 l/hod.). Bilanční studie prokázala, že přibližně 57% radioaktivně značeného olanzapinu se objevuje v moči převážně jako metabolity. U subjektů - kuřáků s lehkou jaterní dysfunkcí byl průměrný eliminační poločas (39,3 hod.) prodloužen a clearance (18,0 l/hod.) snížena analogicky zdravým nekuřákům (48,8 hod. respektive 14,1 l/hod.). U nekuřáků oproti kuřákům (mužům a ženám) byl průměrný poločas eliminace prodloužen (38,6 versus 30,4 hod.) a clearance byla redukována (18,6 versus 27,7 l/hod.). Plazmatická clearance olanzapinu u starších jedinců je nižší než u mladších jedinců, u žen než u mužů a u nekuřáků oproti kuřákům. Závažnost vlivu věku, pohlaví a kouření na clearance a polo as vylučování olanzapinu je však malá v porovnání s celkovou variabilitou mezi jednotlivci. Provedená studie nepopisuje žádné rozdíly farmakokinetických parametrů mezi bělochy, Japonci a Číňany. Při plazmatické koncentraci 7 až ng/ml se olanzapin váže přibližně z 93% na plazmatické bílkoviny, především na albumin a kyselý α1-glykoprotein. Pediatrická populace Dospívající (od 13 do 17 let věku): Farmakokinetika olanzapinu je podobná u dospívajících i dospělých. V klinických hodnoceních byla u dospívajících průměrná expozice olanzapinu vyšší přibližně o 27%. Demografické rozdíly mezi dospívajícími a dospělými zahrnují nižší průměrnou tělesnou hmotnost a menší počet kuřáků mezi dospívajícími. Tyto faktory možná přispívají k vyšší průměrné expozici u dospívajících. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Akutní toxicita (po jednorázové dávce) Příznaky toxicity po perorálním podání hlodavcům obsahovaly silnou neuroleptickou složku: sníženou aktivitu, kóma, třes, klonické křeče, slinění a zpomalení přírůstků tělesné hmotnosti. Střední letální dávka u myší činila přibližně 210 mg/kg a u potkanů 175 mg/kg. Psi snášeli jednorázovou perorální dávku 100 mg/kg s nulovou mortalitou. Mezi klinické příznaky patřil útlum, ataxie, třes, zrychlená srdeční frekvence, dušnost, mióza a anorexie. U opic vyvolala jednorázová perorální dávka až do 100 mg/kg vyčerpanost a vyšší dávky částečné bezvědomí. Toxicita po opakovaném podávání Ve studiích, které trvaly u myší až 3 měsíce a u potkanů a psů až 1 rok, se ukázaly jako hlavní účinky útlum CNS, anticholinergní účinky a periferní hematologické poruchy. Na útlum CNS se vyvinula tolerance. Růstové parametry byly při vysokých dávkách sníženy. Reverzibilní účinky spojené se zvýšenou hladinou prolaktinu u potkanů spočívaly v poklesu hmotnosti ovarií a dělohy a morfologických změnách vaginálního epitelu a prsní žlázy. Hematologická toxicita: U všech druhů byly zjištěny účinky na hematologické ukazatele, a to včetně na dávce závislého poklesu počtu leukocytů v krvi u myší a nespecifického poklesu leukocytů v krvi u potkanů; nebyl však prokázán cytotoxický účinek na kostní dřeň. U několika psů, kterým byl podáván olanzapin v dávce 8 až 10 mg/kg/den (celková expozice olanzapinu [plocha pod křivkou] je 12-15x vyšší než je dávka podávaná člověku 12 mg), se vyvinula reverzibilní neutropenie, trombocytopenie 13

14 nebo anémie. U psů s cytopenií nebyly pozorované žádné nepříznivé účinky na progenitorové a proliferující buňky kostní dřeně. Reprodukční toxicita Olanzapin nevykazoval žádné teratogenní účinky. U samců potkanů sedace ovlivnila páření. Estrální cykly byly ovlivněné dávkou 1,1 mg/kg (což je trojnásobek maximální dávky pro člověka) a reprodukční parametry byly u potkanů ovlivněné dávkou 3 mg/kg (což je 9-násobek maximální dávky pro člověka). U potomstva potkanů, kterým byl podáván olanzapin, bylo zjištěno opoždění fetálního vývoje a přechodný pokles aktivity. Mutagenita Olanzapin se neprojevil jako mutagenní nebo klastogenní v žádném ze souboru standardních testů, které zahrnovaly bakteriální testy mutagenity in vitro a in vivo testy u savců. Karcinogenita Na základě výsledků studií na myších a potkanech bylo zjištěno, že olanzapin není kancerogenní. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Mikrokrystalická celulóza Krospovidon Aspartam (E 951) Magnesium-stearát Příchuť máty kadeřavé v prášku: Maltodextrin Kukuřičný škrob Silice máty peprné 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se 6.3 Doba použitelnosti 3 roky 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí. 6.5 Druh obalu a velikost balení Al/OPA/Al/PVC blistrové balení v krabičkách po 28, 30 nebo 56 tabletách dispergovatelných v ústech. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Žádné zvláštní požadavky

15 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Pharmaceutical Works POLPHARMA SA 19 Pelplińska Street, Starogard Gdański, Polsko 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) OLANZAPINE POLPHARMA 5 mg tablety rozpustné v ústech: 68/962/10-C OLANZAPINE POLPHARMA 10 mg tablety rozpustné v ústech: 68/963/10-C OLANZAPINE POLPHARMA 15 mg tablety rozpustné v ústech: 68/964/10-C OLANZAPINE POLPHARMA 20 mg tablety rozpustné v ústech: 68/965/10-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE DATUM REVIZE TEXTU