BUPROPION - DOPAMINERGNÍ A NORADRENERGNÍ ANTIDEPRESIVUM

Transkript

1 Left.gif (10785 bytes) Midlle.gif (12243 bytes) Right.gif (10788 bytes) BUPROPION - DOPAMINERGNÍ A NORADRENERGNÍ ANTIDEPRESIVUM BUPROPION - A DOPAMINERGIC AND NORADRENERGIC ANTIDEPRESSANT Jaromír Švestka Psychiatrická klinika LF a FN Brno SOUHRN Bupropion (= amfebutamon) je monocyklické dopaminergní a noradrenergní antidepresivum, neovlivňující jiné receptory v CNS. Bupropion je vyráběn ve 2 formách, tj. okamžitě účinkujících a pomalu se uvolňujících (SR) tablet. V ČR byla registrována jen jeho retardovaná forma (sustained release = SR), která se vylučuje pomaleji (20 h) a nedosahuje tak vysoké maximální sérové koncentrace jako ihned rozpustný přípravek. Bupropion SR je indikován pro léčbu depresivní poruchy a odvykání kouření, u kterých byl účinnější než placebo. U depresivních nemocných byl stejně terapeuticky úspěšný jako SSRI a je vhodný především pro pacienty s celkovým útlumem, kteří nechtějí přibývat na váze nebo trpět sexuálními nežádoucími účinky. Jeho nevýhodou je určité epileptogenní působení, možnost provokace psychózy a případná přílišná aktivace s agitovaností, tenzí a insomnií. Riziko nežádoucích příznaků a interakcí s jinými léky (inhibitor 2D6 a substrát 2B6) vyžadují pečlivý výběr nemocných a problematiky znalého předpisujícího lékaře. Při splnění těchto předpokladů bude bupropion vhodným obohacením dosavadního armamentaria antidepresiv svým odlišným farmakodynamickým působením. Klíčová slova: bupropion, antidepresiva, psychofarmaka SUMMARY Bupropion (amfebutamon) is a monocyclic dopaminergic and noradrenergic antidepressant not affecting other CNS receptors. There are two forms of bupropion, i.e. immediately acting and sustained-release (SR) tablets. In the Czech Republic there was registered only bupropion SR with slower elimination (20 hrs.) and lower maximum serum concentration than the immediately acting form. Bupropion is indicated for the treatment of depressive disorders and for smoking cessation. In both indications it was more effective than placebo. In depression, bupropion was as efficient as SSRIs and it is especially suitable for inhibited patients not wishing to gain weight or to suffer from undesirable sexual dysfunction. Disadvantages of bupropion include a certain epileptogenic potency, risk of psychotic exacerbation, hyperarousal (agitation, tension, insomnia) and drug-drug interactions (P4502B6 substrate, 2D6 inhibitor). The careful choice of patients by a competent and experienced psychiatrist is very important. Given these conditions, bupropion with its different pharmacodynamic effect is going to be a welcome contribution to the existing repertoir of antidepressants. Key words: bupropion, antidepressants, psychotropics Bupropion (f.o. Wellbutrin GlaxoSmithKline) je monocyklické antidepresivum, strukturálně a farmakodynamicky odlišné od jiných preparátů této skupiny. Bupropion byl uveden na trh v USA v roce 1986, avšak v tomtéž roce byl stažen z klinického užívání pro výskyt epileptických záchvatů u nemocných s mentální bulimií. Výrobce jej podrobil dalším klinickým zkouškám a byl znovu uveden do psychiatrické praxe v roce V roce 1996 byla zaregistrována nová galenická forma bupropionu s prodlouženým účinkem ( sustained release, v dalším SR) v USA a následně v Kanadě a Mexiku. Do roku 2000 bylo bupropionem léčeno cca 23,5 milionů osob v USA. Bupropion nebyl nikdy schválen ke klinickému použití v zemích Evropské unie (EU). V roce 1997 FDA (Food and Drug Administration) rozšířila indikace bupropionu SR (f.o. Zyban) o odvykací léčbu kouření a v této druhé indikaci se bupropion prosadil do používání i v některých zemích EU. V ČR byl bupropion SR registrován jako antidepresivum a lék pro odvykání kouření v roce Chemická struktura Bupropion, jehož INN (International Nonproprietary Name) označení podle Světové zdravotnické organizace by správně

2 mělo být amfebutamon, je monocyklický aminoketon, příbuzný fenyletylaminu, amfetaminu a dietylpropionu (Mehta, 1983). Jeho chemický vzorec je na obr. 1. Příbuznost bupropionu s amfetaminem se projevuje i falešně pozitivními výsledky screeningových testů na amfetaminy v moči (Nixon 1995). Bupropion je hořké chuti a lokálně působí anestezii (např. ústní sliznice, jazyka apod.). Je vyráběn ve formě racemátu a oba jeho enancioméry byly ve zvířecích testech stejně účinnými jako racemát (Musso et al., 1993). Farmakodynamické působení Bupropion zvyšuje koncentrace dopaminu a noradrenalinu v CNS; mechanizmus, jakým toho dosahuje, není dosud znám, neboť inhibice reuptake katecholaminů je jen slabá. Z dosavadních pokusů je zcela zřejmé, že bupropion snižuje frekvenci zažíhání jak dopaminových tak noradrenalinových neuronů (Martin et al., 1990; Ascher et al., 1995). Bupropion neovlivňuje přímo histaminové, muskarinové, alfa-adrenergní či jiné receptory. Bupropion je silnějším inhibitorem zpětného vychytávání dopaminu než imipramin a amitriptylin, ale jen v dávkách 7 vyšších než jsou potřebné antidepresivní dávky, tj. v dávkách, které urychlují psychomotoriku (Ferris et al., 1983; Ascher et al., 1995). Bupropion přitom snižuje aktivitu dopaminového transportéru v závislosti na dávce (Tella et al., 1997). Podle téhož autora je bupropion slabším inhibitorem reuptake dopaminu než sertralin a mnohonásobně nižším než desipramin nebo reboxetin. Mikrodialýzou bylo zjištěno zvýšení dopaminu především v n. acccumbens a méně ve striatu v mozcích krys (Nomikos et al., 1990, 1992). Antidepresivní účinky bupropionu lze u zvířat eliminovat zničením dopaminových neuronů 6-hydroxydopaminem (Cooper et al., 1980). Rovněž aplikace pimozidu, dopaminového antagonisty, zablokovala antidepresivní působení bupropionu (Martin et al., 1990). Bupropion také brání depleci dopaminu po alfa-metyl-p-tyrozinu (Cooper et al., 1980). V zkříženě tolerančních testech u krys bupropion plně nahradily další inhibitory reuptake dopaminu, ale nikoliv noradrenalinu či serotoninu (Terry et al., 1997). U člověka se po podání bupropionu zvýšila plazmatická hladina homovanilové kyseliny, hlavního metabolitu dopaminu, ale jen u nonrespondérů na toto antidepresivum (Golden et al., 1988). Bupropion rovněž slabě inhibuje zpětné vychytávání noradrenalinu do presynapsí, a to asi 60 slaběji než amitriptylin nebo imipramin a na přibližně stejné úrovni jako citalopram. Jeho hlavní metabolit hydroxybupropion je v tomto směru účinnější (Perumal et al., 1986; Frazer 2001). Podle jiných autorů bupropion je jen velmi slabým až neúčinným inhibitorem reuptake noradrenalinu, ale zvyšuje jeho uvolňování do synapsí CNS (Gobbi et al., 2000; Dong, Blier 2001), což jiní autoři popírají (Ascher et al., 1995). Bupropion zvyšuje exkreci 6-hydroxymelatoninu, který je markerem noradrenergní aktivity a redukuje celkový obrat noradrenalinu, tj. exkreci noradrenalinu a jeho metabolitů (Golden et al., 1988). Yohimbin, alfa-2 antagonista, blokuje antidepresivní účinek bupropionu (Martin et al., 1990). Na druhé straně léze noradrenalinových neuronů nezměnila antidepresivní působení bupropionu. Jedním z možných, ale jen částečných vysvětlení je rozdíl v nálezech, získaných in vitro a in vivo. In vitro bupropion více inhibuje reuptake dopaminu než noradrenalinu, zatímco in vivo je tomu právě naopak (Holm et al., 2000). Po dlouhodobějším podávání bupropionu nedochází k down-regulaci beta receptorů (Ferris et al., 1983), avšak po hydroxybupropionu je down-regulace zřetelná (Cooper et al., 1984). Down-regulace beta receptorů pak vede ke kompenzatornímu poklesu aktivity tyrozin hydroxylázy, takže někteří výzkumníci soudí, že místem cílového zásahu bupropionu budou spíše sekundární posly nervového přenosu v CNS. Skupina Bliera, Donga a spolupracovníků (2001) nověji poukázala i na inhibici vychytávání serotoninu, což jiní autoři popírají (např. Richelson, 1991). Bupropion také nemá žádný vliv na frekvenci zažíhání serotoninových neuronů v raphe dorsalis (Frazer, 2001), takže serotonergní působení bupropionu je krajně nepravděpodobné. Farmakokinetika Bupropion je poměrně rychle absorbován z gastro-intestinálního traktu a dosahuje maxima sérové koncentrace za 2 hodiny po požití (Lai et al., 1983; Goodnick, 1991). Jídlo lehce zpomaluje absorpci o cca 1 hodinu. Biologická dostupnost bupropionu vzhledem k jeho rychlé metabolizaci při prvém průchodu játry činí jen 5 20 % u zvířat a u člověka nebyla stanovena. V plazmě se bupropion váže na bílkoviny z 84 % (Findlay et al., 1981). Bupropion je metabolizován v játrech a je odbouráván na tři aktivní metabolity: hydroxybupropion, threo-hydrobupropion a erythro-hydrobupropion (Posner, 1985). U člověka koncentrace metabolitů převyšuje hladinu mateřského bupropionu jak v plazmě, tak v likvoru (Golden et al., 1988). Bupropion je z 84 % vylučován močí ve formě meta-chlorobenzoové a meta-chlorohippurové kyseliny a jen z 0,5% nezměněn (Holm et al., 2000). Vylučovací poločas sestává ze dvou fází a v průměru činí kolem 14 hodin a je poněkud prodloužen u starších osob a při jaterní dysfunkci. Bupropion SR se vstřebává pomaleji (Tmax 3 h) a vrchol plazmatické koncentrace dosahuje jen 85 % ihned rozpustného bupropionu; zároveň je eliminační poločas prodloužen na h (Holm et al., 2000). Ze tří metabolitů bupropionu je hydroxybupropion u zvířat účinnější než mateřská látka, váže se z 95 % na sérové bílkoviny a eliminační poločas činí cca 20 hodin. Threo-hydrobupropion účinkuje slaběji než bupropion a erythro-hydrobupropion je

3 antidepresivně neúčinný; jejich vylučovací poločasy byly stanoveny na 37 a 33 h (Martin et al., 1990). Rovnovážnou hladinu v plazmě dosáhnou bupropion a jeho metabolity za 5 8 dní. Bupropion je substrátem CYP450 hlavně 2B6, méně 1A2, 2A6, 2C9, 2E1 a 3A4, hydroxybupropion je substrátem 2D6. Threo-hydrobupropion není metabolizován cytochromoxidázovým systémem P450, ale karboxyl reduktázou. Bupropion a hydroxybupropion jsou inhibitory CYP4502D6. Farmakokinetika bupropionu je lineární pro dávky mg (Findlay et al., 1981; Bupropion Product Monograph, 1998). Podle některých autorů existuje vztah mezi plazmatickou koncentrací a antidepresivní účinností bupropionu ve tvaru zvonu ( terapeutického okna ) podobně jako u nortriptylinu s rozmezím ng/ml (Preskorn, 1983; Goodnick, 1992). V jiné studii vyšší koncentrace každého ze 3 metabolitů korelovaly s terapeutickou neúspěšností bupropionu (Golden et al., 1988). Pokud přidáme k bupropionu inhibitory 2D6 (fluoxetin, paroxetin, carbamazepin, valproát), dosáhneme vyšší koncentrace hydroxybupropionu a snížení terapeutické účinnosti (Ketter et al., 1995; Pollock et al., 1996). Zvířecí studie Bupropion byl antidepresivně účinný v klasických testech pro potenciální antidepresiva, tj. antagonizoval hypotermický účinek reserpinu (Martin et al., 1990), chránil před vznikem ptózy, sedace a hypotermie po tetrabenazinu (Soroko et al., 1983), redukoval imobilizaci v Porsoltově plovacím testu (Cooper et al., 1980; Rénéric et al., 1998), ve vyšších dávkách stimuloval psychomotoriku, ale přitom nevyvolával stereotypie jako amfetamin (Cooper et al., 1980; Martin et al., 1990). Nebyl testován v modelu naučené bezmocnosti ani u bulbektomovaných zvířat. Výsledky zvířecích testů poukázaly na určité riziko abúzu, které se u člověka nepotvrdilo (přehled Holm et al., 2000). Bupropion nepůsobil antinociceptivně ani nepotencoval účinek opioidních agonistů (Gatch et al., 1998). Biologicky aktivní hlavní metabolit hydroxybupropion rovněž vykazoval antidepresivní aktivitu u myší (Cooper et al., 1984; Martin et al., 1990). Klinické studie Do tohoto přehledu jsou zahrnuty jen kontrolované, dvojitě slepé a randomizované studie, není-li v textu výslovně uvedeno jinak. Bupropion byl v 80. a 90. letech srovnán s placebem ve 4 studiích s 239 depresivními nemocnými a v 6 klinických pokusech s tricyklickými antidepresivy a trazodonem u 581 pacientů s depresivní poruchou. Vcelku bylo do 10 randomizovaných, dvojitě slepých, krátkodobých studií zařazeno 820 depresivních nemocných, což nebývá považováno za dostatečné pro případnou registraci léku. V letech bylo publikováno 8 studií krátkodobých a 1 dlouhodobá s celkem 3176 depresivními nemocnými za použití bupropionu ve formě postupně se uvolňujících tablet, takže bupropion SR mohl být zaregistrován i v České republice. Bupropion SR byl dále testován v 6 studiích s 2671 kuřáky pro odvykací léčbu s výsledky významně lepšími než placebo nebo nikotinové náplasti. Pro další možné indikace bupropionu (viz dále jiné indikace) v současnosti neexistuje dostatečný počet kontrolovaných výzkumných prací. Léčba depresivních poruch: Bupropion versus placebo Bupropion byl zkoušen ve 4 placebem kontrolovaných studiích u celkem 239 nemocných s depresivní poruchou a všechny výsledky byly publikovány v roce 1983 jako podklad k žádosti o registraci léku v USA viz tab. 1. Ve všech studiích byl bupropion ( mg denně) antidepresivně účinnější než placebo podle ovlivnění stupnice HAMD (Hamiltonova stupnice pro hodnocení depresí), CGI (Clinical Global Impression) a Zungovy škály (Meredith et al., 1983; Pitts et al., 1983; Stern et al., 1983; Zung et al., 1983). Bohužel jen v jediné studii byly uvedeny počty respondérů podle CGI (Meredith et al., 1983), zatímco v ostatních byly popsány jen průměrné změny celkového skóre jednotlivých stupnic. Ve 3 studiích byla použita i stupnice HAMA (Hamiltonova stupnice pro hodnocení úzkosti) a podle výsledků byl bupropion úspěšnější než placebo i v redukci anxiety.

4 Bupropion versus tricyklická antidepresiva a trazodon V 5 dvojitě slepých klinických zkouškách byl bupropion srovnán s amitriptylinem, doxepinem, desipraminem a trazodonem v léčbě 458 nemocných s depresivní poruchou (Mendels et al., 1983; Davidson et al., 1983; Feighner et al., 1986; Sachs et al., 1994; Weisler et al., 1994) viz tab. 2. Bupropion byl podáván v denních dávkách mg po dobu 4 15 týdnů. Ve všech 5 studiích byl bupropion stejně antidepresivně účinný jako tricyklická antidepresiva a trazodon s dosažením zlepšení psychického stavu u 64 % léčených oproti 56 % při podávání tricyklických antidepresiv a trazodonu. Ve 2 klinických srovnáních bupropion potlačoval anxietu ve stejné míře jako amitriptylin a doxepin (Davidson et al., 1983; Feighner et al., 1986). Bupropion versus fluoxetin Rovněž u 123 ambulantních depresivních pacientů byl bupropion ( mg pro die) stejně terapeuticky účinný jako fluoxetin (20 80 mg denně) v šesti týdenní dvojitě slepé a randomizované studii (Feighner et al., 1991). Bupropion také redukoval anxietu stejně úspěšně jako fluoxetin podle škály HAMA. V počtu respondérů, definovaných více než 50% poklesem celkového skóre stupnice HAMD, se obě antidepresiva významně nelišila (63 % v. 58 %). Bupropion SR versus placebo V letech 1998 a 1999 byly provedeny čtyři 8týdenní studie srovnávající terapeutickou účinnost bupropionu SR s placebem u celkem 1688 ambulantních nemocných s depresivní poruchou o minimální intenzitě 18 bodů a více podle celkového skóre stupnice HAMD (Reimherr et al., 1998; Davidson et al., 1998; Croft et al., 1999; Coleman et al., 1999) viz tab. 3. Ve všech 4 studiích byl bupropion významně účinnější než placebo v redukci depresivní symptomatiky podle škály HAMD, ale nikoliv úzkosti dle stupnice HAMA. Kontrolní skupina se přitom vyznačovala vysokou placebo reaktivitou (45 % respondérů podle CGI). Ve studii Reimherra a spoluprac. (1998) byly účinnější vyšší (300 mg) dávky bupropionu, zatímco v práci Davidsona et al. (1998) byla významně účinná jen denní dávka 100 mg. Bupropion SR versus SSRI Ve 3 dvojitě slepých studiích byl bupropion SR srovnán se sertralinem a v jedné s paroxetinem u celkem 1065 ambulantních nemocných s depresivní poruchou. Bupropion ve 2/3 prací byl stejně účinný jako sertralin v úspěšném ovlivnění deprese (Kavoussi et al., 1997; Croft et al., 1999), ale v redukci úzkostné symptomatiky ve 2/3 studií se oba aktivní preparáty nelišily od placeba (Coleman et al., 1999; Croft et al., 1999). Bupropion ve čtvrté práci byl stejně antidepresivně účinný jako paroxetin (Weihs et al., 2000). V roce 2001 byly zveřejněny předběžné výsledky srovnání bupropionu SR ( mg) s fluoxetinem (20 60 mg) a placebem v osmi týdenní studii (Coleman et al., 2001). Oba aktivní preparáty byly úspěšnější v potlačení deprese než placebo. Remise bylo dosaženo terapií bupropionem u 47 % léčených, fluoxetinem u 42 % a při podávání placeba jen u 33 % nemocných. Bupropion SR v dlouhodobé studii U 423 pacientů s depre- sivní poruchou byl podáván bupropion SR 300 mg denně nebo placebo po dobu 44 týdnů (Evoniuk

5 et al., 2001). Do studie byli zařazeni jen respondéři na úvodní osmi týdenní podávání bupropionu v dávce 300 mg pro die. Relapsy a recidivy byly zaznamenány u 52 % nemocných s apli- kací placeba a jen u 37 % pacientů léčených bupropionem. Průměrná doba do nástupu relapsu/recidivy činila 24 týdnů při aplikaci placeba a 44 týdnů při léčbě bupropionem. Autoři uzavřeli, že profylaxe bupropionem je signifikantně účinnější oproti aplikaci placeba. Nonrespondéři k jiným antidepresivům V jediné, dvojitě slepé, randomizované studii byl bupropion úspěšnější než placebo u 30 hospitalizovaných depresivních nemocných, kteří v předchozí epizodě nereagovali nebo netolerovali tricyklická antidepresiva (Stern et al., 1983) viz tab. 1. Bupropion byl u nonrespondérů k tricyklikům dále zkoušen jen za otevřených podmínek. Ferguson et al. (1994) potvrdili jeho dostatečnou účinnost u 18/41 (44 %) nemocných, léčených po dobu 8 týdnů a nereagujících dostatečně na nortriptylin, amitriptylin, desipramin, imipramin a doxepin. Johnston se spoluprac. (1991) zjistili, že u 708/1301 (54 %) pacientů neúspěšně předléčených jinými antidepresivy, byl bupropion účinným v redukci depresivní symptomatiky. Jiným použitým způsobem k ovlivnění farmakorezistence byla kombinace bupropionu s jinými antidepresivy za otevřených podmínek. Apter et al. (1994) u 4 nemocných kombinovali bupropion s nortriptylinem a Bodkin et al. (1997) u 27 pacientů s fluoxetinem se 70% úspěšností a bez známek vzájemné interakce. Obě tyto kombinace jsou z farmakokinetického hlediska nevhodné a bylo by lépe použít jen ty SSRI, která neinhibují CYP4502D6, tj. citalopram, případně sertralin (viz interakce). Pro případné kombinování by měl být bezpečnější také venlafaxin, který při současném podávání bupropionu byl účinným u nemocných, nereagujících na venlafaxin samotný (Spier et al., 1998; Fatemi et al., 1999; Kirsch et al., 1999; Erfurth et al., 2001). Ve snaze prolomit farmakorezistenci byl bupropion otevřeně kombinován s lithiem a tím- to způsobem bylo dosaženo léčebného úspěchu u 5/7 léčených (Apter et al., 1990). Léčba bipolární deprese a rychlého cyklování Američtí psychiatři věří, že unikátní farmakologický profil bupropionu jej odlišuje od jiných antidepresiv i nízkým rizikem přesmyku do mánie a vyvolání rychlého cyklování. Sachs a spoluprac. (1994) pozorovali po bupropionu přesmyk do mánie u 1/9 léčených, zatímco po desipraminu u 5/10 nemocných. Při dlouhodobé otevřené jednoroční léčbě bupropionem ( mg denně) u 11 nemocných s bipolární poruchou, většinou neúspěšně léčených jinými tymoprofylaktiky, nebyl pozorován žádný přesmyk do mánie (Wright et al., 1985), zatímco v druhé studii došlo k přesmyku do hypo- až mánie u 6/11 bipolárních pacientů (Fogelson et al., 1992). Haykal a Akiskal (1990) pozorovali u 4/6 rychlých cyklérů dramatické zlepšení (dosažení remise) po dobu 2 roků sledování při otevřeném profylaktickém podávání bupropionu. Terapeutická a profylaktická úspěšnost bupropionu u bipolárních nemocných a rychlých cyklérů není dosud dostatečně prokázána a vyžaduje ověření v kontrolovaných studiích. Podle Gorena a spoluprac. (2000) nižší riziko přesmyku do mánie při léčbě bupropionem je vázáno na podávání denní dávky nižší než 450 mg. Odvykací léčba kouření Bupropion byl použit v léčbě odvykání kouření proto, že zvyšuje koncen-

6 trace dopaminu a noradrenalinu v CNS, které nikotin vyplavil a tím toto antidepresivum má potlačit craving (prostřednictvím dopaminu) a abstinenční příznaky (ovlivněním noradrenalinu). Farmakokinetika bupropionu je přitom stejná u kuřáků i nekuřáků (Hsyu et al., 1997). Bupropion SR (300 mg/den po úvodním podávání 150 mg prvé 3 dny) byl ve 4 velkých studiích podáván 2390 kuřákům (minimální spotřeba ł 15 cigaret denně) po dobu 7, 9, 12 a 52 týdnů a celková doba sledování abstinence činila 24, 52 a 74 týdnů. Ve všech 4 studiích na konci sledování byl počet abstinujících významně vyšší po předléčení bupropionem oproti placebu (Hurt et al., 1997; Jorenby et al., 1999; Gonzales et al., 2001; Holm et al., 2000) viz tab. 6. Abstinence vždy započala po 7 14 dnech podávání bupropionu. Všichni kuřáci byli současně exponováni poradenské péči a abstinence byla u nich kontrolována dechovou zkouškou na oxid uhlíku. U zařazených vysoce motivovaných kuřáků došlo i k redukci cravingu po nikotinu a zmírnění abstinenčních příznaků (dysforie, deprese, úzkost, neklid, snížená koncentrace pozornosti, menší zvýšení tělesné hmotnosti). Do studií byli zařazeni jen kuřáci bez příznaků deprese, ale i depresivní kuřáci zvýšeně abstinovali po přidání bupropionu k SSRI po 3 měsících sledování v jiné otevřené studii (Chengappa et al., 2001). Ve dvojitě slepé studii Jorenbyho a spoluprac. (1999) byla účinnost bupropionu SR srovnána s účinností nikotinových náplastí, kombinací obou postupů a placebem. Všechny aktivní léky byly účinnější než placebo podle počtu abstinujících po 1 roce, ale bupropion samotný či v kombinaci s nikotinovou náplastí s obsahem 21 mg nikotinu byly úspěšnější než nikotinové náplasti samotné. Při kombinaci bupropionu s nikotinovými náplastmi byla u cca 6 % léčených pozorována hypertenze, a proto nemocní léčení touto kombinací vyžadují pravidelné kontroly krevního tlaku. Z nežádoucích příznaků při odvykací léčbě kouření bupropionem SR se častěji vyskytly jen insomnie, suchost v ústech a nižší zvýšení hmotnosti oproti placebu. Klinické dvojitě slepé pozorování Shiffmana et al. (2000) bylo speciálně zaměřeno na sledování abstinenčních příznaků u 91 hospitalizovaných kuřáků na uzavřeném oddělení. Kuřáci po 2 dnech hospitalizace vyplnili dotazníky a provedli výkonové testy, poté 14 dnů dostávali bupropion SR (buď 150, nebo 300 mg denně), nebo placebo a všechny testy byly s nimi

7 provedeny znovu po 3 dnech abstinence od nikotinu. Bupropion SR signifikantně více redukoval abstinenční příznaky než placebo (depresi, iritabilitu, nesoustředivost), ale nepotlačoval více než placebo anxietu, neklid, hlad a craving. Bupropion měl přitom pozitivní vliv na výkonové testy. Jiné indikace Vzhledem k tomu, že bupropion je na trhu v USA již 12 roků, byl zkoušen u četných dalších diagnóz s různým stupněm úspěchu, jako u poruchy pozornosti s hyperaktivitou, bulimie, obezity, neuropatické bolesti, dystymie, sociální fobie, posttraumatické stresové poruchy, premenstruální dysforické poruchy, depresi po ztrátě partnera (ovdovění) a při Parkinsonově chorobě, u narkolepsie a u závislosti na kokainu a marihuaně. V dalším budou probrány výsledky jen kontrolovaných, dvojitě slepých studií. Porucha pozornosti s hyperaktivitou Bupropion a bupropion SR byly srovnány s placebem v 5 kontrolovaných studiích s celkem 224 nemocnými, převážně dětmi a dospívajícími (Simeon et al., 1986; Clay et al., 1988; Casat et al., 1989; Conners et al., 1996; Wilens et al., 2001) - viz tab. 7. Ve 4/5 studií léčba bupropionem byla účinnější než aplikace placeba podle hodnocení lékařů (škála CGI), podle učitelů ve 3/4 prací a podle rodičů v 1/4 studií. V zkříženém kontrolovaném pokusu byl bupropion stejně účinný jako metylfenidat ve všech parametrech u 15 dětí a dospívajících (Barrickman et al., 1995). Poruchy příjmu potravy V placebem kontrolované osmi týdenní studii byl bupropion ( mg/den) úspěšný v redukci epizod přejídání a nadužívání projimadel u 81 nemocných s mentální bulimií (Horne et al., 1988). U 7,3 % léčených bupropionem byly pozorovány epileptické záchvaty typu grand mal a od publikování této studie je diagnóza bulimie kontraindikací terapie bupropionem. Bupropion SR byl později s úspěchem použit k redukci váhy u 50 obézních žen, sledovaných po dobu 8 týdnů (Gadde et al., 1999). Snížení hmotnosti o 5 % bylo dosaženo u 67 % léčených bupropionem a jen u 15 % obézních, dostávajících placebo; obě skupiny byly přitom na redukční dietě o 1600 kkal/den. 18 respondérů pokračovalo v dvojitě slepé studii ještě 6 měsíců a při podávání bupropionu dosáhli v průměru 12,9% redukce počáteční hmotnosti. Při léčbě bupropionem nedošlo ke snížení denzity kostí a úbytek hmotnosti byl dosažen převážně redukcí tukové tkáně. Neuropatická bolest U 41 nedepresivních nemocných s neuropatickou bolestí byl podáván bupropion SR mg denně po dobu 6 týdnů a srovnán s aplikací placeba (Semenchuck et al., 2001). Velmi zlepšeno a zlepšeno bylo 73 % nemocných při léčbě bupropionem a jen 10 % dostávajících placebo. Nástup účinku byl pozorován po 2 týdnech terapie. Výsledky jsou velmi překvapivé vzhledem k antinociceptivní neúčinnosti bupropionu ve zvířecích pokusech. Premenstruální dysforická porucha 34 žen s premenstruální dysforickou poruchou bylo léčeno 3 měsíce buď bupropionem SR(300 mg/den), fluoxetinem (20 mg/den), nebo dostávali placebo (Pearlstein et al., 1997). Fluoxetin byl shledán signifikantně účinnějším než placebo a bupropion, který zlepšoval jen depresi.

8 Látková závislost Bupropion se nelišil v účinnosti od placeba u 149 nemocných závislých na kokainu a léčených dlouhodobě metadonem po dobu 12 týdnů (Margolin et al., 1995). V další studii bupropion překvapivě zhoršoval depresi, iritabilitu, neklid a insomnii při odvykání marihuaně u 10 nemocných, léčených 4 týdny (Haney et al., 2001). Indikace Indikací bupropionu jsou depresivní poruchy a odvykání kouření. Kontraindikace Kontraindikací léčby bupropionem je přecitlivělost na přípravek; v případě anafylaktoidních reakcí je nutno terapii ihned ukončit. Další kontraindikace plynou z epileptogenního působení bupropionu: epilepsie, trauma hlavy (i jen v anamnéze), tumor mozku, poruchy příjmu potravy (bulimie, anorexie) a další stavy, predisponující ke vzniku epileptických záchvatů abúzus alkoholu, náhlé vysazení alkoholu, benzodiazepinů a dalších sedativ, opiátů, kokainu nebo stimulancií, diabetes mellitus léčený inzulinem nebo perorálními hypoglykemiky, souběžná aplikace jiných léků, snižujících záchvatový práh (např. maprotilin, clozapin, zotepin, lithium, teofyllin, steroidy). Dojde-li při terapii bupropionem ke konvulzím, má být léčba přerušena. Pro své dopaminomimetické působení je bupropion kontraindikován u psychóz stejně jako u tiků. Zvláště velké opatrnosti je třeba při podávání bupropionu po akutním infarktu myokardu a u nestabilní ischemické srdeční choroby. Dávkování bupropionu SR Obvyklé denní dávky bupropionu SR činí mg denně. Iniciálně se nemá překročit dávka 150 mg prvé 3 dny, teprve poté může být dávka zvýšena na 300 mg, které také jsou maximální denní dávkou. Rovněž maximální jednorázová dávka 150 mg nesmí být překročena a mezi dvěma po sobě následujícími dávkami musí být časový odstup nejméně 8 h. U jaterní a ledvinné dysfunkce a starších osob je vhodné iniciálně podávat nižší denní dávky. SR tablety bupropionu je nutno polykat celé, nesmí se drtit, rozkousat nebo žvýkat. U odvykání kouření je doporučeno začít s abstinencí až po 1 2 týdnech podávání bupropionu SR a léčbu prolongovat na 7 12 týdnů. Nežádoucí účinky Bupropion se neváže na histaminové nebo muskarinové receptory a nepůsobí proto sedativně ani anticholinergně. Vzhledem k jeho základnímu mechanizmu účinku, tj. zvýšení koncentrace dopaminu a noradrenalinu v CNS, jsou typickými nežádoucími projevy agitovanost, insomnie, úzkost, tremor, suchost v ústech, závratě, nauzea, vomitus a flatulence, zvýšená frekvence močení a neostré vidění, které se vyskytují u cca % léčených (Gitlin et al., 1998; Settle 1998). Pro zřetelné psychostimulační účinky by neměl být bupropion podáván nemocným s agitovaností a insomnií. Všechny tyto nežádoucí příznaky jsou častější při vyšší denní dávce, většinou lehké intenzity a přechodného charakteru. Výskyt nežádoucích účinků při terapii bupropionem SR oproti placebu je zachycen v tabulce 8 (Bupropion Product Monograph, 1998).

9 Ve srovnání se sertralinem bupropion SR vyvolával častěji agitovanost, cefalgii, suchost v ústech a obstipaci, zatímco sertralin vícekráte průjem, nauzeu, insomnii a únavnost (Hirscheld et al., 2001). U 5 9% léčených žen může dojít k nepravidelnostem menstruačního cyklu (Halbreich et al., 1991) a výjimečně k přechodnému zvýšení aktivity aminotransferáz (Hu et al., 2000). Pro nežádoucí účinky přerušilo terapii bupropionem kolem 9 % léčených. Epileptogenní působení Údaje ze dvou nezávislých přehledů velkých souborů nemocných (4262 a 3341 pacientů) odkryly výskyt epileptických záchvatů u 0,44 % nemocných léčených ihned rozpustným bupropionem v denních dávkách do 450 mg a u 2,19 % léčených dávkami nad 450 mg pro die, u bulimiků u 7,3 % nemocných při dávkách do 450 mg (Davidson 1989; Johnston et al., 1991). Epileptické záchvaty vznikaly většinou v prvých 3 týdnech terapie na vrcholu sérové koncentrace bupropionu, tj. do 2 3 hodin po požití. Proto byly vyvinuty sustained release (SR) tablety bupropionu, které dosahují jen poloviční maximální sérové koncentrace bupropionu ihned rozpustného (IR) a při jejich používání poklesl výskyt epileptických paroxyzmů na 0,1 % do denní dávky 300 mg a na 0,4 % při dávce bupropionu SR nad 400 mg pro die (Dunner et al., 1998). K poklesu výskytu konvulzí rovněž přispělo přísné dodržování kontraindikací a výrobcem doporučeného dávkovacího schématu. Pro srovnání bývá udáván výskyt epileptických záchvatů u 0,4 1 % léčených tricyklickými antidepresivy (Lowry et al., 1980; Jick et al., 1983, 1992; Peck et al., 1983; Rosenstein et al., 1993), u 0,2 0,4 % léčených maprotilinem (Davidson 1989), u 3% clomipraminem (Davidson 1989), u 0,1 0,2 % nemocných dostávajících SSRI a u 0,26 % venlafaxin (Dunner et al., 1998). Z těchto důvodů by nemocní léčení bupropionem neměli být současně léčeni elektrokonvulzemi pro riziko prolongovaného epileptického záchvatu, případně status epilepticus (Figiel et al., 1990). Výrobce doporučuje při výskytu epileptických záchvatů ukončit léčbu bupropionem. Kožní nežádoucí příznaky U 1,54 % léčených se může při léčbě bupropionem vyskytnout kopřivka, svědění kůže a exantém (McCollom et al., 2000). Výjimečně, u 1 3 na 1000 léčených, byly popsány anafylaktoidní reakce s exantémem, otoky, kopřivkou, dyspnoí, artralgiemi (serum sickness-like reaction), povětšině v období dne podávání bupropionu (McCollom et al., 2000; Davis et al., 2001) nebo erythema multiforme (Lineberry et al., 2001). V takových případech je nutno aplikaci bupropionu ihned ukončit. Vzácně byla při léčbě bupropionem popsána zvýšená fotosenzitivita. Neurotoxické nežádoucí účinky Vzhledem ke svému dopaminomimetickému účinku může bupropion provokovat psychózy s halucinacemi, bludy, eventuálně deliriem nebo katatonií (Golden et al., 1985; Van Putten et al., 1990; Dager et al., 1990; Liberzon et al., 1990; Ames et al., 1992; Johnston et al., 1992; Howard et al., 1999). Z těchže důvodů může bupropion provokovat nebo zhoršit tiky a tardivní dyskinézu (Gardos et al., 1997) a naopak zlepšit spánkový myoklonus (Nofzinger et al., 2000). Bupropion zvyšuje zastoupení REM spánku a proto se mohou dostavit živé až děsivé sny. Kardiovaskulární nežádoucí příznaky Bupropion oproti jiným antidepresivům jen zcela výjimečně působí ortostatickou hypotenzi, nezvyšuje frekvenci pulzu a neprodlužuje síňokomorové vedení, a to ani u nemocných s ischemickou chorobou srdeční, selháváním levé komory či převodovými poruchami (Kiev et al., 1994; Branconnier et al., 1983; Roose et al., 1987, 1991; Wenger et al., 1983). Na druhé straně může bupropion zvyšovat krevní tlak, zvláště u hypertoniků (Roose et al., 1991; Kiev et al., 1994). Pokud je bupropion kombinován s jinými sympatomimetiky (např. pseudoefedrinem) může výjimečně dojít k akutní ischemii myokardu (Pederson et al., 2001). Přesto lze uzavřít, že bupropion je kardiovaskulárně bezpečnější než tricyklická antidepresiva, včetně nortriptylinu (Kiev et al., 1999). Ovlivnění hmotnosti Croft se spoluprac. (2001) sledovali tělesnou hmotnost u 423 léčených bupropionem. Po 8 týdnech došlo ke snížení tělesné hmotnosti v průmětu o 1,4 kg a po 44 týdnech o 1,2 kg, a to u 4 % a 14 % léčených o více než 7 % iniciální hmotnosti. Rovněž Harto-Truax se spoluprac. (1983) popsali lehké snížení hmotnosti (průměrně o 0,45 kg) při léčbě bupropionem oproti zvýšení hmotnosti po amitriptylinu (průměrně o 1,35 kg). Podle údajů výrobce u % léčených bupropionem došlo k snížení hmotnosti průměrně o více než 2,25 kg (Bupropion Product Monograph, 1998). Riziko abúzu Vzhledem k chemické příbuznosti bupropionu s psychostimulancii typu amfetaminu a dietylpropionu bylo od počátku podezření na možné riziko abúzu této látky. U krys s implantovanými elektrodami bupropion stejně jako amfetamin zvyšoval elektrickou sebestimulaci u zvířat. Výrobce argumentoval tím, že farmakodynamické působení bupropionu a psychostimulancií je odlišné, klinickou zkušeností s léčbou 9,5 milionů nemocných bez vzniku závislosti a výsledky dvou specifických studií s nemocnými látkově závislými (Miller et al., 1983; Griffith et al., 1983). Jednorázová dávka 100, 200 a 400 mg bupropionu vyvolala u těchto osob jen lehkou euforii významně nižšího stupně než po amfetaminu. Ve zvířecích pokusech bupropion nezvyšoval amfetaminem navozenou hyperaktivitu a naopak eliminoval letalitu po d-amfetaminu u myší. Proto v polovině 90. let FDA souhlasila s vyškrtnutím poznámky v souhrnu údajů o přípravku, že riziko vzniku závislosti po bupropionu nebylo dostatečně zhodnoceno. Kojení, těhotenství Bupropion se vylučuje do mateřského mléka a jeho koncentrace zde jsou vyšší než v plazmě matky; proto by ho kojící ženy neměly užívat (Briggs et al., 1993). Bupropion prostupuje u žen placentou, avšak nebyly provedeny žádné cílené studie na

10 možnou teratogenitu u člověka. Zvířecí testy žádné teratogenní či mutagenní působení bupropionu neprokázaly a lék byl zařazen do kategorie B podle FDA. Bupropion a sexuální funkce V původních studiích bylo zjištěno velmi málo sexuálních nežádoucích účinků při léčbě bupropionem. Proto byly uskutečněny 4 klinické studie s celkem 1428 depresivními nemocnými s cílem zjistit případný výskyt sexuálních poruch při podávání bupropionu ve srovnání se SSRI a placebem (Coleman et al., 2000; Croft et al., 2000; Segraves et al., 2000; Coleman et al., 2000) viz tab. 9. Z těchto studií vyplynulo, že sexuální nežádoucí účinky se vyskytly u 13,5 % léčených bupropionem, u 40 % při terapii sertralinem, u 32 % při podávání fluoxetinu a 19 % při aplikaci placeba. V klinických studiích bupropion 2 3násobně méně narušoval sexuální funkce než SSRI a byl v další fázi použit u nemocných, u kterých se vyskytly sexuální dysfunkce při podávání SSRI. Ve 3 otevřených studiích se 106 nemocnými, léčenými SSRI či tricyklickými a tetracyklickými antidepresivy, došlo k úpravě sexuálních funkcí v % po převedení na bupropion nebo po přidání bupropionu ke stávající medikaci (Gardner et al., 1985; Walker et al., 1993; Ashton et al., 1998). Následně byla provedena dvě menší dvojitě slepá srovnání bupropionu SR s placebem u 72 nemocných se sexuálními dysfunkcemi po SSRI (Masand et al., 1999; DeBattista et al., 2001). Prvá studie vyzněla negativně a v druhém srovnání po přidání bupropionu či placeba k SSRI se zlepšily sexuální dysfunkce u 21% po léčbě bupropionem a v žádném případě po aplikaci placeba. Mezitím byly publikovány kazuistiky o vzniku priapizmu poštěváčku u 50leté ženy (Levenson, 1995) a o zvýšení libida a o spontánních orgazmech při léčbě bupropionem (Grimes et al., 1996; Labbate 1998). Poté byly provedeny 3 jednoduše a 1 dvojitě slepá studie s bupropionem v léčbě sexuálních dysfunkcí (poruchy erektivity, orgazmu a vzrušivosti) u nedepresivní populace (Rowland et al., 1997; Modell et al., 2000; Labbate et al., 2001; Segrave et al., 2001) viz tab. 10. Ve 2/3 studií byl bupropion výrazně účinnější než placebo ve zlepšení erektivity, libida, sexuálního zájmu a vzušivosti, orgazmu, v prodloužení latence ejakulace a celkové sexuální spokojenosti. Ve čtvrté studii s 23 zdravými muži bez sexuální dysfunkce, bupropion SR podávaný po dobu 2 týdnů v denní dávce 300 mg, nenarušoval erekci ani noční tumescence (Labbate et al., 2001). Souhrnně lze mít za prokázané, že bupropion SR působí o % méně nežádoucích sexuálních příznaků než SSRI, avšak jsou nutné další kontrolované studie ke zjištění jeho účinku na funkční sexuální poruchy u nedepresivní populace. Interakce Vzhledem ke svému farmakodynamickému profilu nesmí být bupropion kombinován s inhibitory MAO, které musí být vysazeny 14 dnů před zahájením léčby. Rovněž levodopa, psychostimulancia, anorektika, amantadin a další dopaminomimetika potencují účinek bupropionu, což se může projevit neurotoxickými reakcemi (delirium, neklid, tremor, halucinace aj.) (Bezchlibnyk-Butler et al., 1998; Goetz et al., 1984; Trappler et al., 2000). Bupropion by neměl být aplikován současně s nikotinovými náplastěmi pro odvykání kouření u hypertoniků. Toto nové antidepresivum nepotencuje sedativní účinek alkoholu. Bupropion působí epileptogenně, a proto by neměl být podáván současně s obdobně působícími léky (lithium, clozapin, zotepin, maprotilin, teofyllin, steroidy) či léky, predisponujícími ke vzniku epileptických záchvatů (perorální antidiabetika, inzulin) (Bezchlibnyk-Butler et al., 1998; Goodnick, 1991). Bupropion by neměl být aplikován spolu s elektrokonvulzemi z téhož důvodu. Z farmakokinetického hlediska je bupropion substrátem CYP4502B6, a proto inhibitory tohoto izoenzymu mohou zvyšovat jeho sérové koncentrace (orfenadrin, cyklofosfamid, ifosfamid). Bupropion a hydroxybupropion jsou současně inhibitory cytochromu P4502D6 a mohou proto zvyšovat hladiny všech substrátů tohoto izoenzymu (mj. fluoxetinu, paroxetinu, tricyklických antidepresiv, antipsychotik, beta blokátorů a dalších) (Van Putten et al., 1990; Ciraulo et al., 1990; Shad et al., 1997; Weintraub, 2001). Metabolizmus bupropionu naopak urychlují induktory cytochromu P450 jako carbamazepin, fenobarbital a fenytoin a zpomalují inhibitory, jako např. ritonavir (Ketter et al., 1995). Bupropion sám inhibuje metabolizmus valproátu (Popli et al., 1995). Intoxikace Letální dávka bupropionu činí méně než 10 g, i když je popsán případ přežití mg bupropionu (Friel et al., 1993; Storrow, 1994; Paris et al., 1998; Fresh et al., 1999; Shrier et al., 2000). Intoxikace bupropionem se projevuje neklidem,

11 zmateností, halucinacemi, epileptickými záchvaty (až u 33 % intoxikovaných), tremorem, nauzeou, hypotenzí, sinusovou tachykardií, horečkou, případně svalovou rigiditou, rabdomyolýzou, hypokalemií, zpomalením síňokomorového vedení, kómatem (Spiller et al., 1999). Při letálním zakončení byly popisovány nezvládnutelné epileptické záchvaty, bradykardie a selhání/zástava srdce. Výskyt fatálního zakončení intoxikací bupropionem je nižší než po požití tricyklických antidepresiv a odhadem činí cca 20 % intoxikací, což je 2 4 násobek fatálních zakončení intoxikacemi SSRI (Hayes et al., 1986; Harris et al., 1997; Barbey et al., 1998). Léčba intoxikace je symptomatická, protože není známo antidotum. Pokud je pacient při vědomí, máme vyvolat zvracení, jinak použít gastrickou laváž a aplikovat aktivní uhlí, což se opakuje po 6 hodinách. Ke korekci epileptických záchvatů použijeme benzodiazepiny nebo fenytoin. Po dobu minimálně 48 hodin. je nutno monitorovat EEG a EKG, sledovat a upravovat ionogram, zajistit dostatek tekutin. Hemodialýza a peritoneální dialýza mají jen velmi omezenou užitečnost (Bupropion Product Monograph, 1998). Závěr Bupropion (podle nového názvosloví amfebutamon) je monocyklický přípravek, který se chemickou strukturou nepodobá žádnému jinému antidepresivu, avšak je příbuzný fenyletylaminu (možný neurotransmiter) a amfetaminu. Rovněž jeho farmakologické působení je odlišné od jiných antidepresivně působících preparátů, neboť zvyšuje koncentrace dopaminu a noradrenalinu v CNS. Přesný mechanizmus ovlivnění katecholaminů není znám, neboť inhibice jejich transportérů je poměrně slabá a dostaví se až v dávkách několikanásobně vyšších než jsou dávky antidepresivní. Pro ilustraci intenzita blokády reuptake dopaminu bupropionem je v úrovni sertralinu a noradrenalinu obdobná citalopramu. Farmakokinetický profil u retardovaného bupropionu SR, který jediný je u nás registrován, byl zlepšen v tom smyslu, že se vstřebává poněkud pomaleji a nedosahuje tak vysoké maximální sérové koncentrace jako neretardovaný přípravek. Smyslem těchto změn bylo předejít nežádoucím účinkům, především epileptogennímu působení, jejichž výskyt je spojen s vrcholem koncentrace bupropionu v plazmě. Ani nová galenická forma sustained release (SR) tablet nezabránila extenzivní metabolizaci při prvém průchodu játry, vedoucí k nízké biologické dostupnosti preparátu. Bupropion se biodegraduje na nejméně 2 biologicky aktivní metabolity, jejichž plazmatické hladiny jsou vyšší než mateřské látky a z nich zvláště hydroxybupropion je podezříván z výskytu většiny nežádoucích příznaků léčby bupropionem. Překvapivým nálezem bylo zjištění, že u nonrespondérů byly zjištěny vyšší hladiny metabolitů než u respondérů. Prvotní indikací bupropionu jsou depresivní poruchy, u nichž byl nesporně účinnější než placebo a stejně úspěšný jako amitriptylin, doxepin, desipramin, trazodon, fluoxetin, sertralin a paroxetin. Od uvedených antidepresiv se nelišil nástupem účinku ani nižším rizikem přesmyku do mánie, ani lepšími výsledky u rychlých cyklérů přes publikované kazuistiky a otevřené studie. Druhou schválenou indikací bupropionu je odvykací léčba nikotinové závislosti, při které je důležité znát, že kuřák začíná s abstinencí až po 1 2 týdenním podávání bupropionu. Aplikaci bupropionu přerušíme po 7 12 týdnech a přesto abstinence přetrvává u 1/4 až 1/2 vysoce motivovaných kuřáků po dobu 1/2 až 1 1/2 roku, i když za současné poradenské péče. Bupropion se liší od tricyklik a SSRI nižším výskytem sexuálních nežádoucích komplikací, nižším zvýšením hmotnosti, nepřítomností anticholinergních a sedativních účinků a větší kardiovaskulární bezpečností s výjimkou možného zvýšení krevního tlaku. Jeho nevýhodou je určité epileptogenní působení, vyžadující vyřazení všech pacientů predisponovaných k epileptickým záchvatům (viz text), riziko přílišné aktivace vedoucí k agitovanosti, insomnii, tenzi, ale i deliriu či halucinatorně-paranoidní psychóze a výjimečně nebezpečí anafylaktoidních reakcí. Vzhledem k možnému epileptogennímu působení bupropionu bylo výrobcem doporučeno striktní dodržování dávkovacího schématu, na které musí být pacient důrazně upozorněn. Bupropion je zatížen určitým rizikem lékových interakcí, neboť je substrátem hlavně CYP4502B6, ale i jiných izoenzymů a inhibitorem 2D6 (spolu s hydroxybupropionem). Proto inhibitory cytochromu P450, zejména izoenzymu 2B6, mohou zvyšovat sérové koncentrace bupropionu (nebezpečí epileptických záchvatů) a bupropion a hydroxybupropion zvyšují hladiny substrátů 2D6. Vzniká proto problém kombinace bupropionu s jinými tricyklickými antidepresivy, ze SSRI s paroxetinem a fluoxetinem, dále s většinou antipsychotik (nevhodné i vzhledem k blokádě dopaminergního působení bupropionu) a řadou dalších léků, používaných v somatické medicíně. V souhrnu lze říci, že bupropion je účinným antidepresivem a anticravingovým lékem, ale u pečlivě vybraných, dostatečně spolupracujících nemocných a v rukou lékařů, kteří mají adekvátní vědomosti o bupropionu, včetně jeho odlišností od jiných psychofarmak. Při splnění těchto předpokladů bude bupropion vhodným obohacením antidepresivní léčby, především pro své specifické farmakodynamické působení a jednou ze dvou farmakologických alternativ pro odvykání kouření. LITERATURA Ames D, Wirshing WC, Szuba MP. Organic mental disorders associated with bupropion in three patients. J Clin Psychiatry 1992; 53: Apter JT, Woolfolk RL. Lithium augmentation of bupropion in refractory depression. Ann Clin Psychiatry 1990;2:7 10. Apter JT, Kushner SF, Woolfolk RL. Bupropion/nortriptyline combination for refractory depression. Ann Clin Psychiatry 1994; 6: Ascher JA, Cole JO, Colin J-N, Feighner JP, Ferris RM, Fibiger HC, Golden RN, Martin P, Potter WZ, Richelson E, Sulser F. Bupropion. A review of its mechanism of antidepressant activity. J Clin Psychiatry 1995;56:

12 Ashton AK, Rosen RC. Bupropion as an antidote for serotonin reuptake inhibitor-induced sexual dysfunction. J Clin Psychiatry 1998;59: Barbey JT, Roose SP. SSRI safety in overdose. J Clin Psychiatry 1998; 59 (Suppl. 15): Barrickman LL, Perry PJ, Allen AJ, Kuperman S, Arndt SV, Herrmann KJ, Schumac E. Bupropion versus methylphenidate in the treatment of attention-deficit hyperactivity disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1995;34: Bezchlibnyk-Butler KZ, Jeffries JJ. Clinical handbook of psychotropic drugs. Toronto: Hogrefe Huber Publishers, 1998; Blier P, Dong J. Modification of norepinephrine and serotonin, but not dopamine, neuron firing by sustained bupropion treatment. ACNP Annual Meeting, Acapulco, Abstracts 1999;93. Bodkin JA, Lasser RA, Wines JD, Gardner DM, Baldessarini RJ. Combining serotonin reuptake inhibitors and bupropion in partial responders to antidepressant monotherapy. J Clin Psychiatry 1997; 58: Branconnier RJ, Cole JO, Oxenkrug GF, Ghazvinian S, Dessai EC, Spera KF, Kane JM, Cole K, Sarantakos S, Dunner D, Avery D. Cardiovascular effects of imipramine and bupropion in aged depressed patients. Psychopharm Bull 1983; 19: Briggs GG, Samson JH, Ambrose PJ, Schroeder DH. Excretion of bupropion in breast milk. Ann Pharmacother 1993;27: Bupropion (Wellbutrin SR) product monograph. Mississauga, Ontario: Glaxo Wellcome Inc., Casat CD, Pleasanto DZ, Schroeder DH, Parler DW. Bupropion in children with attention deficit disorder. Psychopharm Bull 1989; 25: Chengappa KNR, Kambhampati RK, Perkins K, Nigam R, Anderson T, Brar JS, Vemulapalli HK, Atzert R, Key P, Cerine J. Bupropion SR as a smoking cessation treatment in remitted depressed patients maintained on selective serotonin reuptake inhibitor antidepressant. J Clin Psychiatry 2001;62: Ciraulo DA, Shader RI. Fluoxetine drug-drug interactions II. J Clin Psychopharmacol 1990;10: Clay TH, Gualtieri CT, Evans RW, Gullion CH. Clinical and neuropsychological effects on the novel antidepressant bupropion. Psychopharm Bull 1988;24: Coleman CC, Cunningham LA, Foster VJ, Batey SR, Donahue RMJ, Houser TL, Ascher JA. Sexual dysfunction associated with the treatment of depression: A placebo-controlled comparison of bupropion sustained release and sertraline treatment. Ann Clin Psychiatry 1999;11: Colemann CC, King B, Bolden-Warson C, Book MJ, Donahue RMJ, Segraves RT, Ascher JA, Batey S, Jamerson B, Metz A. Sexual functioning effects of bupropion sustained release and fluoxetine. APA Annual Meeting, New Orleans, Abstracts (NR) 2001;114. Conners CK, Casat CD, Gualtieri CT, Weller E, Reader M, Reiss A, Weller RA, Kayrallah M, Ascher J. Bupropion hydrochloride in attention deficit disorder with hyperactivity. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1996;35: Cooper BR, Hester TJ, Maxwell RA. Behavioral and biochemical effects of the antidepressant bupropion (Wellbutrin): Evidence for selective blockade of dopamine uptake in vivo. J Pharmacol Exp Therapeut 1980;215: Croft H, Settle E, Houser T, Batey SR, Donahue RMJ, Ascher JA. A placebo-controlled comparison of the antidepressant efficacy and effects on sexual functioning of sustained-release bupropion and sertraline. Clin Therap 1999;21: Croft H, Houser TL, Leadbetter R, Jamerson B, Metz A. Effects of bupropion SR on weight in the long-term treatment of depression (Abstract). Biol Psychiatry 2001;49 (Suppl.):36. Dager SR, Heritch AJ. A case of bupropion-associated delirium. J Clin Psychiatry 1990;51: Davidson J, Miller R, Van Wyck-Fleet J, Strickland R, Mauberg P, Allen S, Parrott R. A double-blind comparison of bupropion and amitriptyline in depressed inpatients. J Clin Psychiatry 1983;44 (Pt 2): Davidson J. Seizures and bupropion: A review. J Clin Psychiatry 1989;50: Davidson JRT, Connor KM. Bupropion sustained release: A therapeutic overview. J Clin Psychiatry 1998;59(Suppl.4): Davis JS, Boyle MJ, Hannaford R, Watson A. Bupropion and serum sickness-like reaction. Med J Austr 2001;174:

13 DeBattista C, Solvason HB, Schatzberg AF, Kendrick E, Loraas E. A placebo-controlled, double-blind study of bupropion sustained release for sexual dysfunction. APA Annual Meeting, New Orleans, Abstracts (NR) 2001;144. Dong J, Blier P. Modification of norepinephrine and serotonin, but not dopamine, neuron firing sustained bupropion treatment. Psychopharmacol 2001;155: Dunner DL, Zisook S, Billow AA, Batey SR, Johnston JA, Ascher JA. A prospective surveillance study for bupropion sustained-release in the treatment of depression. J Clin Psychiatry 1998;59: Erfurth A, Michael N, Stadtland C, Wegener R, Arolt V. Bupropion as add-on-strategy in bipolar depression (Abstract). World J Biol Psychiatry 2001;2 (Suppl.):143. Evoniuk GE, Weihs K, Bolden-Watson C, Houser TL, Batey SR. Long-term treatment of depression with bupropion SR (Abstract). World J Biol Psychiatry 2001;2 (Suppl.):338. Fatemi SH, Emamian ES, Kist DA. Venlafaxine and bupropion combination therapy in a case treatment-resistant depression. Ann Pharmacother 1999;33: Feighner J, Hendrickson G, Miller L, Stern W. Double-blind comparison of doxepine versus bupropion in outpatients with a major depressive disorder. J Clin Psychopharmacol 1986;6: Feighner JP, Gardner EA, Johnston JA, Batey SR, Khayrallah MA, Ascher JA, Lineberry CG. Double-blind comparison of bupropion and fluoxetine in depressed outpatients. J Clin Psychiatry 1991;52: Ferris RM, Cooper BR. Mechanism of antidepressant activity of bupropion. J Clin Psychiatry Monograph 1993;11:2 14. Ferris RM, Beaman OJ. Bupropion: A new antidepressant drug, the mechanism of action of which is not associated with down-regulation of postsynaptic beta-adrenergic, serotonergic (5-HT2), alfa-2 adrenergic, imipramine and dopaminergic receptors in brain. Neuropharmacology 1983;22: Figiel GS, Jarvis MR. Electroconvulsive therapy in a depressed patient receiving bupropion (letter). J Clin Psychopharmacol 1990;10:376. Findlay JWA, Van Wyck-Fleet J, Smith PG, Butz RF, Hinton ML, Blum MR, Schroeder DH. Pharmacokinetics of bupropion, a novel antidepressant agent, following oral administration to healthy subjects. Eur J Clin Pharmacol 1981;21: Fogelson DL, Bystritsky A, Pasnau R. Bupropion in the treatment of bipolar disorders: The same old story? J Clin Psychiatry 1992;53: Ferguson J, Cunningham L, Meredith C, Apter J, Feighner J, Ionascu-Pioggia M, Samara B, Johnson A, Ascher J. Bupropion in tricyclic antidepressant nonresponders with unipolar major depressive disorder. Ann Clin Psychiatry 1994;6: Frazer A. Serotonergic and noradrenergic reuptake inhibitors: Prediction of clinical effects from in vitro potencies. J Clin Psychiatry 2001;62(Suppl.12): Fresh L, Donovan W, Burkhart K. Bupropion toxicity causes wide complex tachycardia (Abstract). J Toxicol Clin Toxicol 1999;37:635. Friel PN, Logan BK, Fligner CL. Three fatal drug overdoses involving bupropion. J Anal Toxicol 1993;17: Gadde KM, Krishnan RR, Dreyner MK. Bupropion SR shows promise as an effective obesity treatment. ACNP Annual Meeting, Acapulco, Abstracts 1999;285. Gardner EA, Johnston JA. Bupropion an antidepressant without sexual pathophysiological action. J Clin Psychopharmacology 1985; 5: Gardos G. Reversible dyskinesia during bupropion therapy (letter). J Clin Psychiatry 1997;58:218. Gatch MB, Negus SS, Mello NK. Antinociceptive effects of monoamine reuptake inhibitors administered alone or in combination with mu opioid agonists in rhesus monkeys. Psychopharmacology 1998;135: Gitlin MJ, Suri R. Management of side effects of SSRIs and newer antidepressants. In: Practical management of the side effects of psychotropic drugs (Ed. R. Balon), New York: Marcel Dekker, 1998; Gittelman DK, Kirby MG. A seizure following bupropion overdose. J Clin Psychiatry 1993;54:162. Gobbi G, Slater S, Bouicher N, Debonnel G, Blier P. Neurochemical and psychological investigations of the effect of

14 bupropion in humans. ACNP Annual Meeting, Puerto Rico, Abstracts 2000;182. Goetz CG, Tanner CM, Klawans HL. Bupropion in Parkinson s disease. Neurology 1984;34: Golden RN, James SP, Sherer MA, Rudorfer MV, Sack DA, Potter WZ. Psychoses associated with bupropion treatment. Am J Psychiatry 1985;142: Golden RN, Rudorfer MV, Sherer MA, Linnoila M, Potter WZ. Bupropion in depression I: Biochemical effects and clinical response. Arch Gen Psychiatry 1988;45: Golden RN, DeVane CL, Laizure SC, Rudorfer MV, Sherer MA, Potter WZ. Bupropion in depression II: The role of metabolites in clinical outcome. Arch Gen Psychiatry 1988;45: Golden RN. Antidepressant profiles of bupropion and three metabolites: Clinical and pre-clinical studies. Pharmacopsychiatry 1991;24:68. Golden RN, Nicholas LM. Bupropion. In: Psychopharmacology. The fourth generation of progress. Eds. FE Bloom. DJ Kupfer, Lippincott Williams and Wilkins, APA Internet Website, Gonzales DH, Nides MA, Ferry LH, Kustra RP, Jamerson BD, Sagall N, Herrero LA, Krishen A, Sweeney A, Buaron K, Metz A. Bupropion SR as an aid to smoking cessation in smokers treated previously with bupropion: A randomized placebocontrolled study. Clin Pharmacol Ther 2001;69: Goodnick PJ. Pharmacokinetics of second generation antidepressants: Bupropion. Psychopharm Bull 1991;27: Goodnick PJ. Blood levels and acute response to bupropion. Am J Psychiatry 1992;149: Goodnick PJ, Dominguez RA, DeVane CL, Bowden CL. Bupropion slow-release response in depression: Diagnosis and biochemistry. Biol Psychiatry 1998;44: Goren JL, Levin GM. Mania with bupropion: A dose-related phenomenon? Ann Pharmacother 2000;34: Griffith JD, Carranza J, Griffith C, Miller LL. Bupropion: Clinical assay for amphetamine-like abuse potential. J Clin Psychiatry 1983; 44 (Pt 2): Grimes JB, Labbate LA. Spontaneous orgasm with the combined use of bupropion and sertraline (letter). Biol Psychiatry 1996;40: Halbreich U, Rojansky N, Bakhai Y, Wang K. Menstrual irregularities associated with bupropion hydrochloride treatment. J Clin Psychiatry 1991;52: Haney M, Ward AS, Comer SD, Hart CL, Foltin RW, Fischman MW. Bupropion SR worsens mood during marijuana withdrawal in humans. Psychopharmacology 2001;155: Harris CR, Gualtierri J, Stark G. Fatal bupropion overdose. J Toxicol Clin Toxicol 1997;35: Harto-Truax N, Stern WC, Miller LL, Sato TL, Cato AE. Effect of bupropion on body weight. J Clin Psychiatry 1983;44: Hayes PE, Kristoff CA. Adverse reactions to five new antidepressants. Clin Pharmacology 1986;5: Haykal RF, Akiskal HS. Bupropion as a promising approach to rapid cycling bipolar II patients. J Clin Psychiatry 1990;51: Hirscheld R, Rajagopalan R, Bolden-Watson C, Houser TL, Jamerson B, Metz A. Bupropion sustained-release, paroxetine, and sertraline: Onset and duration of adverse events. APA Annual Meeting, New Orleans, Abstracts (NR) 2001;113. Holm KJ, Spencer CM. Bupropion: A review of its use in the management of smoking cessation. Drugs 2000;59: Horne RL, Fergusson JM, Pope HG, Hudson JI, Lineberry CG, Ascher J, Cato A. Treatment of bulimia with bupropion: A multicenter controlled trial. J Clin Psychiatry 1988;49: Howard WT, Warnock JK. Bupropion-induced psychosis (letter). J Clin Psychiatry 1999;56: Hsyu PH, Singh A, Giargiari TD, Dunn JA, Ascher JA, Johnston JA. Pharmacokinetics of bupropion and its metabolites in cigarette smokers versus nonsmokers. J Clin Pharmacol 1997;37: Hu KQ, Tiyyagura L, Kanel G, Redeker AG. Acute hepatitis induced by bupropion. Dig Dis Sci 2000;45:

15 Hurt RD, Sachs DPL, Glover ED, Offord KP, Johnston JA, Dale LC, Khayrallah MA, Schroeder DR, Glover PN, Sullivan CR, Croghan IT, Sullivan PM. A comparison of sustained-release bupropion and placebo for smoking cessation. N Engl J Med 1997; 337: Jackson CW, Head LA, Kellner CH. Catatonia associated with bupropion treatment (letter). J Clin Psychiatry 1992;53:210. Jick H, Binan B, Hunter JR, Stergachis A, Ronning A, Perera DR, Madsen S, Nudelman PM. Tricyclic antidepressants and convulsions. J Clin Psychopharmacol 1983;3: Jick SS, Jick H, Knauss TA, Dean AD. Antidepressants and convulsions. J Clin Psychopharmacol 1992;12: Johnston JA, Lineberry CG, Ascher JA, Davidson J, Khayrallah MA, Feighner JP, Stark P. A 102-center prospective study of seizures in association with bupropion. J Clin Psychiatry 1991;52: Jorenby DE, Leischow SJ, Nides MA, Rennard SI, Johnston JA, Hughes AR, Smith SS, Muramoto ML, Daughton DM, Doan K, Fiore MC, Baker TB. A controlled trial of sustained-release bupropion, a nicotine patch, or both for smoking cessation. N Engl J Med 1999;340: Kavoussi RJ, Segraves RT, Hughes AR, Ascher JA, Johnston JA. Double-blind comparison of bupropion sustained release and sertraline in depressed outpatients. J Clin Psychiatry 1997;58: Ketter TA, Jenkins JB, Schroeder DH, Pazzaglia PJ, Marangell LB, George MS, Callahan AM, Hinton ML, Chao J, Post RM. Carbamazepine but not valproate induces bupropion metabolism. J Clin Psychopharmacol 1995;15: Kiev A, Masco HL, Wenger TL, Johnston JA, Batey SR, Holloman I. The cardiovascular effects of bupropion and nortriptyline in depressed outpatients. Ann Clin Psychiatry 1994;6: Kirsch MA, Lorie AK. Combination treatment with venlafaxine and bupropion (letter). Am J Psychiatry 1999;156:494. Lai AA, Schroeder DH. Clinical pharmacokinetics of bupropion: A review. J Clin Psychiatry 1983;44 (Sec. 2): Labbate LA. Bupropion-SR-induced increased libido and spontaneous orgasm (letter). Can J Psychiatry 1998;43: Labbate LA, Brodrick PS, Nelson RP, Lydiard RB, Arana GW. Effects of bupropion sustained-release on sexual functioning and nocturnal erections in healthy men. J Clin Psychopharmacol 2001;21: Levenson JL. Priapism associated with bupropion treatment (letter). Am J Psychiatry 1995;152:813. Liberzon I, Dequardo JR, Silk KR. Bupropion and delirium (letter). Am J Psychiatry 1990;147: Lineberry TW, Peters GE Jr, Bostwick JM. Bupropion-induced erythema multiforme. Mayo Clin Proc 2001;76: Lowry MR, Dunner FJ. Seizures during tricyclic therapy. Am J Psychiatry 1980;137: Margolin A, Kosten TR, Avants SK, Wilkins J, Ling W, Beckson M, Arndt IO, Cornish J, Ascher JA, Li SH. A multicenter trial of bupropion for cocaine dependence in methadone-maintained patients. Drug Alcohol Depend 1995;40: Martin P, Massol J, Colin JN, Laconibler L, Puech AJ. Antidepressant profile of bupropion and three metabolites in mice. Pharmacopsychiatry 1990;23: Masand P, Stern TA. Bupropion and secondary mania: Is there a relationship? Ann Clin Psychiatry 1993; 5 : Masand PS, Ashton A, Gupta S, Frank B. Sustained-release bupropion for selective serotonin reuptake inhibitor-induced sexual dysfunction: A randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group study. Am J Psychiatry 2001;158: McCollom RA, Elbe DH, Ritchie AH. Bupropion-induced serum sickness-like reaction. Ann Pharmacother 2000;34: Mehta NB. The chemistry of bupropion. J Clin Psychiatry 1983;44 (Sec 2): Mendels J, Amin MM, Chouinard G, Cooper AJ, Miles JE, Remick RA, Saxena B, Secunda SK, Singh AN. A comparative study of bupropion and amitriptyline in depressed outpatients. J Clin Psychiatry 1983;44 (Sec.2): Meredith CH, Feighner JP. The use of bupropion in hospitalized depressed patients. J Clin Psychiatry 1983;44 (Sec.2): Miller L, Griffith J. A comparison of bupropion, dextro-amphetamin, and placebo in mixed-substance abusers.

16 Psychopharmaclogy 1983; 80: Modell JG, May RS, Katholi CR. Effect of bupropion-sr on orgasmic dysfunction in nondepressed subjects: A pilot study. J Sex Marital Ther 2000;26: Musso DL, Mehta NB, Soroko FE, Ferris RM, Holingsworth EB, Kenney BT. Synthesis and evaluation of the antidepressant activity of the enantiomers of bupropion. Chirality 1993;5: Nixon AL, Long WH, Puopolo PR, Flood JG. Bupropion metabolites produce false-positive urine amphetamine results (letter). Am J Psychiatry 1995;152:813. Nofzinger EA, Fasiczka A, Berman S, Thase ME. Bupropion SR reduces periodic limb movements associated with arousals from sleep in depressed patients with periodic limb movement disorder. J Clin Psychiatry 2000;61: Nomikos GG, Damsma G, Wenkstern D, Fibiger HC. In vivo characterization of locally applied dopamine reuptake inhibitors by striatal microdialysis. Synapse 1990;6: Nomikos GG, Damsma G, Wenkstern D, Fibiger HC. Effects of chronic bupropion on interstitial concentrations of dopamine in rat nucleus accumbens and striatum. Neuropsychopharmaclogy 1992;7:7 14. Paris PA, Saucier JR. ECG conduction delays associated with massive bupropion overdose. J Toxicol Clin Toxicol 1998;36: Pearlstein TB, Stone AB, Lund SA, Scheft H, Zlotnick C, Brown WA. Comparison of fluoxetine, bupropion, and placebo in the treatment of premenstrual dysphoric disorder. J Clin Psychopharmacol 1997; 17: Peck AW, Stern WC, Watkinson C. Incidence of seizures during treatment with tricyclic antidepressant drugs and bupropion. J Clin Psychiatry 1983;44: Pederson KJ, Kuntz DH, Garbe GJ. Acute myocardial ischemia associated with ingestion of bupropion and pseudoephedrine in a 21-year-old man. Can J Cardiol 2001;17: Perumal AS, Smith TM, Suckow RF, Cooper TB. Effect of plasma from patients containing bupropion and its metabolites on the uptake of norepinephrine. Neuropsychopharmacology 1986;25: Pitts WM, Fann WE, Halaris AE, Dressler DM, Sajadi C, Snyder S, Ilaria RL. Bupropion in depression: A tri-center placebo-controlled study. J Clin Psychiatry 1983;44 (Sec.2): Pollock BG, Sweet RA, Kirshner M, Reynolds CF III. Bupropion plasma levels and CYP2D6 phenotype. Ther Drug Monit 1996;18: Popli AP, Tanquary J, Lamparella V, Masand PS. Bupropion and anticonvulsant drug interactions. Ann Clin Psychiatry 1995; 7: Posner J, Bye A, Dean K, Peck AW, Whiteman P. The disposition of bupropion and its metabolites in healthy male volunteers after single and multiple doses. Eur J Clin Pharmacol 1985;29: Preskorn SH. Antidepressant response and plasma concentrations of bupropion. J Clin Psychiatry 1983;44 (Pt 2): Reimherr FW, Cunningham LA, Batey SR, Johnston JA, Ascher JA. A multicenter evaluation of the efficacy and safety of 150 and 300 mg/d sustained-release bupropion tablets versus placebo in depressed outpatients. Clin Ther 1998;20: Rénéric J-P, Lucki I. Antidepressant behavioral effects by dual inhibition of monoamine reuptake in the rat forced swimming test. Psychopharmacology 1998;136: Richelson E. Biological basis of depression and therapeutic relevance. J Clin Psychiatry 1991;52 (Suppl.):4 10. Roose SP, Glassman AH, Giardina EG, Johnson LL, Walsh BT, Brigger JT Jr. Cardiovascular effects of imipramine and bupropion in depressed patients with congestive heart failure. J Clin Psychopharmacol 1987;7: Roose SP, Dalack GW, Glassman AH, Woodring S, Walsh BT, Giardina EG. Cardiovascular effects of bupropion in depressed patients with heart disease. Am J Psychiatry 1991;148: Rosenstein DL, Nelson JC, Jacobs SC. Seizures associated with antidepressants: A review. J Clin Psychiatry 1993;54: Rowland DL, Myers L, Culver A, Davidson JM. Bupropion and sexual function: A placebo-controlled prospective study on diabetic men with erectile dysfunction. J Clin Psychopharmacol 1997;17:

17 Sachs GS, Lafer B, Stoll AL, Banov M, Thibault AB, Tohen M, Rosenbaum JF. A double-blind trial of bupropion versus desipramine for bipolar depression. J Clin Psychiatry 1994;55: Segraves RT. Antidepressant induced sexual dysfunction. J Clin Psychiatry 1998;59 (Suppl.4): Segraves RT, Kavoussi R, Hughes AR, Batey SR, Johnston JA, Donahue R, Ascher JA. Evaluation of sexual functioning in depressed outpatients: A double-blind comparison of sustained-release bupropion and sertraline treatment. J Clin Psychopharmacol 2000; 20: Segraves RT, Coleman CC, Croft HA, Batey S, Ascher JA, Watson C, King B. Bupropion associated with less sexual dysfunction than sertraline or fluoxetine. APA Annual Meeting, New Orleans, Abstracts (NR) 2001;109. Segraves RT, Croft H, Kavoussi R, Ascher JA, Batey SR, Foster VJ, Bolden-Watson C, Metz A. Bupropion sustained release (SR) for the treatment of hypoactive sexual desire disorder (HSDD) in nondepressed women. J Sex Marit Ther 2001;27: Semenchuk M, Sherman S, Davis B. Double-blind randomized trial of bupropion-sr for the treatment of neuropathic pain (Abstract). JNS 2001;187 (Suppl.1):537. Settle EC. Bupropion sustained release: Side effects profile. J Clin Psychiatry 1998;59 (Suppl.4): Settle EC, Stahl SM, Batey SR, Johnston JA, Ascher JA. Safety profile of sustained-release bupropion in depression: Results of three clinical trials. Clin Ther 1999;21: Shad MV, Preskorn SH. A possible bupropion and imipramine interactions. J Clin Psychopharmacol 1997;17: Shrier M, Díaz JE, Tsaronhas N. Cardiotoxicity associated with bupropion overdose. Ann Emerg Med 2000;35:1000. Shiffman S, Johnston JA, Khayrallah M, Elash CA, Gwaltney CJ, Paty JA, Gnys M, Evoniuk G, DeVeaugh-Geiss J. The effect of bupropion on nicotine craving and withdrawal. Psychopharma-cology 2000;148: Simeon JG, Ferguson HB, Van Wyck-Fleet J. Bupropion effects in attention deficit and conduct disorders. Can J Psychiatry 1986;31: Soroko FE, Maxwell RA. The pharmacologic basis for therapeutic interest in bupropion. J Clin Psychiatry 1983; 44 (Sec. 2): Spencer T, Biederman J, Steingard R, Wilens T. Bupropion exacerbates tics in children with attention-deficit hyperactivity disorder and Tourette s syndrome. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1993;32: Spier SA. Use of bupropion with SSRIs and venlafaxine. Depression Anxiety 1998;7: Spiller HA, Ramoska EA, Krenzelok EP, Sheen SR, Borys DJ, Villa D, Muir S, Jones-Easom L. Bupropion overdose: A 3-year multicenter retrospective analysis. Am J Emerg Med 1994;12: Stern WC, Harto-Truax N, Bauer N. Efficacy of bupropion in tricyclic-resistant or intolerant patients. J Clin Psychiatry 1983;44 (Sec. 2): Storrow AB. Bupropion overdose and seizures. Am J Emerg Med 1994;12: Sweet RA, Pollock BG, Kirshner M, Wright B, Altieri LP, DeVane CL. Pharmacokinetics of single- and multiple-dose bupropion in elderly patients with depression. J Clin Pharmacol 1995;35: Tella SR, Ladenheim B, Cadet JL. Differential regulation of dopamine transporter after chronic self-administration of bupropion and nomifensine. Pharmacol Exp Therapeut 1997;281: Terry P, Katz JL. Dopaminergic mediation of the disciminative stimulus effects of bupropion in rats. Psychopharmacology 1997;134: Trappler B, Miyashiro AM. Bupropion-amantadine-associated neurotoxicity. J Clin Psychiatry 2000;61: Van Putten T, Shaffer I. Delirium associated with bupropion. J Clin Psychopharmacol 1990;10:234. Walker PW, Cole JO, Gardner EA, Hughes AR, Johnston JA, Batey SR, Lineberry CG. Improvement in fluoxetineassociated sexual dysfunction in patients switched to bupropion. J Clin Psychiatry 1993;54: Weihs KL, Settle EC, Batey SR, Houser TL, Donahue RMJ, Ascher JA. Bupropion sustained release versus paroxetine for the treatment of depression in the elderly. J Clin Psychiatry 2000;61:

18 Weintraub D. Nortriptyline toxicity secondary to interaction with bupropion sustained-release. Depression Anxiety 2001;13: Weisler RH, Johnston JA, Lineberry CG, Samara B, Branconnier RJ, Billow AA. Comparison of bupropion and trazodone for the treatment of major depression. J Clin Psychopharmacol 1994;14: Wender PH, Reimherr FW. Bupropion treatment of attention deficit hyperactivity disorder in adults. Am J Psychiatry 1990;147: Wenger TL, Cohn JB, Bustrack J. Comparison of the effects of bupropion and amitriptyline on cardiac conduction in depressed patients. J Clin Psychiatry 1983;44 (Sec. 2): Wilens TE, Spencer TJ, Biederman J, Girard K, Doyle R, Prince J, Polisner D, Solhkhah R, Comeau S, Moniteaux MC, Parekh A. A controlled clinical trial of bupropion for attention deficit hyperactivity disorder in adults. Am J Psychiatry 2001;158: Wright G, Galloway L, Kim J, Dalton M, Miller L, Stern W. Bupropion in the long-term treatment of cyclic mood disorders: Mood stabilizing effects. J Clin Psychiatry 1985;46: Zung WW, Brodie HK, Fabre L, McLendon D, Garver D. Comparative efficacy and safety of bupropin and placebo in the treatment of depression. Psychopharmacology 1983;79: prof. MUDr. Jaromír Švestka, DrSc. Psychiatrická klinika LF a FN Jihlavská Brno Left.gif (10785 bytes) Midlle.gif (12243 bytes) Right.gif (10788 bytes)