Diabetická nefropatie Diabetic nephropathy. Z. Rušavý. I. interní klinika FN a LF UK, Plzeň

Transkript

1 Diabetická nefropatie Diabetic nephropathy Z. Rušavý I. interní klinika FN a LF UK, Plzeň Abstrakt Diabetická nefropatie je chronické progredující onemocnění ledvin při diabetu mellitu charakterizované proteinurií, hypertenzí, hypercholesterolémií a postupným poklesem renálních funkcí. Nejvyšší výskyt je popisován po 15 letech trvání diabetu. Vyskytuje se u 40 % diabetiků 1. typu a u 16 % diabetiků 2. typu. Příčina vzniku je spatřována v genetických, metabolických a hemodynamických faktorech. Incipientní diabetická nefropatie je charakterizována mikroalbuminurií, ztrátou albuminu do moče od mg/24 hod. Manifestní nefropatie je charakterizována proteinurií s postupným rozvojem nefrotického syndromu a poklesem kreatininové clearance. Toto období je téměř vždy spojené s hypertenzí a hyperlipoproteinémií. Jsou většinou přítomny i další pozdní komplikace diabetu, diabetická neuropatie a retinopatie. V období renální insuficience dochází k vzestupu hladiny kreatininu nad 200 mmol/l, progredují ostatní komplikace diabetu a objevuje se syndrom diabetické nohy. Prevence a léčba diabetické nefropatie sestává z těsné kompenzace diabetu, důsledné léčby hypertenze s cílovou hodnotou tlaku krevního nižší než l30/80 torr. Léčba hyperlipoproteinémie statiny společně s nízkobílkovinnou dietou s omezením fosforu a antiagregační léčbou je rovněž velmi důležitá v pokročilejších stadiích diabetické nefropatie. V práci je zdůrazněn význam inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu v léčbě diabetické nefropatie. Klíčová slova: diabetes mellitus, diabetická nefropatie, hypertenze, mikroalbuminurie, proteinurie, ACE inhibitory Abstract Diabetic nephropathy is a chronic progressive disease of the kidney in diabetes mellitus characterized by proteinuria, hypertension, hypercholesterolemia, and a progressive decrease in renal function. The incidence has been reported to peak after 15 years of diabetes mellitus duration. Diabetic nephropathy occurs in 40% and 16% of Type-I and Type-2 diabetes, respectively. Genetic, metabolic, and hemodynamic factors have been implicated. Incipient diabetic nephropathy is characterized by microalbuminuria and urinary albumin clearance at rates of mg/24 hours. Overt nephropathy is characterized by proteinuria with progressive development of nephrotic syndrome and a decrease in creatinine clearance. Almost as a rule, this period is associated with hypertension and hyperlipoproteinemia. The other late complications of diabetes, i.e., diabetic neuropathy and retinopathy are also usually present. The period of renal insufficiency is associated with a rise in creatinine levels above 200 mmol/l while the other complications tend to progress and the diabetic foot starts to develop. Prevention and management of diabetic nephropathy require adequate control of diabetes, consistent control of hypertension with a target blood pressure level below l30/80 torr. Treatment of hyperlipoproteinemia with statins combined with a low-protein diet and reduced phosphorus intake and antiaggregation therapy are also of importance in the advances stages of diabetic nephropathy. The paper underlines the value of angiotensin-converting enzyme inhibitors in the treatment of diabetic nephropathy. Key words: Diabetes mellitus, diabetic nephropathy, hypertension, microalbuminuria, proteinuria, ACE inhibitors Definice diabetu Diabetes mellitus (DM) je chronické endokrinní a metabolické onemocnění vznikající v důsledku nedostatečného inzulínového působení. Jedná se o řadu různých chorob, u kterých je společným příznakem hyperglykémie. Klasifikace diabetu Nové poznatky v etiopatogenezi diabetu vedly Americkou diabetologickou asociaci v r. l997 k návrhu nové klasifikace diabetu (tab. 1), (Bartoš, Pelikánová et al 2000). Příčinou diabetu 1. typu je snížení nebo úplná ztráta produkce inzulínu v organizmu se sklonem ke ketoacidóze, časné nutnosti inzulínové substituce a labilitě diabetu. Vyskytuje se většinou v mladém věku u štíhlých osob s negativní rodinou anamnézou choroby. U tohoto typu diabetu je potřebná endokrinologická léčba. Kvalitní substituce chybějícího hormonu je spojená s výukou (edukací) pacienta a sebekontrolou glykémie pomocí přenosného přístroje glukometru, který pracuje na principu suché chemie. Příčina diabetu 2. typu je komplexní. Na vzniku onemocnění se podílí dědičnost v kombinaci s faktory zevního prostředí (obezitou, nevhodnou skladbou jídelníčku s přemírou kalorií a tuků, sedavý způsob života). Vzniká necitlivost k vlastnímu inzulínu, inzulinorezistence. b-buňky pankreatu reagují na tuto situaci zvýšenou produkcí inzulínu a vzniká metabolický syndrom, který bývá označován jako syndrom X nebo Reavenův syndrom. Je provázen androidní obezitou, hypertenzí a hyperlipoproteinémií. Zvýšená hladina volných mastných kyselin společně s vysokým zatížením b-buněk a dědičnými vlivy vede k postupnému zániku b-buněk a vzniká cukrovka, která bývá některými lékaři spíše označována jako tukovka. Choroba se vyvíjí v čase a dlouhou dobu nebývá diagnostikována. Vyžaduje především metabolickou léčbu týmem odborníků (obezitologů, diabetologů, lipidologů, preventivních kardiologů, specialistů na léčbu hypertenze atd.). Choroba je spojená se zvýšenou jaterní produkcí glukózy a fixovanou obezitou.

2 Vzhledem k rozdílnému průběhu těchto dvou základních skupin chorob je rozdílná rychlost vzniku a výskytu pozdních komplikací diabetu. U DM 1. typu se dříve objevují mikroangiopatické komplikace (retinopatie, nefropatie, polyneuropatie), u DM 2. typu se většinou dříve manifestuje ateroskleróza ve formě akutní koronární příhody, cévní mozkové příhody nebo syndromu diabetické nohy ischemické etiologie. Cíle léčby diabetu Základní cíle léčby všech forem diabetu jsou společné (tab. 2). Je kladen důraz na normalizaci hmotnosti, krevního tlaku a glykémie na lačno i postprandiálně ve spojení s vysokou kvalitou života. Diabetici 1. typu jsou více ohroženi rozvojem hypoglykémie nebo ketoacidózy, u diabetiků 2. typu je léčba komplikována přítomností dalších chorob v rámci metabolického syndromu, hypertenzí, hyperlipoproteinémií a aterosklerózou. Těsná kontrola glykémie není nutná pouze k ovlivnění mikroangiopatických komplikací (Epidemiology of diabetes interventions, 2000), (Diabetes control and complication,1993), ale i v prevenci aterosklerózy (UKPDS group, 1998), kde jsou požadavky na normoglykémii ještě přísnější. Glykémie nalačno i postprandiálně (120 minut po jídle) patří jednoznačně mezi nezávislé rizikové faktory rozvoje aterosklerózy (De Vegt 1999), (The DECODE study group, 1999). Diabetická nefropatie Morfologické změny při diabetické nefropatii (DN) jsou charakterizovány ztlušťováním bazální membrány, glomerulárních kapilár a zvětšováním objemu mesangia. V průběhu choroby dochází k postupnému zániku glomerulů. V r byly popsány tyto změny u diabetiků Kimmelstielem a Wilsonem, a proto byla dříve diabetická nefropatie označována jejich jménem. Choroba je dobře prokazatelná biopticky. Klinicky se jedná o chronické progredující onemocnění ledvin charakterizované hypertenzí, proteinurií, hypercholesterolémií a postupně se rozvíjející renální insuficiencí a sekundární hypertenzí. Výskyt diabetické nefropatie Výskyt diabetické nefropatie je definován v epidemiologických studiích jako opakující se proteinurie při papírkové zkoušce a je popisován u % diabetiků I. typu. Přibližně u poloviny DM 1. typu i při nedostatečné kompenzaci se diabetická nefropatie neobjeví. Příčina tohoto pozorování není dosud jasná. Na druhé straně studie prezentované Parvingem ze Švédska ukazují dramatický pokles výskytu nefropatie při kvalitní kompenzaci až na 8,9 %. U DM 2. typu se epidemiologická data výskytu diabetické nefropatie liší v rozmezí 3 16 %. Lze předpokládat, že diabetici 2. typu umírají dříve na jiná onemocnění, protože maximální výskyt diabetické nefropatie je popisován po 15 letech trvání choroby. Patogeneze diabetické nefropatie Patogeneze DN není dosud jasná. Jak prokázaly studie na dvojčatech, je k jejímu rozvoji třeba genetická predispozice (Seaquist, 1989). Zatím však nebyla nalezena determinanta, i když je studován gen pro aldózo-reduktázu, geny pro transportní systémy Na-Li, Na-HCO3. V patogenezi se uplatňuje teorie metabolická (akumulace sorbitolu, neenzymatické glykace se vznikem pozdních produktů glykace (AGE), zvýšená exprese TGF beta, snížení syntézy heparansulfátu) společně s teorií hemodynamickou (hyperfiltrace je způsobená hyperglykémií, vede k přetížení glomerulárního i tubulárního aparátu). Jakmile dojde ke zvýšení cévní permeability a k rozvoji proteinurie, dochází reabsorpcí proteinů v tubulech k progresivnímu zhoršování funkce ledvin, které lze ovlivnit snížením proteinurie. Zajímavá je například Steno hypotéza, která slučuje genetickou

3 determinaci s metabolickou teorií. Klíčová je porucha heparansulfátového komplexu bazální membrány. Tvorba heparansulfátu je determinována geneticky, ale při hyperglykémii klesá aktivita enzymu, který se na syntéze heparansulfátu podílí. Heparansulfát ovlivňuje elektrický náboj glomerulární membrány, a tedy propustnost pro bílkoviny a zvyšuje aktivitu dalších působků, například lipoproteinové lipázy. Stadia diabetické nefropatie I. Glomerulární hyperfunkce hyperfiltrace, toto stadium trvá přibližně 2 roky a bývá spojováno s hypergly- kémií. Jeho příčina je složitá. II. Latentní stadium je charakterizováno pouze mikroskopickými změnami, klinické vyšetření je však normální. Toto stadium trvá v závislosti na kompenzaci v průměru 2 5 let, ale při zlepšující se kontrole diabetu může být podstatně delší. III. Incipientní nefropatie je prvé stadium, které lze neinvazivně prokázat měřením mikroalbuminurie (MIA), měřením minimálních ztrát bílkovin do moči. Objevuje se obvykle po 10 letech trvání diabetu. Při sbírání moči musí pacient zachovávat tělesný klid (sbírá moč většinou po dobu 12 hodin v průběhu noci), musí být bez známek uroinfekce a ketonurie. Za mikroalbuminurii je považován pozitivní nález u 2 ze 3 vyšetření moče v průběhu 6 měsíců. Normální hodnota MIA je do 30 mg/24hod., někteří autoři ji uvádějí do 20 mg/min. podle zvyku laboratoře. MIA je od mg/24 hod. a manifestní proteinurie je nad 300 mg/24 hod. Některá pracoviště využívají při zjišťování mikroalbuminurie stanovení poměru albuminu/l mmol kreatininu z ranního sběru moče (norma 2,25 3,4 mg albuminu na l mmol kreatininu). Na tomto principu existují papírkové screeningové testy. Při malé zkušenosti lze dojít k chybným výsledkům. Mikroalbuminurie je markerem porušené funkce endotelu a urychlené aterosklerózy. Vyšetřovací program: 4x ročně je nutné sledovat mikroalbuminurii, 2x měsíčně je nutné kontrolovat krevní tlak v případě hypertenze. Je vhodné doporučit pacientovi nákup vlastního tlakoměru a naučit jej sebekontrolu krevního tlaku. Kreatininovou clearance a oční pozadí je třeba kontrolovat 1x ročně. IV. Manifestní nefropatie je charakterizována manifestní proteinurií, kterou lze prokázat běžnými testy. Objevuje se po letech trvání diabetu. Doufám, že při současných způsobech léčby se tato doba výrazně prodlouží. Ztráta bílkovin má většinou nefrotickou intenzitu, je vyšší než 3g/24 hod. Hematurie do obrazu manifestní nefropatie nepatří. Pokud je přítomna, je indikací k provedení renální biopsie. Hladina kreatininu je ještě v referenčním rozmezí, ale dochází k poklesu kreatininové clearance přibližně o 1 ml/min. měsíčně. Sekundární hypertenze je přítomna prakticky u všech nemocných společně s dalšími pozdními komplikacemi diabetu, retinopatií preproliferativního stadia a neuropatií. Často je diagnostikován syndrom diabetické nohy a aterosklerotické komplikace. Vyšetřovací program se sestává z kontroly kreatininové clearance a proteinurie 4x ročně, pravidelných kontrol krevního tlaku s důrazem na sebekontrolu. V případě možnosti je vhodná 24hodinová monitorace tlaku. Lipidový metabolismus je nutné kontrolovat minimálně 2x ročně. Oční pozadí je vhodné sledovat několikrát do roka, protože při včasném ošetření očního pozadí laserem lze oddálit rozvoj slepoty o mnoho let. Pacienti jsou většinou pravidelně sledováni oftalmologem. Při každé kontrole je vhodné sledovat kreatinin v séru, mineralogram, ph krve a hladinu fosforu v séru. V. Renální insuficience se objevuje po 20 letech trvání diabetu. Je přítomen vzestup hladiny kreatininu nad 125 mmol/l u mužů a 115 mmol/l u žen. Glomerulární filtrace je snížena o %, objevuje se acidóza, anémie, hypokalcémie a hyperfosfatémie. Zhoršuje se kompenzace diabetu, klesá spotřeba inzulínu a objevují se časté hypoglykémie s poruchou autonomních kontraregulačních mechanismů při diabetické neuropatii. Dochází ke kumulaci perorálních antidiabetik, které mohou způsobovat bizardní hypoglykémie i řadu dní po vynechání léku. Pacienti jsou často přijímáni pod obrazem cévní mozkové příhody do nemocnice. Pokud je pacient léčen Metforminem, je nutné okamžitě léčbu ukončit, hrozí laktátová acidóza. V této fázi nefropatie dochází k nárůstu pozdních produktů glykace (AGE), které společně s hypertenzí a hyperlipoproteinémií (nárůst LDL a pokles HDL, hypercholesterolémie, hypertriacylglycerolémie) urychlují rozvoj pozdních komplikací diabetu. Při vzestupu hladiny kreatininu v séru nad 200 mmol/l by měl nemocného vyšetřit a dispenzarizovat nefrolog ve spoluopráci s diabetologem. Nefrolog provede vyšetření HbsAg, anti Hbc a anti HCV a zahájí vakcinaci proti hepatitidě. Při vzestupu kreatininu nad mmol/l je dle klinického stavu a zvyklostí pracoviště založena arteriovenózní píštěl, případně peritoneální katétr, za účelem snadného cévního přístupu při nutnosti hemodialýzy nebo přístupu pro peritoneální dialýzu. Diabetik 1. typu s kreatininem nad 200 mmol/l by měl být odeslán k vyšetření do IKEM v Praze s ohledem na provedení kombinované transplantace ledviny a pankreatu. Léčba diabetické nefropatie Při rozvoji incipientní nefropatie je zahájena léčba dle přiloženého schématu na grafu 1 (Mogensen, 2000). Kompenzace diabetu Je třeba se zaměřit na kontrolu diabetu HbA1C< 7,5 %, snížení denních exkurzí glykémií a nízký počet hypoglykémií a ketoacidóz. Tento poměrně jednoduchý léčebný prostředek se vyplácí. Při optimalizaci hodnot glykémie klesá mikroalbuminurie o %. Snižuje se riziko rozvoje diabetické nefropatie, ale i aterosklerózy. Kontrola hypertenze Protože již v tomto stadiu bývá přítomna hypertenze, je třeba věnovat maximální úsilí kontrole krevního tlaku (TK). Cílová hodnota TK u diabetiků je 130/85. Jsou však pracoviště, doporučující snížit tlak na klinicky možné minimum. Léčba však nesmí být provázena klinickou symptomatologií hypotenze. Léčba tlaku je nesmírně důležitá pro zpomalení rozvoje všech pozdních komplikací, jak ukázala UKPDS studie (UKPDS 1998). Lékem prvé volby u diabetiků jsou inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE inhibitory). Výhody ACE inhibitorů ACE inhibitory snižují systémový krevní tlak, snižují intraglomerulární tlak při zvýšení krevního průtoku ledvinou a snižují proteinurii o %, ale rovněž snižují proliferaci, hypertrofii a expanzi matrix, snižují syntézu cytokinů a IGF-1 a snižují aktivaci, proliferaci a migrace makrofágů.

4 Dvě velké studie jednoznačně ukázaly význam ACE inhibitorů při léčbě pozdních komplikací diabetu. V r byla v Lancetu publikována studie u 530 normotenzních diabetiků 1. typu ze 13 center, kteří užívali Lisinopril v dávce mg/den ve srovnání s placebem. Pacienti neměli manifestní proteinurii. Tíže retinopatie byla hodnocena podle retinální fotografie do 5 stupňů. U 354 pacientů se podařilo udělat po 1 a 2 letech kontrolní retinální fotografie. U skupiny léčené Lisinoprilem nedošlo k poklesu krevního tlaku, ale byl zjištěn pokles progrese retinopatie ve srovnání s placebem o 45 % (Caturvedi, 1998). Druhá, neméně význačná studie byla publikovaná v Lancetu v r Jednalo se o 3577 diabetiků starších 50 let, kteří užívali Ramipril 10 mg/den ve srovnání s placebem. Srovnatelné skupiny byly sledovány 4 5 let. Ve skupině léčené Ramiprilem došlo ve srovnání s placebem ke snížení výskytu akutního infarktu myokardu o 22 %, cévních mozkových příhod o 33 %, kardiovaskulární mortality o 37 %. Výskyt diabetické nefropatie, diagnostikované jako MIA > 300mg/24 hod., byl nižší o 24 % proti placebu. Protože krevní tlak v této studii průměrně poklesl o 2,2 mmhg-systolický a 1,4 mmhg-diastolický, je nutno uvažovat o prokázaném protektivním vlivu ACE inhibitorů na cévní stěnu (Gerstein et al., 2000). Antiagregační léčba Velice významná je již v tomto stadiu onemocnění antiagregační léčba kyselinou acetylosalicylovou, vzhledem k riziku vzniku makrovaskulárních komplikací při mikroalbuminurii, která je provázena nestabilitou endotelu. Antiagregační účinek je vyvolán ireverzibilní blokádou cyklooxygenázy, klíčového enzymu v syntéze tromboxanu A, který je nezbytný k aktivaci trombocytů. Léčba snižuje kardiovaskulární mortalitu, vznik cévních mozkových příhod a myokardiálních infarktů až o % (Marek, 1995). Hypolipidemická léčba Významná je nepochybně i léčba hypolipidemiky podle typu poruchy tukového metabolismu u diabetiků s DN. Při léčbě statiny je využíváno i jejich nelipidové působení. Působí antiagregačně a snižují proliferaci hladkého svalstva v cévní stěně (Čéška, 1999). Při léčbě statiny bylo popsáno snížení nejen mikroalbuminurie, ale i proteinurie. Ostatní léčba Ostatní léčba je podpůrná, ale rovněž velice důležitá a je součástí strukturované léčby DN. Jedná se o dostatečný pohyb a redukční dietu s možností využít nová antiobezitika. Za nejvhodnější považuji Orlistat, který svým lokálním působením ve střevě neinterferuje s ostatními užívanými léky. Přínos diety s nízkým obsahem proteinů je kontroverzní (Teplan, 2000). Mírná restrikce proteinu v dávce 0,6-0,8 g bílkovin/kg/den nepochybně nepovede k malnutrici. Protože je s přívodem proteinu svázán i přívod fosforu, tuku a NaCl, je vhodné rozumnou restrikci proteinu doporučit. Popsaná komplexní léčba spojená s častou monitorací nemocného může být překvapivě dlouho efektní a může oddálit rozvoj renální insuficience o mnoho let. Většina diabetiků s diabetickou nefropatií, kteří jsou sledováni v diabetologickém centru v Plzni, je edukována 1x za rok na rehabilitačně rekondičním táboře. Edukace je zde zaměřena na sebekontrolu diabetu, hypertenze, dietu, ale i na výcvik prostorové orientace a na péči o diabetickou nohu (Lacigová et al., 1994, Rušavý et al., 1994). Léčba ve stadiu renální insuficience V období renální insuficience je nutná úzká spolupráce nefrologa a diabetologa. I v této fázi má velký význam těsná kompenzace diabetu, kontrola hypertenze s TK trvale pod 130/80 a hypolipidemická léčba. Vzhledem k vzestupu dusíkatých katabolitů, kreatininu a rozvoji acidózy je nutná opatrnost při doporučování významnější fyzické zátěže nebo redukční diety, protože následný katabolismus může stav nemocného rychle zhoršit. Je vhodné snižovat dávku bílkovin v dietě až na 0,6 0,8g/kg/den a v případě hyperfosfatenémie využít v léčbě ketoanaloga ve spojení s nízkobílkovinou dietou 0,5g/kg/den, suplementací vápníku a natrium bikarbonátu k ovlivnění metabolické acidózy. Ketoanaloga, například Ketosteril firmy Fresenius, jsou dobrým zdrojem bílkovin bez přítomnosti fosforu (Teplan et al., 2001). V rámci přípravy pacienta k hemodialýze nebo peritoneální dialýze je nutné zahájit komplexní oftalmologickou a podiatrickou léčbu. Často je výhodné převedení nemocného na agresivnější inzulínový režim. Agresivní inzulínový režim (např. léčbu inzulínovou pumpou) je výhodný vzhledem k labilitě diabetu, která se ještě prohloubí při hemodialýze nebo peritoneální dialýze. Pokud se jedná o diabetika 1. typu (C peptid bazálně i po stimulaci je nižší než 0,01nmol/l) bez výraznějších komplikací, je pacient indikován ke kombinované transplantaci pankreatu a ledviny v IKEM Praha, nebo k izolované transplantaci ledviny. Závěr V r charakterizoval Richard Lillehei současnou péči o diabetickou nefropatii následujícím způsobem. Diabetolog říká: Nemohu se starat o tohoto pacienta, má selhání ledvin a nefrolog říká Nemohu se starat o tohoto pacienta, má diabetes. Od té doby se kompletně změnil přístup k léčbě renálního selhání při diabetu, objevily se důkazy o významu normoglykémie, objevily se nové léky (ACE inhibitory, statiny). Diabetici zaplavili nefrologická pracoviště a podíváme-li se na odhady incidence diabetu, bude jich stále přibývat. Snahou diabetologů, nefrologů a dalších odborníků by však měla být především prevence vzniku diabetické nefropatie nebo podstatné oddálení jejího rozvoje kvalitní kontrolou diabetu, TK a dalších symptomů Reavenova syndromu a agresivní léčbou počínajících stadií diabetické nefropatie. Jak je patrné z prací profesora Parvinga ze Švédska, nestora léčby diabetické nefropatie, je takový postup již v současné době reálný. Podporováno výzkumným záměrem LF UK, Plzeň MSM Literatura 1. Bartoš V, Pelikánová T et al: Praktická diabetologie, 2. vydání, Praha, Maxdorf, 2000, s Caturvedi A, Sjolie AK, Stephenson JM, Abrahamian H, Keipes M, Castellarin A, Rogulja-Pepeonik Z, Fuller J and EUCLID study group: Effect of lisinopril on progression of retinopathy in normotensive people with Type I diabetes (EUCLID study). Lancet 351: 28 31, Čéška R: Cholesterol a ateroskleróza, Praha, Maxdorf, 1999, s. 110.

5 4. De Vegt F, Dekker JM, Ruhé HG, Stehouwer CDA, Nijpels G, Bouter LM, Heine RJ: Hyperglycaemia is associated with all-cause and cardiovascular mortality in Hoorn population: the Hoorn Study. Diabetologia 42: , Diabetes control and complication trial research group: The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of longterm complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 329: , Epidemiology of diabetes interventions and complications research group: The diabetes control and complication trial. N Engl J Med 342: , Gerstein HC and HOPE study investigators: Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus:results of the HOPE study and MICRO-HOPE substudy. Lancet 355: , Lacigová S, Rušavý Z, Steinhauselová D:Significance of the summer camp educational programme in type 1 diabetic patients. International Congress on Treatment of Chronic Diseases. Geneva, Switzerland, , Sborník referátů, s Marek J: Farmakoterapie vnitřních nemocí, Praha, Grada, 1995, s Mogensen CE: The Kidney and Hypertension in Diabetes Mellitus, 5th Ed Kluwer Academic Publishers, Boston, Dordrecht, London, 2000, s Rušavý Z, Lacigová S, Tomšů J: Lze ovlivnit rozvoj chronického selhání ledvin edukaci? 24. Český nefrologický kongres, Plzeň, Sborníkreferátů. 12. Seaquist ER:Categorisation of diabetic siblings according to renal status. N Engl J Med 320: , Teplan V: Metabolismus a ledviny.praha, Grada, 2000, s Teplan V, Schück O, Votruba M, Poledne R, Kazdová L, Skibová J, Malý J: Metabolic effects of ketoacid aminoacid supplementation in patients with chronic renal insufficiency receiving a low-protein diet and recombinant human erythropoetin a randomized controlled trial. Wien Klin Wochenschrift 113: , The DECODE study group. Glucose tolerance and mortality: comparison of WHO and American Diabetes Association diagnostic criteria. Lancet 354: , UKPDS group: United Kingdom prospective diabetes study. Lancet 352: , doc. MUDr. Zdeněk Rušavý I. interní klinika FN a LF UK, Plzeň Alej Svobody Plzeň tel.: fax: rusavy@fnplzen.cz