Příloha č. 3 k rozhodnutí o registraci sp.zn. sukls26902/2010, sukls26898/2010, sukls26899/2010, sukls26900/2010

Transkript

1 Příloha č. 3 k rozhodnutí o registraci sp.zn. sukls26902/2010, sukls26898/2010, sukls26899/2010, sukls26900/2010 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1 NÁZEV PŘÍPRAVKU AZNALO 2,5mg AZNALO 5mg AZNALO 7,5mg AZNALO 10mg potahované tablety 2 KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ AZNALO 2,5mg potahované tablety: Jedna tableta obsahuje 2,5 mg olanzapinum. Pomocná látka se známým účinkem: jedna tableta obsahuje také 38,75 mg monohydrátu laktosy AZNALO 5mg potahované tablety: Jedna tableta obsahuje 5 mg olanzapinum Pomocná látka se známým účinkem: jedna tableta obsahuje také 77,5 mg monohydrátu laktosy AZNALO 7,5mg potahované tablety: Jedna tableta obsahuje 7,5 mg olanzapinum Pomocná látka se známým účinkem: jedna tableta obsahuje také 116,25 mg monohydrátu laktosy AZNALO 10mg potahované tablety: Jedna tableta obsahuje 10 mg olanzapinum Pomocná látka se známým účinkem: jedna tableta obsahuje také 155 mg monohydrátu laktosy Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Potahovaná tableta AZNALO 2,5mg: bílé, kulaté, bikonvexní tablety o průměru 6mm. AZNALO 5mg: bílé, kulaté, bikonvexní tablety o průměru 8mm. AZNALO 7,5mg: bílé, kulaté, bikonvexní tablety o průměru 9mm. AZNALO 10mg: bílé, kulaté, bikonvexní tablety o průměru 10mm. 4 KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace 1

2 Dospělí Olanzapin je indikován k léčbě schizofrenie. Olanzapin je účinný při udržování klinicky zlepšeného stavu během pokračující terapie u nemocných, kteří odpověděli na počátku léčby zlepšením. Olanzapin je indikován k léčbě středně těžkých až těžkých manických epizod. U nemocných, u nichž byla léčba manické epizody olanzapinem účinná, je olanzapin indikován v prevenci recidiv u nemocných s bipolární poruchou (viz bod 5.1) 4.2 Dávkování a způsob podání Dospělí Schizofrenie: doporučená počáteční dávka olanzapinu je 10mg denně. Manická epizoda: počáteční dávka je 15mg v jedné denní dávce v monoterapii nebo 10mg denně u kombinované terapie (viz bod 5.1). Prevence recidivy bipolární poruchy: doporučená počáteční dávka je 10mg denně. U nemocných, kteří byli v manické epizodě léčeni olanzapinem, pokračujte v terapii při prevenci recidivy stejnou dávkou. Objeví-li se nová manická, smíšená nebo depresivní epizoda, léčba olanzapinem by měla pokračovat (s optimalizací dávky podle potřeby), s přídatnou terapií příznaků poruch nálady, podle klinické indikace. Během léčby schizofrenie, manických epizod a prevence recidivy bipolární poruchy může být denní dávkování následně přizpůsobeno na základě individuálního klinického stavu v rozsahu 5-20 mg denně. Zvýšení na vyšší než doporučenou počáteční dávku je vhodné jen po patřičném klinickém přezkoumání a nemělo by se zpravidla objevit v intervalech kratších než 24 hodin. Olanzapin může být podáván bez ohledu na jídlo, protože absorpce není ovlivňována potravou. Při vysazování olanzapinu by se mělo zvážit postupné snižování dávky. Děti a dospívající Olanzapin není doporučen pro použití u dětí a dospívajících do 18 let věku vzhledem k nedostatku údajů o bezpečnosti a účinnosti. Závažnější zvýšení tělesné hmotnosti, změny lipidového spektra a vylučování prolaktinu byly hlášeny z krátkodobých studií u dospívajících nemocných spíše než ze studií u dospělých nemocných (viz body 4.4, 4.8, 5.1 a 5.2). Starší pacienti Běžně není indikována nižší počáteční dávka (5mg denně), ale u nemocných starších 65 let by měla být v odůvodněných případech zvážena. (viz bod 4.4). Pacienti s poškozením ledvin nebo jater U těchto pacientů je vhodné zvážit nižší počáteční dávku (5mg). V případech středně závažného poškození (cirhóza, Child-Pughova třída A nebo B), má být počáteční dávka 5mg zvyšována pouze velmi opatrně. Pohlaví Počáteční dávku a dávkové rozmezí běžně není třeba upravovat pro ženy ve srovnání s muži. Kuřáci Počáteční dávku a dávkové rozmezí běžně není třeba upravovat v závislosti na kouření. 2

3 Existuje-li více než jeden faktor, který může zpomalovat metabolismus (ženské pohlaví, vyšší věk, nekuřák), mělo by být zváženo počáteční snížení dávky. Indikované zvyšování dávek by mělo probíhat obezřetně. (Viz také body 4.5 a 5.2.) 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku. Nemocní se známým rizikem glaukomu úzkého úhlu. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Zlepšení klinického stavu nemocných během antipsychotické léčby může trvat několik dnů až týdnů. Během této doby by měli být pacienti pozorně sledováni. Psychóza a/nebo poruchy chování související s demencí Olanzapin není schválen k léčbě psychózy a/nebo poruch chování souvisejících s demencí a není doporučen pro použití u těchto skupin nemocných zvláště s ohledem na zvýšení mortality a vyššího rizika cerebrovaskulárních příhod. V placebem kontrolovaných klinických studiích (trvání 6-12 týdnů) u starších nemocných (průměrný věk 78 let) s psychózou související s demencí a/nebo poruchou chování, bylo pozorováno dvojnásobné zvýšení incidence úmrtí u nemocných léčených olanzapinem ve srovnání s nemocnými léčenými placebem (3,5% versus 1,5%). Zvýšená incidence úmrtí nebyla pozorována v souvislosti s dávkou (průměrná denní dávka 4,4 mg) anebo délkou léčby. Rizikové faktory, které se na predispozici ke zvýšené mortalitě mohou podílet, zahrnují: věk (> 65let, dysfagie, sedace, špatná výživa a dehydratace, plicní onemocnění např. zápal plic, s nebo bez aspirace), anebo současné užívání benzodiazepinů. Vyšší incidence úmrtí u nemocných léčených olanzapinem v porovnání s nemocnými užívajícími placebo však na uvedených rizikových faktorech nebyla závislá. Ze stejných klinických studií byly hlášeny nežádoucí cerebrovaskulární příhody (CVAE např. ikty, tranzitorní ischemické ataky), včetně úmrtí. U nemocných léčených olanzapinem byl pozorován trojnásobný vzestup CVAE ve srovnání s nemocnými léčenými placebem (1,3% versus 0,4%). U všech nemocných, (jak na olanzapinu, tak na placebu), u kterých se vyskytla cerebrovaskulární příhoda, byly identifikovány rizikové faktory. Jako rizikové byly v souvislosti s léčbou olanzapinem identifikovány faktory: věk (> 75 let) a vaskulární/smíšená demence. V těchto studiích účinnost olanzapinu nebyla zjišťována. Parkinsonova choroba Použití olanzapinu při léčbě psychózy související s podáváním dopaminových agonistů u nemocných s Parkinsonovou chorobou se nedoporučuje. V klinických studiích bylo velmi často, a s vyšší frekvencí než u placeba, zaznamenáno zhoršení parkinsonských příznaků a halucinací (viz též bod 4.8) a při léčbě psychotických příznaků nebyl olanzapin účinnější než placebo. V těchto studiích dostávali nemocní zpočátku nejnižší stabilní účinnou dávku antiparkinsonika (dopaminového agonisty). Toto antiparkinsonikum ve stejné dávce jim bylo podáváno po celou zbývající dobu studie. Počáteční dávka olanzapinu byla 2,5 mg denně a dle zvážení lékaře mohla být titrována do maximální dávky 15 mg denně. Neuroleptický maligní Syndrom (NMS) NMS je potenciálně život ohrožující stav související s podáváním antipsychotik. Vzácné případy označené jako NMS byly hlášeny rovněž v souvislosti s olanzapinem. Klinické příznaky NMS jsou hyperpyrexie, svalová rigidita, alterace psychiky a instabilita vegetativních funkcí (nepravidelný puls a/nebo krevní tlak, tachykardie, pocení a arytmie). Další příznaky mohou být vyšší hladina kreatinfosfokinázy, myoglobinurie (rhabdomyolýza) 3

4 a akutní renální selhání. V těchto případech, anebo i v případech nevysvětlitelné vysoké horečky bez dalších klinických známek NMS, musí být všechna antipsychotika (včetně olanzapinu) vysazena. Hyperglykémie a diabetes Zřídka byly hlášeny hyperglykémie a/nebo exacerbace diabetu, někdy spojené s ketoacidózou nebo kómatem, včetně několika fatálních případů (viz bod 4.8). V některých případech předcházelo zvýšení tělesné hmotnosti; to mohlo být predisponujícím faktorem. V souladu se směrnicemi pro antipsychotickou léčbu je doporučeno klinické sledování, např. měření hladiny glukosy v krvi před začátkem léčby, 12 týdnů po zahájení podávání olanzapinu a následně vždy jednou ročně. U nemocných užívajících jakékoli antipsychotické léky, včetně olanzapinu, mají být sledovány známky a příznaky hyperglykémie (jako jsou polydipsie, polyurie, polyfagie a slabost) a nemocní s diabetem nebo s rizikovými faktory pro diabetes, mají být pravidelně sledováni kvůli zhoršené kontrole glykémie. Pravidelně je třeba sledovat tělesnou hmotnost, např. před začátkem léčby, 4, 8 a 12 týdnů po zahájení podávání olanzapinu a následně vždy každé tři měsíce. Změny hladin lipidů Nežádoucí změny hladin lipidů byly pozorovány u nemocných léčených olanzapinem v placebem kontrolovaných klinických studiích (viz bod 4.8). Změny lipidového profilu by měly být ošetřeny podle klinické potřeby, zvláště u nemocných s dyslipidemií a nemocných s rizikovými faktory rozvoje poruchy metabolismu lipidů. U nemocných užívající jakékoli antipsychotické léky, včetně olanzapinu, mají být pravidelně hladiny lipidů sledovány v souladu s pravidly pro antipsychotickou léčbu, např. před začátkem léčby, 12 týdnů po zahájení podávání olanzapinu a následně vždy každých 5 let. Anticholinergní aktivita Ačkoliv in vitro byla anticholinergní aktivita prokázána, zkušenosti z klinických studií prokázaly nízkou incidenci souvisejících příhod. Protože klinické zkušenosti s podáváním olanzapinu nemocným s jiným souběžným onemocněním jsou omezené, zvýšená opatrnost se doporučuje, je-li olanzapin předepsán nemocným s hypertrofií prostaty, paralytickým ileem anebo podobnými stavy. Jaterní funkce Přechodné asymptomatické zvýšení hladin jaterních transamináz, ALT, AST bylo pozorováno často, zejména na počátku léčby. U nemocných s vyšší hladinou ALT a/nebo AST se známkami a příznaky poškození jater, se zhoršením funkce jater v anamnéze a u nemocných léčených potenciálně hepatotoxickými přípravky je nezbytná opatrnost. V případě vyšších hladin ALT a/nebo AST během léčby je nutné hladiny transamináz sledovat a zvažovat snížení dávky. Je-li u nemocných diagnostikována hepatitida (včetně hepatocelulárního, cholestatického anebo smíšeného poškození jater) je nutné léčbu olanzapinem ukončit. Neutropenie Jako u jiných neuroleptik je třeba zvýšené opatrnosti u nemocných s nízkým počtem leukocytů a/nebo neutrofilů (z jakýchkoliv příčin), u nemocných užívajících přípravky vyvolávající neutropenii, u nemocných s anamnézou polékového útlumu kostní dřeně nebo útlumem kostní dřeně, který byl vyvolán souběžným onemocněním, radiační terapií anebo chemoterapií a u nemocných s hypereosinofilií anebo myeloproliferativní chorobou. Při současném podávání olanzapinu a valproátu byla neutropenie hlášena často (viz bod 4.8). Přerušení léčby 4

5 Při náhlém přerušení léčby olanzapinem byly velmi vzácně (<0,01%) hlášeny akutní příznaky, jako jsou pocení, nespavost, třes, úzkost, nauzea nebo zvracení. QT interval U nemocných léčených olanzapinem bylo v klinických studiích zaznamenáno klinicky významné prodloužení QTc intervalu (korekce QT dle Fridericia [QTcF] 500 milisekund [ms] kdykoli po vstupním vyšetření u pacientů se vstupní hodnotou QTcF<500 ms) méně často (0,1% až 1%) a bez významných rozdílů v průvodních srdečních příhodách při srovnání s placebem. Přesto jako u ostatních antipsychotik je nutná zvýšená opatrnost, je-li olanzapin předepisován s jiným lékem prodlužujícím QTc interval, zvláště pak u starších nemocných, u nemocných s vrozeným prodloužením QT intervalu, městnavým srdečním selháním, srdeční hypertrofií, hypokalémií nebo hypomagnezémií. Tromboembolismus Časová koincidence mezi léčbou olanzapinem a žilním tromboembolismem byla hlášena velmi vzácně (<0,01%). Kauzální vztah mezi výskytem žilního tromboembolismu a léčbou olanzapinem nebyl zjištěn. Protože u nemocných se schizofrenií jsou získané rizikové faktory žilního tromboembolismu přítomny často, je nutné vzít v úvahu všechny možné rizikové faktory VTE (venous thromboembolism), např. imobilizaci nemocných, a provést možná preventivní opatření. CNS aktivita Vzhledem k primárnímu účinku olanzapinu na centrální nervovou soustavu je zvláštní opatrnosti třeba při jakémkoli současném užívání s jinými centrálně působícími látkami či alkoholem. Protože olanzapin in vitro působí jako dopaminový antagonista, může působit proti účinku přímých a nepřímých agonistů dopaminu. Křeče Opatrně by měl být olanzapin používán u nemocných s křečemi v anamnéze, anebo u těch, kteří mají dispozice ke křečím. U nemocných léčených olanzapinem byly křeče hlášeny vzácně. Ve většině těchto případů byly křeče hlášeny již v anamnéze či byly přítomné jiné rizikové faktory. Tardivní dyskineze V ročních nebo kratších srovnávacích studiích byl olanzapin statisticky významně méně často spojován s náhlou dyskinezí. Riziko tardivní dyskineze při dlouhodobém užívání přesto narůstá, a proto u nemocných léčených olanzapinem se známkami tardivní dyskineze by se mělo zvážit snížení dávky anebo přerušení podávání. Příznaky se mohou přechodně zhoršit nebo objevit rovněž po přerušení léčby. Posturální hypotense V klinických studiích byla vzácně u starších nemocných pozorována posturální hypotense. U nemocných starších 65 let je, stejně jako při podávání ostatních antipsychotik, doporučeno pravidelně měřit krevní tlak. Náhlá srdeční smrt 5

6 V postmarketingovém sledování olanzapinu byly u pacientů léčených olanzapinem nahlášeny případy náhlé srdeční smrti. V retrospektivní observační kohortové studii bylo riziko předpokládané náhlé srdeční smrti u pacientů léčených olanzapinem přibližně dvojnásobné oproti pacientům, kteří antipsychotika neužívali. V této studii bylo riziko při užívání olanzapinu porovnatelné s rizikem užívání atypických antipsychotik spojených do jedné analýzy. Použití u dětí a dospívajících do 18 let věku Olanzapin není pro léčbu dětí a dospívajících indikován. Studie nemocných ve věku let ukázaly různorodé nežádoucí účinky, včetně nárůstu tělesné hmotnosti, změn v metabolických parametrech a ve zvýšení hladin prolaktinu. V souvislosti s uvedenými nálezy nebyly dlouhodobě přetrvávající následky studovány, a zůstávají proto neznámé (viz body 4.8 a 5.1). Laktosa Potahované tablety AZNALO obsahují laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými poruchami intolerance galaktosy, vrozeným deficitem laktázy anebo glukosogalaktosovou malabsorpcí, by neměli přípravek užívat. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Studie interakcí byly uskutečněny pouze u dospělých nemocných. Možnosti ovlivnění účinku olanzapinu: Vzhledem k tomu, že olanzapin je metabolizován izoenzymem CYP1A2, mohou látky, které tento izoenzym specificky indukují nebo inhibují, ovlivnit farmakokinetiku olanzapinu. Indukce CYP1A2: Kouření a karbamazepin mohou metabolismus olanzapinu indukovat, což může vést ke snížené koncentraci olanzapinu. Bylo pozorováno nepatrné, případně pouze mírné zvýšení clearance olanzapinu. I když je klinický dopad pravděpodobně minimální, doporučuje se klinické sledování a v nezbytných případech možnost zvýšení dávek olanzapinu (viz bod 4.2). Inhibice CYP1A2: Prokázalo se, že fluvoxamin, specifický inhibitor CYP1A2, významně zpomaluje metabolismus olanzapinu. Průměrné zvýšení maximální koncentrace olanzapinu fluvoxaminem bylo u žen nekuřaček 54% a u mužů kuřáků 77%. Průměrné zvýšení plochy pod křivkou (AUC) bylo u žen 52% a u mužů 108%. U nemocných, kteří užívají fluvoxamin nebo jiný CYP1A2 inhibitor, jako např. ciprofloxacin, je třeba zvážit snížení počáteční dávky olanzapinu. Při zahájení léčby inhibitorem CYP1A2 je rovněž třeba zvážit snížení dávek olanzapinu. Snížení biologické dostupnosti: Aktivní uhlí po perorálním podání biologickou dostupnost olanzapinu snižuje o 50 až 60% a proto by se mělo užívat nejméně 2 hodiny před anebo po podání olanzapinu. Fluoxetin (inhibitor CYP2D6), jednorázové dávky antacid (hliník, hořčík) nebo cimetidin neměly na farmakokinetiku olanzapinu významný vliv. 6

7 Možnosti ovlivnění účinku jiných léků olanzapinem: Olanzapin může působit proti účinkům přímých a nepřímých agonistů dopaminu. In vitro neinhibuje olanzapin hlavní izoenzymy CYP450 (např. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Neočekávají se proto žádné zvláštní interakce, což dokazují in vivo studie, které neprokázaly inhibici metabolismu následně uvedených léčivých látek: tricyklických antidepresiv (reprezentující převážně CYP2D6 cestu metabolizace), warfarinu (CYP2C9), teofylinu (CYP1A2) anebo diazepamu (CYP3A4 a 2C19). Olanzapin nevykazoval interakce se současně podávaným lithiem nebo biperidenem. Terapeutické monitorování plasmatických hladin valproátu neprokázalo, že by po zahájení přídatné medikace olanzapinem, byla nutná úprava dávkování. CNS aktivita Zvýšené opatrnosti je třeba dbát u nemocných, kteří konzumují alkohol, nebo užívají léčivé přípravky tlumící centrální nervový systém. Současné podávání olanzapinu s antiparkinsoniky u nemocných Parkinsonovou chorobou a demencí není doporučeno (viz bod 4.4). QTc interval Zvýšené opatrnosti je třeba dbát, je-li olanzapin podáván současně s léčivými přípravky prodlužujícími QTc interval (viz bod 4.4). 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Žádné relevantní a dobře vedené studie u těhotných neexistují. Pacientky by měly být poučeny, aby během užívání olanzapinu informovaly lékaře, pokud otěhotněly nebo pokud těhotenství plánují. Kvůli nedostatku zkušeností by olanzapin v těhotenství měl být podán, pouze pokud prospěšnost podání vyváží potenciální rizika pro plod. U novorozenců, kteří byli během třetího trimestru těhotenství vystaveni vlivu antipsychotik (včetně olanzapinu), existuje riziko nežádoucích účinků včetně extrapramidových příznaků a/nebo příznaků z vysazení. Tyto příznaky se mohou lišit v délce trvání i v závažnosti. Byly hlášeny případy agitovanosti, hypertonie, hypotonie, třesu, somnolence, respirační tísně nebo poruch příjmu potravy. Proto by novorozenci měli být pečlivě monitorováni. Ve studii kojících zdravých žen byl olanzapin vylučován do mateřského mléka. V rovnovážném stavu byla průměrná expozice dítěte (mg/kg) odhadnuta na 1,8% dávky olanzapinu podaného matce (mg/kg). Pacientky je třeba poučit, aby během užívání olanzapinu nekojily. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Jelikož olanzapin může způsobovat ospalost a závratě, pacienti by při obsluze strojů včetně řízení motorových vozidel měli být opatrní. 4.8 Nežádoucí účinky Dospělí Nejčastější nežádoucí účinky hlášené v souvislosti s podáváním olanzapinu v klinických studiích (pozorováno u 1% pacientů) byly ospalost, přírůstek hmotnosti, eozinofilie, zvýšení 7

8 hladiny prolaktinu, cholesterolu, glukózy a triglyceridů (viz bod 4.4), glykosurie, zvýšená chuť k jídlu, závratě, akathisie, parkinsonismus (viz bod 4.4), dyskineze, ortostatická hypotenze, anticholinergní účinky, přechodné asymptomatické zvýšení jaterních transamináz, (viz bod 4.4), vyrážka, astenie, únava a otoky. Následující tabulka uvádí nežádoucí účinky a laboratorní nálezy pozorované spontánně v praxi a v klinických studiích. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Uvedené frekvence jsou definovány následovně: Velmi časté ( 10%), časté ( 1% a < 10%), méně časté ( 0,1% a < 1%), vzácné ( 0,01% a < 0,1%), velmi vzácné (< 0,01%), není známo (nelze z dostupných údajů určit). Velmi časté Časté Méně časté Neznámé Poruchy krve a lymfatického systému eozinofilie leukopenie, neutropenie trombocytopenie Poruchy imunitního systému alergické reakce Poruchy metabolismu a výživy nárůst hmotnosti 1 zvýšení hladiny cholesterolu 2,3 zvýšení hladiny glukosy 4 Zvýšení hladiny triglyceridů 2,5 glykosurie zvýšená chuť k jídlu vznik nebo exacerbace diabetu spojené někdy s ketoacidózou nebo kómatem, včetně několika fatálních případů (viz Bod 4.4) hypotermie Poruchy nervového systému somnolence závratě akatizie 6 parkinsonismus 6 dyskineze 6 křeče, kde u většiny těchto případů byly již v anamnéze hlášeny křeče či jiné rizikové faktory neuroleptický maligní 8

9 syndrom (NMS) (viz Bod 4.4) dystonie (včetně okulogyrické krize) tardivní dyskineze příznaky z vysazení 7 Srdeční poruchy bradykardie prodloužení QTc intervalu (viz Bod 4.4) komorová tachykardie / fibrilace, náhlé úmrtí (viz Bod 4.4) Cévní poruchy ortostatická hypotense tromboembolismus (včetně plicní embolie a hluboké žilní trombózy) (viz Bod 4.4) Gastrointestinální poruchy mírné, přechodné anticholinergní účinky včetně obstipace a sucha v ústech pankreatitida Poruchy jater a žlučových cest přechodné asymptomatické zvýšení hladin jaterních transamináz (ALT, AST), zvláště na počátku léčby (viz Bod 4.4) hepatitida (včetně hepatocelulárního, cholestatického nebo smíšeného poškození jater) Poruchy kůže a podkožní tkáně 9

10 vyrážka fotosenzitivní reakce alopecie Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně rhabdomyolýza Poruchy ledvin a močových cest inkontinence moči retardace startu močení Stavy spojené s těhotenstvím, šestinedělím a perinatálním obdobím syndrom z vysazení léku u novorozenců (viz Bod 4.6) Poruchy reprodukčního systému a prsu priapismus Celkové poruchy a reakce v místě aplikace astenie únava otok Vyšetření zvýšené plazmatické hladiny prolaktinu 8 vysoká hladina kreatinfosfokinázy zvýšené hodnoty celkového bilirubinu zvýšené hodnoty alkalické fosfatázy 1 Pozorováno klinicky významné zvýšení tělesné hmotnosti Body Mass Index (BMI) oproti výchozím hodnotám. Při krátkodobé léčbě (medián trvání 47 dnů) bylo zvýšení tělesné hmotnosti o 7% velmi časté (22,2%), o 15% časté (4,2%) a o 25% bylo méně časté (0,8%). Při dlouhodobém užívání (nejméně 48 týdnů) bylo u pacientů zvýšení tělesné hmotnosti o 7%, o 15% a o 25% velmi časté (64,4%, 31,7%, resp. 12,3%). 10

11 2 Průměrné zvýšení hodnot lipidů nalačno (celkový cholesterol, LDL cholesterol a triglyceridy) bylo vyšší u pacientů bez předchozích údajů o poruchách regulace lipidů na počátku léčby. 3 Pozorováno pro normální počáteční hladiny nalačno (< 5,17 mmol/l), kdy došlo ke zvýšení hladin na vysoké ( 6,2 mmol/l). Změny počátečních hodnot celkového cholesterolu nalačno z hraničních ( 5,17 - < 6,2 mmol/l) na vysoké ( 6,2 mmol/l) byly velmi časté. 4 Pozorováno pro normální počáteční hladiny glukosy nalačno (< 5,56 mmol/l), kdy došlo ke zvýšení hladin na vysoké ( 7 mmol/l). Změny počátečních hodnot glukosy nalačno z hraničních ( 5,56 - < 7 mmol/l) na vysoké ( 7 mmol/l) byly velmi časté. 5 Pozorováno pro normální počáteční hladiny nalačno (< 1,69 mmol/l), které vzrostly na vysoké ( 2,26 mmol/l). Změny počátečních hladin triglyceridů nalačno z hraničních hodnot ( 1,69 mmol/l - < 2,26 mmol/l) na vysoké ( 2,26mmol/l) byly velmi časté. 6 V klinických studiích byl výskyt parkinsonismu a dystonie u nemocných léčených olanzapinem sice vyšší, ale statisticky se významně nelišil od placeba. Parkinsonismus, akatizie a dystonie se u nemocných užívajících olanzapin vyskytovaly s nižší incidencí než při užívání odpovídajících dávek haloperidolu. Vzhledem k nedostatku podrobných anamnestických údajů o akutních a pozdních extrapyramidových příznacích není možné určit, zda olanzapin vyvolává tardivní dyskinezi a/nebo další pozdní extrapyramidové příznaky méně často. 7 Při náhlém přerušení léčby olanzapinem byly hlášeny akutní symptomy, jako jsou pocení, insomnie, třes, úzkost, nauzea a zvracení. 8 V klinických hodnoceních trvajících až 12 týdnů překročily plazmatické koncentrace prolaktinu horní hranici normálního rozmezí u přibližně 30% pacientů léčených olanzapinem s normální počáteční hladinou prolaktinu. U většiny těchto pacientů bylo zvýšení obvykle mírné a zůstalo pod dvojnásobkem horní hranice normálního rozmezí. Obecně vzato byly u pacientů léčených olanzapinem potenciálně související klinické projevy týkající se prsů a menstruace (např. amenorea, zvětšení prsou, galaktorea u žen a gynekomastie/zvětšení prsou u mužů) méně časté. Možné nežádoucí účinky související se sexuální funkcí (např. erektilní dysfunkce u mužů a snížené libido u obou pohlaví) byly pozorovány často. Dlouhodobé podávání (nejméně 48 týdnů) Poměr nemocných, kteří měli nežádoucí účinky, klinicky významný přírůstek tělesné hmotnosti, glukosy, celkového/ldl/hdl cholesterolu anebo hladin triglyceridů, se s prodlužující dobou podávání zvyšuje. U dospělých nemocných, kteří ukončili 9-12 měsíční léčbu, se stupeň nárůstu hladiny glukosy v krvi zpomalil přibližně po 6 měsících. Další informace pro specifické skupiny pacientů Užívání olanzapinu u starších nemocných s demencí bylo ve srovnání s placebem spojeno s vyšší incidencí úmrtí a nežádoucích cerebrovaskulárních účinků (viz bod 4.4). V této skupině nemocných v souvislosti s užíváním olanzapinu byly jako velmi časté nežádoucí účinky uváděny abnormální způsob chůze a pády. Často byly pozorovány pneumonie, zvýšená tělesná teplota, letargie, erytém, zrakové halucinace a močová inkontinence. U nemocných s psychózou související s podáváním dopaminových agonistů při Parkinsonově chorobě bylo velmi často v klinických studiích a s vyšší frekvencí než u placeba hlášeno zhoršení parkinsonských příznaků a halucinací. V jedné klinické studii nemocných v manické fázi bipolární poruchy měla léčba valproátem v kombinaci s olanzapinem za následek 4,1% incidenci neutropenie; faktorem potenciálně přispívajícím by mohly být vysoké plazmatické hladiny valproátu. Současné podávání olanzapinu s lithiem nebo valproátem vedlo ke zvýšení výskytu ( 10%) třesu, sucha v ústech, zvýšené chuti k jídlu a přibývání tělesné hmotnosti. Rovněž často byly hlášeny poruchy řeči. V akutní fázi léčby (trvající max. 6 týdnů) došlo při léčbě olanzapinem v kombinaci s lithiem nebo divalproexem ke zvýšení tělesné hmotnosti o 7% u 17,4% pacientů. Dlouhodobá léčba olanzapinem (trvající max. 12 týdnů) byla v rámci prevence recidiv u nemocných s bipolární poruchou provázena zvýšením tělesné hmotnosti o 7% u 39,9% pacientů. Děti a dospívající 11

12 Olanzapin není pro léčbu dětí a dospívajících nemocných mladších 18 let indikován. Přestože žádné klinické studie srovnávající dospívající a dospělé pacienty provedeny nebyly, údaje ze studií u dospívajících byly srovnány s výsledky studií u dospělých. Následující tabulka shrnuje nežádoucí účinky hlášené s vyšší četností výskytu u dospívajících nemocných (věk let) než u dospělých, nebo nežádoucí účinky, které byly identifikovány u dospívajících během krátkodobých klinických studií. Ke klinicky významnému zvýšení tělesné hmotnosti ( 7%) dochází pravděpodobně u dospívajících pacientů ve srovnání s dospělými při srovnatelné expozici léčivem častěji. Rozsah přírůstků hmotnosti a podíl dospívajících, kteří měli klinicky významný nárůst hmotnosti, byl při dlouhodobé expozici (nejméně 24 týdnů) vyšší než při expozici krátkodobé. V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky řazeny podle snižující se závažnosti. Uvedené četnosti jsou definovány následovně: Velmi časté ( 10%), časté ( 1% a < 10%). Poruchy metabolismu a výživy Velmi časté: zvýšení tělesné hmotnosti 9, zvýšení hladin triglyceridů 10, zvýšená chuť k jídlu. Časté: zvýšené hladiny cholesterolu 11. Poruchy nervového systému Velmi časté: sedace (včetně: hypersomnie, letargie, somnolence). Gastrointestinální problémy Časté: sucho v ústech. Poruchy jater a žlučových cest Velmi časté: zvýšení hladin jaterních transamináz (ALT/AST; viz Bod 4.4). Vyšetření Velmi časté: snížení celkového bilirubinu, zvýšení GGT, zvýšení plazmatické hladiny prolaktinu Při krátkodobé léčbě (medián trvání 22 dnů) bylo zvýšení tělesné hmotnosti (kg) o 7% velmi časté (40,6%), zvýšení tělesné hmotnosti o 15% bylo časté (7,1%) a zvýšení o 25% bylo časté (2,5%). Při dlouhodobém užívání (nejméně 24 týdnů) došlo k nárůstu tělesné hmotnosti 10 Pozorováno pro normální počáteční hladiny nalačno (< 1,016 mmol/l), které vzrostly na vysoké ( 1,467 mmol/l) a změny počátečních hladin triglyceridů nalačno z hraničních hodnot ( 1,016 mmol/l - < 1,467 mmol/l) na vysoké ( 1,467 mmol/l). 11 Změny počátečních hodnot celkového cholesterolu nalačno, kdy došlo ke zvýšení hladin z normálních (< 4,39 mmol/l) na vysoké ( 5,17 mmol/l), byly pozorovány často. Změny počátečních hodnot celkového cholesterolu nalačno z hraničních ( 4,39 - < 5,17 mmol/l) na vysoké ( 5,17 mmol/l) byly velmi časté. 12 Zvýšené plazmatické hladiny prolaktinu byly hlášeny u 47,4% dospívajících nemocných. 4.9 Předávkování Známky a příznaky 12

13 Mezi velmi časté příznaky (výskyt >10%) předávkování patří tachykardie, agitovanost / agresivita, dysartrie, různé extrapyramidové příznaky a snížený stupeň vědomí od sedace po kóma. Další medicínsky významné následky předávkování zahrnují delirium, křeče, kóma, možný neuroleptický maligní syndrom (NMS), útlum dýchání, aspiraci, hypertensi nebo hypotensi, srdeční arytmii (<2% případů předávkování) a zástavu dýchání a srdeční činnosti. Fatální případy se vyskytly už po akutním předávkování dávkou 450 mg, ale bylo rovněž popsáno přežití po akutním předávkování perorální dávkou 2 g. Léčba předávkování Žádné specifické antidotum olanzapinu neexistuje. Nedoporučuje se vyvolávat zvracení. Mohou být použity jiné standardní postupy používané při léčbě předávkování (např. výplach žaludku, podání aktivního uhlí). Ukázalo se, že současné podání aktivního uhlí snižuje biologickou dostupnost olanzapinu po perorálním podání až o 50-60%. Podle klinického stavu je nutné zahájit symptomatickou léčbu a sledovat vitální funkce, které zahrnují léčbu hypotense, cirkulačního kolapsu a podporu funkcí dýchání. Nesmí být použit adrenalin, dopamin anebo jiná β-sympatomimetika, protože stimulace β-adrenergních receptorů může prohloubit hypotensi. Sledování kardiovaskulárních funkcí je nezbytné vzhledem k možným poruchám srdečního rytmu. Nemocný musí být až do zotavení pod stálým lékařským dohledem a jeho vitální funkce musí být trvale sledovány. 5 FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: diazepiny; oxazepiny a thiazepiny ATC kód: N05AH03. Olanzapin je antipsychotická, antimanická a náladu stabilizující látka, která vykazuje široké farmakologické působení na řadu receptorových systémů. V předklinických studiích vykazuje olanzapin afinitu k řadě receptorů (K i <100 nm) pro serotonin 5HT 2A/2C, 5HT 3, 5HT 6, dopamin D 1, D 2, D 3, D 4, D 5 ; cholinergní muskarinové receptory (M 1 -M 5 ), alfa 1 adrenergní a histaminové H 1 receptory. Behaviorální studie na zvířatech prokázaly antagonistické působení olanzapinu na 5HT, dopaminové a cholinergní receptory konzistentní s receptorovým profilem. In vitro vykazoval olanzapin vyšší afinitu k serotoninovým 5HT 2 receptorům než k dopaminovým D 2 a vyšší k 5HT 2 než D 2 aktivitu na in vivo modelech. Elektrofyziologické studie ukázaly, že olanzapin selektivně snižuje aktivitu mesolimbických (A10) dopaminergních neuronů bez výraznějšího účinku na striatální (A9) dráhy ovládající motoriku. Olanzapin oslabuje podmíněnou vyhýbavou odpověď v indikativním testu antipsychotické aktivity v dávkách nižších než jsou ty, které vyvolávají katalepsii, tj. v indikativním testu motorických nežádoucích účinků. Na rozdíl od jiných antipsychotik olanzapin zvyšuje odpověď v anxiolytickém testu. Ve studii účinku jednorázové dávky (10 mg) na zdravých dobrovolnících pomocí pozitronové emisní tomografie (PET) olanzapin obsazoval více 5HT 2A receptory než dopaminové D 2 receptory. SPECT zobrazovací studie navíc odhalila, že obsazenost D 2 receptorů u schizofrenních nemocných odpovídajících na olanzapin byla nižší než u nemocných odpovídajících na jiná antipsychotika a risperidon, zatímco srovnatelná byla u nemocných odpovídajících na klozapin.ve dvou ze dvou placebem kontrolovaných a ve dvou ze tří porovnávacích studií s aktivním komparátorem na více než nemocných schizofrenií s 13

14 pozitivními i negativními symptomy vykazoval olanzapin statisticky významně vyšší zlepšení jak u negativních, tak u pozitivních symptomů. V mezinárodní dvojitě zaslepené srovnávací studii zahrnující pacientů se schizofrenií, schizoafektivními a příbuznými chorobami s různým stupněm přidružených depresivních symptomů (výchozí hodnota 16,6 dle Montgomeryho-Asbergově škály) prokázala analýza skóre změn nálady mezi výchozími a konečnými hodnotami statisticky významné zlepšení (p=0,001) ve prospěch olanzapinu (-6,0) oproti haloperidolu (-3,1). Olanzapin u nemocných manickou nebo smíšenou epizodou bipolární poruchy za 3 týdny vykázal vyšší účinnost než placebo a heminatrium-valproát (divalproex) na snížení manických příznaků. Olanzapin prokázal srovnatelnou účinnost též s haloperidolem ve smyslu podílu nemocných s příznaky remise mánie a deprese po 6 a 12 týdnech. Ve studii nemocných léčených po dobu nejméně 2 týdnů lithiem anebo valproátem vedlo přidání olanzapinu v dávce 10 mg (v kombinaci s lithiem nebo valproátem) k vyšší redukci příznaků mánie než léčba lithiem nebo valproátem v monoterapii za 6 týdnů. V 12měsíční studii předcházení recidivy nemocných s manickou epizodou, kteří při léčbě olanzapinem remise dosáhli a následně byli randomizováni k užívání olanzapinu nebo placeba, olanzapin (oproti placebu) v primárním cílovém parametru recidivy bipolární poruchy prokázal statisticky významnou superioritu. Olanzapin (ve srovnání s placebem) prokázal též statisticky významnou výhodu jak v předcházení recidivě mánie tak deprese. Ve druhé 12měsíční studii prevenci recidivy u nemocných s manickou epizodou, kteří při léčbě kombinací olanzapinu a lithia dosáhli remisi a následně byli randomizováni k užívání olanzapinu nebo lithia v monoterapii, v primárním parametru recidivy bipolární poruchy nebyl olanzapin oproti lithiu statisticky noninferiorní (olanzapin 30,0%, lithium 38,3%; p=0,055). V 18měsíční studii kombinované léčby nemocných s manickou nebo smíšenou epizodou, kteří byli současně se stabilizátorem nálady (lithium nebo valproát) stabilizováni léčbou olanzapinem, nebyla dlouhodobá kombinovaná léčba olanzapinem s lithiem anebo valproátem statisticky významně superiorní, při prodloužení doby do recidivy bipolární poruchy definované dle syndromových (diagnostických) kritérií, oproti léčbě samotným lithiem nebo samotným valproátem. Dětská populace Zkušenosti u dospívajících (věk 13 až 17 let) jsou limitovány krátkodobými údaji u schizofrenie (6 týdnů) a mánie související s bipolární afektivní poruchou (3 týdny) a zahrnují méně než 200 dospívajících. Počátečná dávka olanzapinu byla 2,5mg a dosáhla maximálně 20mg denně. V průběhu léčby olanzapinem měli dospívající významně vyšší nárůst tělesné hmotnosti než dospělí. Míra zvýšení celkového cholesterolu, LDL cholesterolu, triglyceridů a prolaktinů na lačno (viz Body 4.4 a 4.8) byla u dospívajících vyšší než u dospělých. K dispozici nejsou žádné údaje o sledování účinnosti a jsou pouze omezená data o bezpečnosti při dlouhodobém užívání (viz Body 4.4 a 4.8). 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Olanzapin se po perorálním podání dobře vstřebává a maximální koncentrace v plasmě dosahuje za 5 až 8 hodin. Vstřebávání není ovlivněno jídlem. Absolutní perorální biologická dostupnost vztažena k intravenóznímu podání nebyla stanovena. Olanzapin je metabolizovaný v játrech cestou konjugace a oxidace. V cirkulaci se z metabolitů objeví hlavně 10-N-glukuronid, který neprostupuje hematoencefalickou bariérou. 14

15 Cytochromy P450-CYP1A2 a P450-CYP2D6 přispívají k tvorbě N-desmethyl a 2hydroxymethyl metabolitů, které ve studiích na zvířatech vykazují in vivo významně nižší farmakologickou aktivitu. Převážná část farmakologické aktivity je způsobená původním olanzapinem. Po perorálním podání se průměrný poločas vylučování olanzapinu u zdravých jedinců lišil podle věku a pohlaví. U starších zdravých jedinců ( 65 let) byl průměrný poločas vylučování ve srovnání s mladšími zdravými jedinci prodloužen (51,8 h versus 33,8 h) a clearance byla snížena (17,5 versus 18,2 l/h). Farmakokinetická odchylka zjištěná u starších jedinců je v rozmezí odchylek pozorovaných u mladších jedinců. U 44 nemocných se schizofrenií starších 65 let nebyl při dávkách 5-20 mg denně pozorován zvláštní výskyt nežádoucích účinků. U žen oproti mužům byl průměrný poločas vylučování poněkud prodloužen (36,7 versus 32,3 h) a clearance byla snížena (18,9 versus 27,3 l/h). Olanzapin (5-20 mg) však i přesto vykazuje srovnatelný bezpečnostní profil u žen (n=467) jako u mužů (n=869). Renální insuficience u nemocných (clearance kreatininu <10 ml/min) nezpůsobovala při srovnání se zdravými významný rozdíl v poločasu eliminace (37,7 versus 32,4 h) nebo clearance (21,2 versus 25,0 l/h). Studie rovnovážného stavu prokázala, že přibližně 57% radioaktivně značeného olanzapinu se v moči objevilo převážně ve formě metabolitů. U kuřáků s mírným poškozením jater byl průměrný poločas vylučování prodloužen (48,8 h vs. 39,3h) a analogicky byla oproti zdravým nekuřákům snížena clearance (18 l/h vs. 14,1 l/h). U nekuřáků oproti kuřákům (ženy i muži) byl průměrný poločas vylučování prodloužen (38,6 vs. 30,4 h) a clearance snížena (18,6 vs. 27,7 l/h). Plasmatická clearance olanzapinu je u starších jedinců nižší než u mladších, stejně jako u žen je nižší než u mužů a u nekuřáků nižší oproti kuřákům. Závažnost vlivu věku, pohlaví a kouření na clearance a poločas vylučování olanzapinu je však v porovnání s celkovou variabilitou mezi jednotlivci malý. Klinické studie nepopisují žádné rozdíly farmakokinetických parametrů napříč mezi rasami. Při plasmatické koncentraci 7 až ng/ml se olanzapin váže přibližně z 93% na bílkoviny plasmy, především na albumin a kyselý alfa1-glykoprotein. Dětská populace Dospívající (věk 13 až 17 let): Farmakokinetika olanzapinu u dospívajících a dospělých je podobná. V klinických studiích je průměrná expozice olanzapinu u dospívajících přibližně o 27% vyšší. Demografické rozdíly mezi dospívajícími a dospělými zahrnují nižší průměrnou tělesnou hmotnost a méně dospívajících kuřáků. Tyto faktory přispívají možná k vyšší průměrné expozici u dospívajících pozorované. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Akutní toxicita (po jednorázovém podání) Příznaky toxicity po perorálním podání hlodavcům měly silnou neuroleptickou složku: hypoaktivitu, kóma, třes, klonické křeče, slinění a zpomalení přírůstků hmotnosti. Střední letální dávka u myší byla přibližně 210 mg/kg a u potkanů 175 mg/kg. Psi tolerovali jednorázovou perorální dávku 100 mg/kg s nulovou mortalitou. Mezi klinické příznaky 15

16 patřily: útlum, ataxie, třes, zrychlený tep, dušnost, mióza a anorexie. U opic jednorázová perorální dávka až do 100 mg/kg vyvolala vyčerpanost a vyšší dávky vyvolaly částečné bezvědomí. Toxicita po opakovaném podávání Ve studiích, které u myší trvaly až 3 měsíce a u potkanů a psů až 1 rok, se jako hlavní účinky ukázaly deprese CNS, anticholinergní účinky a hematologické poruchy. Na depresi CNS se vyvinula tolerance. Růstové parametry byly při vysokých dávkách sníženy. Reverzibilní účinky spojené se zvýšenou hladinou prolaktinu u potkanů zahrnovaly pokles hmotnosti ovarií a uteru, a morfologické změny vaginálního epitelu a prsní žlázy. Hematologická toxicita U všech druhů byly pozorované účinky na hematologické parametry včetně na dávce závislého poklesu počtu leukocytů v periferní krvi myší a nespecifického poklesu leukocytů v periferní krvi potkanů. Navzdory tomu hematotoxický účinek na kostní dřeň nebyl prokázán. U několika psů, kterým bylo podáváno 8 nebo 10 mg/kg/den (celková expozice olanzapinu [AUC] je 12-15x vyšší než dávka pro člověka - 12 mg) se vyvinula reverzibilní neutropenie, trombocytopenie anebo anémie. U psů s pancytopenií však žádné nepříznivé účinky na progenitorové a proliferující buňky kostní dřeně pozorovány nebyly. Reprodukční toxicita Olanzapin nemá žádný teratogenní účinek. U potkaních samců ovlivnila sedace páření. Estrální cykly byly ovlivněné dávkou 1,1 mg/kg (což je 3násobek maximální dávky u člověka), a reprodukční parametry potkanů byly ovlivněny dávkou 3 mg/kg (což je 9násobek maximální dávky u člověka). U potomstva potkanů, kterým byl podáván olanzapin, bylo identifikováno zpoždění fetálního vývoje a přechodný pokles aktivity. Mutagenita Olanzapin se neukázal jako mutagenní nebo klastogenní v žádném ze standardních testů, které zahrnovaly bakteriální testy mutagenity in vitro a testy u savců in vivo. Kancerogenita Na základě výsledků studií na myších a potkanech bylo zjištěno, že olanzapin není kancerogenní. 6 FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Jádro tablety: monohydrát laktosy, sodná sůl kroskarmelosy, předbobtnalý kukuřičný škrob, hyprolosa, magnesium-stearát, koloidní bezvodý oxid křemičitý, kukuřičný škrob, granulovaná mikrokrystalická celulosa Potah tablety: hypromelosa, makrogol 6 000, oxid titaničitý (E 171) 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se 16

17 6.3 Doba použitelnosti 3 roky 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5 Druh obalu a obsah balení Al/Al blistry Velikost balení: 2,5mg: 14, 28, 35, 56, 70 tablet v balení 5mg: 14, 28, 35, 56, 70 tablet v balení 7,5mg: 14, 28, 35, 56, 70 tablet v balení 10mg: 14, 28, 35, 56, 70 tablet v balení Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku Žádné zvláštní požadavky. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7 DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI GENERICON s.r.o., Anny Letenské 1108/15, Praha 2, Česká republika 8 REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) AZNALO 2,5mg: 68/058/12-C AZNALO 5mg: 68/059/12-C AZNALO 7,5mg: 68/060/12-C AZNALO 10mg: 68/061/12-C 9 DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE Datum první registrace: DATUM REVIZE TEXTU