Perorální antikoncepce a její nežádoucí účinky

Transkript

1 UNIVERZITA KARLOVA V PRAZE FARMACEUTICKÁ FAKULTA V HRADCI KRÁLOVÉ Katedra farmakologie a toxikologie Perorální antikoncepce a její nežádoucí účinky (diplomová práce) Vedoucí diplomové práce: PharmDr. Ludmila Melicharová Hradec Králové, 2010 Lucie Topinková

2 Perorální antikoncepce a její nežádoucí účinky Prohlášení Prohlašuji, že tato práce je mým původním autorským dílem. Veškerá literatura a další zdroje, z nichž jsem při zpracování čerpala, jsou uvedeny v seznamu použité literatury a v práci řádně citovány. V Hradci Králové. Lucie Topinková Poděkování Děkuji své školitelce PharmDr. Ludmile Melicharové za odbornou pomoc a trpělivost při tvorbě této práce.

3 Abstrakt Práce obsahuje přehled možností antikoncepce, výhody a nevýhody jednotlivých metod. Zaměřena je především na hormonální perorální antikoncepci a její nežádoucí účinky. V úvodu práce je pojednáno obecně o ženských pohlavních hormonech (přirozených a syntetických) a o jejich působení v organismu. Další část je zaměřena na perorální hormonální antikoncepci, historii jejího vývoje, její klasifikaci, přehled přípravků, mechanismus účinku, pozitivní vedlejší účinky, kontraindikace a interakce. Větší samostatná kapitola se zabývá nežádoucími účinky perorální kontracepce, jejich závažností a možnostmi řešení. Jsou zde popsány nejčastější důvody vysazení antikoncepce, dělení nežádoucích účinků, příčiny jejich vzniku, ovlivnění rizika s příchodem moderních přípravků a faktory, které riziko dále zvyšují. V závěru jsou popsány další metody antikoncepce (hormonální a nehormonální), jejich výhody a rizika, porovnání spolehlivosti s perorální hormonální kontracepcí a dostupné přípravky na našem trhu. Klíčová slova Perorální antikoncepce, nežádoucí účinky, antikoncepční metody Abstract The thesis contains an overview of contraceptive options with advantages and disadvantages of each method. It is mainly focused on oral hormonal contraception and its adverse effects. The beginning of this thesis deals with the female sex hormones (natural and synthetic) in general and their effect in the body. The second part focuses on oral hormonal contraceptives, the history of its development, its classification, an overview of products, a mechanism of action, positive side effects and contraindications and interactions. Larger separate chapter discusses the adverse effects of oral contraceptives, their severity and possible solutions. There are described the most common reasons for discontinuation of contraception, classification of adverse effects, causes of their emergence, the influence of the invention of modern preparations on risk, the factors that increase the risk further. Finally other contraception methods are described (hormonal and non-hormonal), their benefits and risks, a reliability comparison with the oral hormonal contraceptives and available contraceptives in our market. Keywords Oral contraceptives, adverse effects, contraceptive methods

4 Obsah Obsah...1 Úvod Ženské hormony Estrogeny Gestageny Farmakokinetické vlastnosti Ovulační a menstruační cyklus Ovulační cyklus Menstruační cyklus Historie hormonální kontracepce Perorální hormonální kontracepce Kombinovaná hormonální antikoncepce Klasifikace Mechanismus účinku Spolehlivost Příznivé vedlejší účinky Kontraindikace Lékové interakce Gestagenní kontracepce Klasifikace Mechanismus účinku Spolehlivost Kontraindikace Nežádoucí účinky Lékové interakce Postkoitální kontracepce Mechanismus účinku a spolehlivost Metody postkoitální kontracepce Přehled nežádoucích účinků perorální kontracepce Vliv na cévy, kardiovaskulární onemocnění Nádory Neurologická onemocnění Hepatobiliární systém Metabolické a endokrinní změny

5 3.4.6 Poruchy menstruačního cyklu Extrauterinní gravidita Infekce Imunitní systém Kontracepce a chirurgické výkony Molimina Další metody kontracepce Hormonální Hormonální náplast Vaginální kroužek Nitroděložní tělísko Injekční forma Implantát Mužská hormonální kontracepce Bariérové Poševní pesar (diafragma) Cervikální klobouček (pesar) Vaginální houba Ženský kondom (femidom) Mužský kondom (prezervativ) Chemické Spermicidní látky Ostatní...51 Závěr...53 Seznam zkratek...55 Literatura

6 Úvod Perorální hormonální antikoncepce je u nás nejpoužívanější antikoncepční metodou, jejíž selhání je výrazně nižší než 1 %. Některý z přípravků kombinované perorální kontracepce užívá v České Republice asi 40 % žen ve fertilním věku a téměř 80 milionů žen na celém světě (1, 2). Právě díky tomu je hormonální antikoncepce velmi sledovaná, řada žen se jí obává a existuje o ní hodně pověr a nepřesností, zejména v souvislosti s nežádoucími účinky. Cílem této práce je vytvořit přehled informací z oblasti antikoncepce, podrobně rozebrat hormonální antikoncepci a její výhody a rizika. Hormonální antikoncepce s sebou sice nese jistá rizika, ale stále obecně platí, že přínosy při užívání je převyšují. Nejobávanější z nežádoucích účinků jsou kardiovaskulární onemocnění a rakovina. Avšak riziko u zdravé ženy není vysoké. Obvykle je potřeba ještě další přidružený rizikový faktor. U kardiovaskulárních onemocnění je to především kouření. Hormonální antikoncepce naopak výrazně snižuje riziko karcinomu ovaria a endometria s narůstající dobou užívání a chrání ženu ještě řadu let po vysazení. Práce se tedy snaží o komplexní pohled na problematiku hormonální antikoncepce a vytvoření přehledu nežádoucích účinků a jejich výše rizika v závislosti na určité skupině žen (věk, přidružené rizikové faktory), obsahu hormonů, jejich typu a délce užívání. 3

7 1 Ženské hormony Estrogeny a progestiny (též nazývané gestageny, progestogeny) jsou základní steroidní pohlavní hormony ženy. Mezi přirozené estrogeny ženy patří estradiol, estron a estriol. Ze skupiny syntetických estrogenů se v dnešní době používá především ethinylestradiol, který je součástí hormonální kontracepce a substituce v období menopauzy. Hlavním přirozeným gestagenem je progesteron. Syntetických gestagenů je velká řada, liší se svými vlastnostmi a jsou součástí kombinované perorální kontracepce, minipilulek, progestinových dep, implantátů, postkoitální kontracepce a spolu s estrogeny součástí hormonální substituční terapie. Základní látkou pro vznik hormonů je cholesterol. Estrogeny i gestageny jsou u žen syntetizovány ve vaječnících a během těhotenství ve féto-placentární jednotce. Hormony jsou však syntetizovány i periferně, i po menopauze a u mužů. U žen tato sekrece do menopauzy tvoří méně než 10 % z té ovariální. Estrogeny jsou tedy tvořeny ještě v játrech, ledvinách, mozku, tukové tkáni, kosterním svalu a varleti. Progesteron je syntetizován v nadledvince a varleti. Ženy po menopauze a muži mají tedy shodné množství estrogenů a progesteronů díky stejné sekreci z periferních tkání u obou pohlaví (3). Kromě estrogenů a gestagenů zajišťují neurohumorální regulaci ženského reprodukčního systému i jiné hormony. Hormony jsou hierarchicky uspořádány. Vyskytují se i u mužů, pouze s jinou funkcí. Nejvyšší je hypothalamem syntetizovaný GnRH (gonadotrophin-releasing hormone, gonadorelin), který reguluje sekreci gonadotropních hormonů předního laloku hypofýzy FSH (folikuly stimulující hormon, folitropin) a LH (luteinizační hormon, lutropin). Uvolňování těchto hormonů je inhibováno působením estrogenů a gestagenů na hypothalamus a hypofýzu negativní zpětnou vazbou. FSH je tedy syntetizován na popud GnRH a v pulsech uvolňován. Hladina hormonu v krvi během cyklu stoupá, maxima dosahuje v období ovulace a poté opět klesá. Tento hormon ovlivňuje především růst folikulů a během folikulární fáze stimuluje spolu s LH tvorbu estrogenů. U mužů FSH stimuluje spermiogenezi. Uvolňování LH je také ovlivňováno GnRH, pulsy mají vyšší amplitudu než u FSH. Opět se nejvyšší hladiny hormonu objevují během ovulace. Spolu s FSH stimuluje zrání folikulu, spouští ovulaci a v luteální fázi podporuje především tvorbu gestagenů. U mužů tento hormon stimuluje produkci androgenů v Leydigových buňkách varlat (4). Je třeba zmínit také androgeny, což jsou vlastně mužské pohlavní hormony. U žen jsou v malém množství tvořeny ve vaječnících (a nadledvinách). Jde o testosteron a androsteron. U ženy ovlivňují pozitivně psychiku a libido (5). 4

8 1.1 Estrogeny Přesnější rozdělení estrogenů je na přirozené (estradiol, estron, estriol a konjugované estrogeny estron sulfát), polosyntetické (estery estradiolu dipropionát, benzoát a valerát) a syntetické (ethinylestradiol, mestranol). Základní chemickou strukturou je steroidní osmnáctiuhlíkový skelet s aromatickým kruhem A, který je podmínkou estrogenního působení. Estrogenně působí také látky odvozené od stilbenu nebo nesteroidní látky rostlinného původu, tzv. fytoestrogeny (6). Obr. 1: Struktura základních estrogenů (dle 7) OH O HO 3 H HO H estradiol estron OH H R 1 O ethinylestradiol: R1 = H mestranol : R1 = CH3 (ether) Estrogeny zvyšují proliferaci endometria, ovlivňují vývoj sekundárních pohlavních znaků, stimulují rozvoj stromatu mléčné žlázy a růst její tubulární části, stimulují proliferaci vaginálního epitelu, zvyšují libido, snižují viskozitu cervikálního sekretu. Metabolické účinky estrogenů spočívají v ovlivnění řady procesů: působí mírně anabolicky; podporují retenci vody a sodíku; 5

9 zvyšují resorpci vápníku, jeho využití kostní tkání, snižují resorpci kostní hmoty, zvyšují množství aktivní formy vitamínu D; snižují množství celkového cholesterolu, zvyšují hladinu HDL (hight density lipoproteins) a snižují hladinu LDL (low density lipoproteins) cholesterolu v plazmě; zvyšují hladinu sérových triacylglycerolů; zvyšují cholesterol ve žluči (tvorba kamenů); zvyšují tvorbu plazmatických proteinů, např. globulinů, které vážou thyroxin (TBG = thyroxin-binding globulin), pohlavní hormony (SHBG = sex hormon-binding globulin, globulin vázající sexuální hormony) a transkortin; zvyšují množství koagulačních faktorů II, VII, IX, X, zvyšují fibrinogen a naopak snižují antitrombin III; zvyšují hladinu plazminogenu a snižují adhezivitu trombocytů (i přesto je celkově vyšší náchylnost ke krevní srážlivosti) (6). 1.2 Gestageny Z gestagenů je pouze jeden přirozený progesteron. V ovariu je produkován žlutým tělískem během luteální fáze a placentou v graviditě. Jeho steroidní skelet má 21 uhlíků. Všechny syntetické progestiny mají také steroidní strukturu a lze je dle struktury rozdělit na progestiny: odvozené od progesteronu (skelet s 21 uhlíky) hydroxyprogesteron, medroxyprogesteron acetát, megestrol acetát; odvozené od 19-nortestosteronu (18 uhlíků) norethisteron, lynestrenol; odvozené od 19-nortestosteronu = gonany (na C13 je ethyl místo methylu) norgestrel, levonorgestrel, desogestrel, etonogestrel, norgestimát, norelgestromin, gestoden; progestiny atypické tibolon, cyproteron acetát, drospirenon, dienogest (6). Obr. 2: Přehled struktur základních progestinů (dle 7) O CH 3 CH 3 CH 3 O progesteron 6

10 O CH 3 O CH 3 CH 3 O CH 3 CH 3 O CH 3 CH 3 O CH 3 O O O CH 3 CH 3 medroxyprogesteron acetát megestrol acetát CH 3 OH CH CH 3 OH CH H H O norethisteron lynestrenol H 3 C OH H 3 C OH H 2 C CH H 2 C CH H H! O desogestrel etonogestrel H 3 C OH CH H O gestoden 7

11 Gestageny svým působením převádí endometrium do sekreční fáze, ovlivňují žlázy děložního hrdla k sekreci malého objemu vazkého hlenu, který je neprostupný pro spermie, snižují kontraktilitu myometria, stimulují termoregulační centrum a zvyšují tak tělesnou teplotu v druhé fázi cyklu, působí inhibičně na gonadorelin v hypothalamu a inhibují sekreci LH a FSH v adenohypofýze mechanismem zpětné vazby. Také progestiny ovlivňují řadu metabolických pochodů: zvyšují aktivitu lipoproteinové lipázy a bazální sekreci inzulínu; mobilizují tkáňové bílkoviny a jejich využití ke glukoneogenezi; působí antagonisticky na aldosteronových receptorech, tím poté dochází ke kompenzačnímu zvýšení sekrece aldosteronu a retenci sodíku a vody; tlumivě působí na CNS; snižují koncentraci HDL cholesterolu a negativně ovlivňují poměr HDL : LDL (6). 1.3 Farmakokinetické vlastnosti Přirozené estrogeny a progesteron jsou neúčinné při perorálním podání. Je to způsobeno tzv. first pass efektem (efekt prvního průchodu játry), kdy dochází k výrazné metabolizaci látek. V plazmě se přirozené hormony váží na proteiny, estradiol se váže především na SHBG, asi z 1 3 % zůstává ve volné formě. Progesteron se váže ze 75 % na globulin vázající kortikosteroidy a asi 10 % se váže na albumin. Hormony, které se méně vážou na plasmatické proteiny, jsou biologicky účinnější. Steroidní hormony v těle působí svým vlivem na intracelulární receptory a následným zvýšením syntézy bílkovin (3). K vylučování hormonů z těla po metabolizaci v játrech dochází žlučí a ledvinami (4). 1.4 Ovulační a menstruační cyklus U žen dochází k pravidelným morfologickým a funkčním změnám pohlavních orgánů. Vaječníky procházejí ovulačním cyklem a děložní sliznice menstruačním cyklem. Oba cykly spolu velmi úzce souvisejí a někdy se jejich popis spojuje do jednoho. Délka trvání je ideálně 28 dní, často ale kolísá v rozmezí dní. 8

12 1.4.1 Ovulační cyklus Ve vaječnících se v průběhu cyklu střídá folikulární a luteální fáze. Během folikulární fáze rostou působením hormonů (zejména z adenohypofýzy) oocyty a postupně vzniká Graafův folikul (váček obsahující zrající vajíčko vyplněný tekutinou). Buňky folikulu produkují estrogeny. Před uvolněním vajíčka má velikost mm. K uvolnění vajíčka (ovulaci) dochází zpravidla 12. až 15. den cyklu. K uvolnění vajíčka je potřeba vyšší hladina FSH a LH. Po této fázi probíhá fáze luteální. V místě Graafova folikulu vzniká corpus luteum (žluté tělísko), které produkuje především progesteron Menstruační cyklus Menstruační fáze Cyklus, pokud nedošlo k oplození vajíčka, začíná odloučením a odstraněním děložní sliznice. To se projevuje krvácením z pochvy menstruací. Začátek krvácení je dnem, od kterého se dále počítá trvání dalších fází. Menstruace trvá 3 5 dní Proliferační fáze Po proběhlé menstruaci dochází k regeneraci, růstu a bujení děložní sliznice. Průběh je ovlivňován především estrogeny z Graafova folikulu. Fáze probíhá mezi dnem cyklu Sekreční fáze Během sekreční fáze dochází k dalšímu nárůstu děložní sliznice vlivem estrogenů a po ovulaci i vlivem progesteronu. Tato fáze probíhá od 12. do 27. dne cyklu. V této fázi tedy dochází k ovulaci Ischemická fáze Pokud během cyklu nedošlo k oplození vajíčka, žluté tělísko zaniká a mění se na corpus albicans (bílé tělísko) a ustává produkce pohlavních hormonů. To vyvolá kontrakci svaloviny cév, které vyživují děložní sliznici. Ischemická fáze trvá asi 24 hodin. Po obnovení průtoku krve dojde k odlučování odumřelých buněk sliznice a dochází opět k menstruaci a cyklus se opakuje (8). 9

13 Obr. 3: Přehled průběhu menstruačního cyklu (dle 9) 10

14 2 Historie hormonální kontracepce Kontraceptiva si prošla dlouhým vývojem. Jedna z prvních myšlenek pocházela od Ludwiga Haberlandta z Insbrucku už ve 20. letech minulého století a vědecký základ jí dali v roce 1937 Makepleace, Weinstein a Freedman, kdy publikovali práci o blokádě ovulace u ramlice podáním progesteronu. Dále v roce 1951 zahájili Pincus a Chang ve Worchesteru vývoj klinicky použitelné antikoncepce s progestiny. Pouze náhodou se zjistilo, když byly progestinové přípravky omylem kontaminovány estrogeny, že tato směs je výhodnější. První klinické zkoušky těchto kombinací byly zahájeny v Portoriku. Jako první antikoncepční přípravek s obsahem 100 µg mestranolu a 10 mg norethynodrelu byl od roku 1957 v USA používán Enovid. Nejprve byl používán jako lék menstruačních poruch a od roku 1959 jako kontraceptivum. V roce 1961 byl v Evropě zaveden přípravek Anovlar s obsahem 50 µg ethinylestradiolu (EE) a 4 mg acetátu norethisteronu a v Československu v roce 1965 přípravek Antigest (mestranol 100 µg a methenmanidon acetát 5 mg). Mezitím se na trhu v USA roku 1963 objevil první čistě gestagenní přípravek Depo-Provera (10). Ve vývoji byly důležité především fáze: Nahrazení mestranolu ethinylestradiolem a hledání co nejnižší účinné dávky estrogenů. V současné době je běžná dávka µg a nejnižší používaná dávka je 15 µg. Přechod od původních monofázických přípravků až k sekvenčním. Vývoj dalších progestinů s co nejnižší androgenní aktivitou (desogestrel, gestoden, norgestimát), s antiandrogenní aktivitou (cyproteron acetát, dienogest) a progestinů s antimineralokortikoidní aktivitou (drospirenon) (1). Díky tomuto úsilí a úpravám se dosahuje dobré snášenlivosti preparátů a je možné rozšiřovat spektrum jejich použití od kontracepčního efektu přes gynekologickou endokrinologii až po indikace dermatologické (11). 3 Perorální hormonální kontracepce Základní rozdělení perorální hormonální kontracepce je do dvou skupin: kombinovaná (COC = combined oral contraception); gestagenní (POP = progestin-only pills) (12). 11

15 3.1 Kombinovaná hormonální antikoncepce Přípravky kombinované kontracepce obsahují složku estrogenní i gestagenní Klasifikace Podle způsobu aplikace Kromě perorální kontracepce existují také antikoncepční náplasti a injekční formy nebo hormonální vaginální pesar Podle cyklicity Obvyklý způsob užívání je cyklický a to tak, že se hormony užívají po dobu 3 týdnů a 4. týden se užívání vynechá a nastává pseudomenstruační krvácení. Kombinovaná kontraceptiva lze užívat ale i v delších cyklech, např. několikaměsíčních (10) Podle fázicity Původní přípravky byly monofázické a dnes se staly opět nejoblíbenějšími. Možností je ale více a některé uživatelky preferují trifázické pro jejich lepší snášenlivost (13). monofázické všechny tablety mají stejné složení; bifázické ve druhé polovině cyklu je vyšší dávka progestinu a dávka estrogenu zůstává stejná; trifázické ve druhé třetině cyklu je vyšší dávka progestinu a stejná nebo také vyšší dávka estrogenu, ve třetí třetině je dávka progestinu ještě vyšší a estrogenu opět nižší; kombifázické ve druhé polovině cyklu je nižší dávka estrogenu a vyšší progestinu; estrofázické postupně stoupá dávka estrogenu, progestin zůstává stejný; sekvenční v první polovině cyklu je pouze estrogen (pouze do konce 60. let minulého století) (10) Podle dávky estrogenu přípravky s velmi vysokým dávkováním: > 50 µg EE; s vysokým dávkováním: µg; s nízkým dávkováním: µg; s velmi nízkým dávkováním: µg (10). 12

16 Podle použitého estrogenu Nejčastěji používaným estrogenem je ethinylestradiol. Dále to může být mestranol. Je to prohormon, ze kterého vzniká účinný metabolit ethinylestradiol. V ČR není ale k dispozici Podle použitého progestinu Progestiny mohou být děleny z různých hledisek (podle chemické struktury, farmakologického hlediska, klinického hlediska a dalších) a přináší různorodost mezi jednotlivé přípravky. Nejvíce praktické je dělení podle klinického hlediska: s reziduální androgenní aktivitou norethisteron, lynestrenol (prohormon, vzniká norethisteron), levonorgestrel; s minimální androgenní aktivitou desogestrel (prohormon, vzniká etonogestrel), gestoden, norgestimát (prohormon, vzniká norelgestormin a levonorgestrel); s antiandrogenní aktivitou cyproteron acetát, dienogest, chlormadinon acetát; s antimineralokortikoidní aktivitou drospirenon (10, 13). Tabulka 1: Rozdělení progestinů do jednotlivých generací z historického hlediska (dle 13) První generace Druhá generace Třetí generace Čtvrtá generace Ostatní etynodiol diacetát norgestrel desogestrel chlormadinon acetát progesteron lynestrenol levonorgestrel gestoden cyproteron acetát dydrogesteron norethisteron norgestrion norgestimát medroxyprogesteron norethynodrel acetát medrogeston tibolon drospirenon Nejběžnější progestiny a jejich metabolismus Spektrum progestinů obsažených v přípravcích je velmi široké. V klinické praxi jsou důležité především vlastnosti jednotlivých progestinů a jejich androgenní, antiandrogenní nebo antimineralokortikoidní přídatné působení. Levonorgestrel má reziduální androgenní aktivitu a řadí se do 2. generace. Nepodléhá first-pass efektu a jeho biologická dostupnost je téměř 100 %. V séru se vyskytuje vázaný na SHBG z 50 % a na albumin ze 47 %, volná frakce činí asi 2,5 %. Desogestrel patří do 3. generace a vykazuje minimální reziduální androgenní aktivitu. Desogestrel je prohormon, jeho metabolitem, který vzniká v tenkém střevě a játrech, je 13

17 etonogestrel, jehož biologická dostupnost je 75 % a z větší části se váže na albumin (65 %). Gestoden spadá do 3. generace a má minimální androgenní aktivitu. Je nejúčinnější progestin ze skupiny gonanů a je ho potřeba nejnižší množství k antikoncepčnímu efektu. Je to díky vyšší koncentraci v séru a silnější vazbě k sérovým proteinům. Gestoden nepodléhá first-pass efektu, biologická dostupnost je téměř 100 % a má nejsilnější afinitu k mineralokortikoidnímu (o něco méně i ke glukokortikoidnímu) receptoru ze všech gonanů. Také je nejsilnějším inhibitorem enzymů cytochromu P-450. Gestoden zvyšuje hladiny triglyceridů více než norgestimát a desogestrel. Norgestimát patří do 3. generace. Je velmi rychle metabolizován. Jedná se opět o prohormon, hlavním metabolitem je 3-oxim levonorgestrelu. Jeho metabolity vykazují minimální androgenní aktivitu, nesnižují estrogeny indukovanou hladinu SHBG a pozitivně ovlivňují lipidové spektrum. Cyproteron acetát z gestagenů má nejsilnější antiandrogenní působení, které se projevuje výraznou inhibicí funkce mazových žláz. Patří do 4. generace. Z trávicího traktu se dobře vstřebává, biologická dostupnost je téměř 100 %, na SHBG se váže minimálně, většina látky je v plazmě vázána na albumin a nesnižuje koncentraci SHBG indukovanou estrogeny. Dienogest patří do 4. generace progestinů, která vykazuje nulové reziduální androgenní působení a naopak má účinky antiandrogenní. Dienogest odpovídá asi 40% antiandrogennímu efektu cyproteron acetátu. Drospirenon je jediný syntetický progestin s antimineralokortikoidním působením. Jde o derivát 17α-spironolaktonu. Působí antagonisticky na mineralokortikoidním (aldosteronovém) receptoru a má tedy mírný diuretický efekt, který kompenzuje zadržování vody působením estrogenů. Dále vykazuje agonistickou aktivitu na progesteronových receptorech, inhibiční na receptorech pro testosteron (je tedy antiandrogenní) a má zanedbatelnou aktivitu na estrogenových a glukokortikoidních receptorech. Biologická dostupnost látky je % a je kompletně biotransformována bez cytochromu P-450 (pozitivní pro lékové interakce) na řadu metabolitů (1, 2, 10, 13). 14

18 Přehled perorálních a transdermálních přípravků hormonální antikoncepce dostupných v ČR Tabulka 2 (dle 13, 14, 15): Přípravky s vysokou dávkou estrogenu (EE 50 µg) v kombinaci s progestiny s: reziduální androgenní aktivitou, monofázické Gravistat 125 EE 50 µg + levonorgestrel 125 µg Tabulka 3 (dle 13, 14, 15): Přípravky s velmi nízkou dávkou estrogenu (EE µg) v kombinaci s progestiny s: reziduální androgenní aktivitou, monofázické minimální androgenní aktivitou, monofázické Loette ( tbl. placebo) Minesse ( tbl. placebo), EE 20 µg + levonorgestrel 0,1 mg Mirelle ( tbl. placebo) EE 15 µg + gestoden 60 µg Logest, Harmonet, Lindynette 20, Lunafem, Stodette, Sunya EE 20 µg + gestoden 75 µg Mercilon, Novynette EE 20 µg + desogestrel 150 µg antimineralokortikoidní aktivitou, monofázické Yasminelle, Yaz ( placebo tbl.) EE 20 µg + drospirenon 3 mg Transdermální přípravky - náplast Evra aplikuje se 1 týdně, balení obsahuje 3 náplasti EE 600 µg + norelgestormin 6 mg Vysvětlivky: tbl. (tablety) 15

19 Tabulka 4 (dle 13, 14, 15): Přípravky s nízkou dávkou estrogenu (EE µg) v kombinaci s progestiny s: reziduální androgenní aktivitou, monofázické reziduální androgenní aktivitou, trifázické Microgynon Trinordiol 21, Triquilar, Tri-Regol, EE 30 µg + levonorgestrel 150 µg Tri-Regol 21+7 (7 placebo tbl.) 1. fáze: EE 30 µg + levonorgestrel 50 µg 2. fáze: EE 40 µg + levonorgestrel 75 µg 3. fáze: EE 30 µg + levonorgestrel 125 µg Minisiston Trinovum EE 30 µg + levonorgestrel 125 µg 1. fáze: EE 35 µg + norethisteron acetát 500 µg 2. fáze: EE 35 µg + norethisteron acetát 750 µg 3. fáze: EE 35 µg + norethisteron acetát 1000 µg minimální androgenní aktivitou, monofázické minimální androgenní aktivitou, trifázické Cilest Pramino, Pramino 28 (7 placebo tbl.) EE 35 µg + norgestimát 250 µg 1. fáze: EE 35 µg + norgestimát 180 µg 2. fáze: EE 35 µg + norgestimát 215 µg 3. fáze: EE 35 µg + norgestimát 250 µg Femoden, Minulet, Katya Tri-Minulet, Milligest EE 30 µg + gestoden 75 µg 1. fáze: EE 30 µg + gestoden 50 µg Marvelon, Regulon 2. fáze: EE 40 µg + gestoden 70 µg EE 30 µg + desogestrel 150 µg 3. fáze: EE 30 µg + gestoden 100 µg minimální androgenní aktivitou, kombifázické antiandrogenní aktivitou, monofázické Gracial (celkem 22 tbl.) Diane-35, Minerva, Vreya, 1. fáze: EE 40 µg + desogestrel 25 µg Chloe ( placebo tbl.) 2. fáze: EE 30 µg + desogestrel 125 µg EE 35 µg + cyproteron acetát 2 mg Laurina Belara 1. fáze: EE 35 µg + desogestrel 50 µg EE 30 µg + chlormadinon acetát 2 mg 2. fáze: EE 30 µg + desogestrel 100 µg Jeanine 3. fáze: EE 30 µg + desogestrel 150 µg EE 30 µg + dienogest 2 mg antimineralokortikoidní aktivitou, monofázické Yadine EE 30 µg + drospirenon 3 mg 16

20 Novinkou na trhu je první přirozená antikoncepce Qlaira (celkem 28 tbl.). Tato kombinovaná antikoncepce obsahuje dienogest a jako estrogenní složku estradiol valerát. Z tohoto estrogenu vzniká estradiol působící jako ten přirozený, méně zatěžuje játra, tvoří se méně koagulačních faktorů, je nízká hladina SHBG a angiotenzinogenu. Přípravek je tetrafázický, postupně klesá dávka estrogenu a naopak roste dávka progestinu (14) Mechanismus účinku Mechanismus antikoncepčního účinku spočívá v blokádě ovulace, které je dosaženo negativní zpětnou vazbou estrogenů (částečně i progestinů) na nucleus arcuatus a hypofýzu. Dochází k útlumu sekrece gonadoliberinu a gonadotropinů a následně k útlumu růstu folikulů ve vaječnících a ovulace. Důležitý je i vliv progestinů na cervikální hlen. Dochází k ovlivnění uspořádání makromolekul mukopolysacharidů, ty vytvářejí síť, která je pro spermie neprostupná (10) Spolehlivost K hodnocení spolehlivosti kontracepce se využívá Pearlův index a metoda,,life-table. Pearlův index udává počet nechtěných otěhotnění na 100 žen užívajících přípravek po dobu jednoho roku. Při přesném užívání je index asi 0,1 0,2, v běžné praxi asi 0,3 0,5. Druhá technika popisuje klesající počet selhání s délkou užívání kontracepce. V praxi je mnohem častější metoda Pearlova indexu (13) Příznivé vedlejší účinky Hormonální antikoncepce má i řadu vedlejších pozitivních vlivů mimo svůj vlastní kontracepční účinek. Jedná se především o vliv na výskyt některých diagnóz a o snížení počtu nechtěných těhotenství, interrupcí a s tím také souvisejících mimoděložních těhotenství (1) Maligní nádory Studie prokázaly, že užívání hormonální kontracepce redukuje riziko karcinomu endometria a karcinomu ovaria. Tento efekt narůstá s délkou užívání a přetrvává ještě nejméně let po vysazení (10, 16). Užívání COC 5 let snižuje riziko karcinomu endometria o 46 %, po 10 letech užívání o 71 %. U karcinomu ovaria je snížení po 5 letech užívání 32 %, po 10 letech 54 % (17). Tento protektivní účinek vzniká u endometria díky progestinu a u ovaria díky snížení počtu 17

21 ovulací. Pokud mají ženy v rodinné anamnéze karcinom ovaria, je užívání kontracepce přímo indikováno (10). Dále byla zjištěna souvislost mezi kontracepcí a menším výskytem kolorektálního karcinomu. Pravděpodobným mechanismem je ovlivnění metabolismu estrogenů v buňkách rekta (16) Benigní a nepravé nádory Bylo prokázáno snížení ve výskytu děložních myomů v závislosti na délce užívání až o 17 % (16). Relativní riziko (RR) myomu je při užívání jen 0,3, ale ochrana po ukončení užívání klesá. Kontracepce našla použití i v léčbě endometriózy. Na prevenci však vliv není. Při užívání dále dochází ke snížení výskytu funkčních ovariálních cyst. U jednofázových přípravků s vyšší dávkou estrogenu je to až o 70 % a u třífázových s nízkým obsahem estrogenu o 10 %. Dále je také nižší výskyt mastopatie a fibroadenomu prsu (10) Menstruační poruchy Prokázaný vliv na zlepšení potíží je především u dysmenorey (bolestivá menstruace). Je to díky blokádě ovulace a supresi proliferace endometria. Tím se snižuje produkce prostaglandinů v děloze a zmírňují se potíže (16). Dále zlepšuje stavy jako je polymenorea, hypermenorea, dysfunkční krvácení nebo naopak oligomenorea a amenorea. Kontracepce má také příznivý vliv na premenstruační syndrom a to především u přípravků s drospirenonem. Pozitivní vliv se objevuje také u nemocí, které exacerbují právě během menstruace (menstruační migréna, psychóza, zhoršení astmatu při menstruaci). Za tímto účelem lze nízkodávkové přípravky použít i u perimenopauzálních žen (10) Androgenní projevy K redukci androgenních projevů dochází díky zvýšení SHBG a následnému snížení volných androgenů, supresí syntézy androgenů, poklesem aktivity 5α-reduktázy a u přípravků s antiandrogenními progestiny také díky přímé blokádě androgenních receptorů. Výrazný účinek mají především přípravky obsahující vyšší dávku estrogenů a antiandrogenní progestiny. Hormonální kontracepce těmito mechanismy působí na stav kůže (akné, mastná pleť), ochlupení nebo alopecii mužského typu. 18

22 U žen, které trpí hyperandrogenním syndromem, je užívání COC přímo indikováno, protože zabraňuje vzniku a zhoršení metabolických změn (metabolický syndrom hirsutismus, hyperinzulinismus, hyperglykémie, hypertenze), které se u syndromu objevují (10) Další příznivé účinky anémie díky menším ztrátám krve u pseudomenstruačního krvácení je snížené riziko sideropenické anémie (10); osteoporóza u žen užívajících COC v premenopauze bylo prokázáno zvýšení kostní denzity oproti neuživatelkám a také redukce rizika fraktury kyčle (16); gynekologický zánět pokles rizika pánevní zánětlivé nemoci díky vlivu na cervikální hlen (10); zvýšená krvácivost perorální kontracepce je vhodná u žen, které mají zvýšenou krvácivost (např. morbus von Willebrand) a u žen, které jsou chronicky warfarinizované; revmatoidní artritida je prokázaný pokles výskytu, pouze však po dobu užívání; peptický vřed snížení výskytu; nemoci štítné žlázy snížení výskytu (10) Kontraindikace Absolutní KI hormonálně-dependentní nádory v anamnéze (karcinom prsu, endometria, endometroidní karcinom ovaria, sarkom dělohy); hluboká žilní trombóza nebo embolie v osobní anamnéze; hyperkoagulační stavy a mnohočetný výskyt trombóz v rodině; onemocnění jater akutní, chronické s poruchou jaterní funkce (výjimka morbus Gilbert), benigní i maligní nádory jater; hypertenze neléčená nebo nekorigovatelná léčbou, primární plicní hypertenze (1, 10, 13) Relativní KI operace plánovaná operace většího rozsahu (více než 30 minut trvání) nebo operace dolních končetin; přítomnost více faktorů zvyšujících riziko hluboké žilní trombózy; závažné dyslipidémie; 19

23 diabetes mellitus s cévními změnami; migréna s aurou; prolaps mitrální chlopně a další těžké srdeční vady; kouření více než 15 cigaret za den u žen starších 35 let; šestinedělí a kojení prvních 6 měsíců od porodu (10, 13) Lékové interakce Řada farmak může ovlivňovat účinnost hormonální antikoncepce a to buď zvýšením nebo naopak snížením jejich hladiny. Dochází k tomu různými mechanismy. Ke snížení hladiny dochází: Interferencí s resorpcí adsorbencia, antacida a laxativa. Negativním ovlivněním střevní flory terapie antibiotiky, kdy dochází ke snížení aktivity bakteriální estradiolglukuronidázy a vázne enterohepatální oběh steroidů (EE, levonorgestrel). Riziko selhání antikoncepce je především u ATB (antibiotika), která současně zvyšují aktivitu cytochromu P-450 (rifampicin, griseofulvin nebo metronidazol). Mezi neriziková ATB patří látky snižující aktivitu tohoto cytochromu (makrolidy, co-trimoxazol nebo ketokonazol). Vzestupem aktivity cytochromu P-450 dochází k urychlení metabolismu kontracepce. Patří sem antibiotika, která jsou uvedena výše a dále antiepileptika (phenobarbital, carbamazepin, primidon, phenytoin, oxcarbamazepin, mephenytoin, méně felbamat, topiramat, ethosukcimid, bez vlivu jsou valproáty, gabapentin, benzodiazepiny, tiagabin). V těchto případech se doporučuje brát přípravky s vysokou dávkou estrogenu. Ostatní látky zvyšující aktivitu cytochromu P-450 nemají klinický význam (nikotin, alkohol, modafinil, nelfinavir, nevirapin, ritonavir, indinavir). Vzestupem hladiny SHBG estradiol a některá antiepileptika (phenytoin, phenobarbital, carbamazepin). Ke zvýšení hladiny dochází: Poklesem aktivity cytochromu P-450 klinický význam není znám, ale mohl by ovlivňovat účinnost u přípravků obsahujících prohormony (desogestrel, norgestimát). Tuto schopnost má EE, desogestrel, paracetamol, vitamin C, grapefruitový džus, cimetidin, imidazolová antimykotika, primaquin, verapamil, erythromycin, omeprazol nebo inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI). 20

24 Kontraceptiva mohou i sama ovlivňovat hladiny jiných léčiv, protože snižují aktivitu cytochromu P-450. Významné je to u benzodiazepinů (alprazolam, chlordiazepoxid, diazepam, nitrazepam, triazolam), ciclosporinu, propranololu. Sporné je to u theophyllinu, imipraminu, metoprololu, kortikosteroidů nebo vitaminů A a C. Zároveň mohou i zvyšovat hladinu benzodiazepinů (lorazepam, oxazepam, temazepam), kyseliny klofibrové, paracetamolu a morfinu. Klinický význam je opět sporný (10). 3.2 Gestagenní kontracepce Tento typ perorální kontracepce je vhodný zvláště při kontraindikaci estrogenů. Vhodný je především pro starší ženy, kuřačky, diabetičky, kojící matky, ženy trpící migrénou (s aurou u všech žen, bez aury u žen starších 35 let), hypertenzí, s prokázanou trombofilií (13, 18) Klasifikace Perorální kontracepci obsahující pouze progestiny se říká minipilulky. Obsahuje v každé z 28 tablet pouze progestin v konstantní dávce (lynestrenol nebo desogestrel). Tyto tablety jsou užívány kontinuálně, nedělá se sedmidenní pauza a je třeba je brát vždy ve stejnou dobu (6). Tabulka 5: Perorální gestagenní kontracepce dostupná v ČR (dle 14, 15) Preparáty perorální gestagenní kontracepce: Název Složení Forma Cerazette, Azalia (28 tbl.) desogestrel 75 µg 28 tablet Mechanismus účinku Hlavní účinek spočívá opět v ovlivnění struktury mukopolysacharidů cervikálního hlenu a tím je znesnadněn průchod spermií. Dále dochází k ovlivnění ovulace a atrofizaci endometria (10, 13) Spolehlivost Pearlův index u gestagenní perorální kontracepce je při přesném užívání 1, v praxi 3 (10). Je to spolehlivost nižší než u kombinované kontracepce a zvyšuje se s použitím bariérových metod 21

25 (18). Pro co nejvyšší spolehlivost je tedy třeba tablety užívat v pravidelnou dobu. Nejvyšší efekt na cervikální hlen je od 3 do 22 hodin od užití tablety (19) Kontraindikace Gestagenní antikoncepce nemá jako celek žádné absolutní kontraindikace. Mezi relativní kontraindikace patří karcinom prsu, anamnéza mimoděložního těhotenství, závažné onemocnění jater, děložní krvácení neznámé etiologie, gravidita, závažná hypercholesterolémie, vysoká tělesná hmotnost, recidivující ovariální cysty, hypolibidie a poruchy lubrikace, akné, osteoporóza či porfyrie (10, 13) Nežádoucí účinky Mezi nejčastější nežádoucí účinky patří nepravidelnosti v menstruačním krvácení (vynechání až u 16 % žen), bolest prsou, akné, změny nálady, zvýšení hmotnosti, vyšší riziko ovariálních cyst (méně u Cerazette). Nežádoucí účinky POP i COC budou podrobněji probrány dále (10) Lékové interakce Účinek minipilulek snižují antiepileptika zvyšující aktivitu cytochromu P-450 a dále terapie mukolytiky (10). Inhibice enterohepatálního oběhu pomocí některých antibiotik snižuje také účinek kontracepce (13). 3.3 Postkoitální kontracepce Postkoitální kontracepce je,,pohotovostní metoda k zabránění otěhotnění po nechráněném pohlavním styku. Nejčastěji to bývá z důvodu znásilnění, selhání bariérové metody (kondomu), vynechání tablety perorální hormonální kontracepce nebo po nechráněném pohlavním styku bez jakékoli formy antikoncepce. Vžitý název je také pilulka poté. Její použití se nedoporučuje více než 2 během cyklu, protože vyvolává poruchy menstruačního cyklu s nepravidelným krvácením. Většinou přípravky obsahují buď samotný progestin levonorgestrel, nebo kombinaci s ethinylestradiolem. Dávky levonorgestrelu jsou vysoké a způsobují často zvracení či nevolnost. Proto je vhodné preventivní podání antiemetika. Kromě vlastních postkoitálních 22

26 kontraceptiv je možné použít i běžné perorální kontraceptivum, pokud obsahuje levonorgestrel a EE. V tomto případě se musí ale vzít několik pilulek ve dvou dávkách. (6, 20). Přehled výskytu nežádoucích účinků po užití postkoitální kontracepce ze studie na 235 ženách uvádí následující tabulka. Studie zjistila, že 81 % žen pozorovalo alespoň jeden nežádoucí účinek (21). Tabulka 6: % žen (celkem 235 žen), které pozorovaly jednotlivé nežádoucí účinky během 48 hodin po užití postkoitálních pilulek (dle 21) Nežádoucí účinek % ospalost 47,7 závratě 20,4 sucho v ústech 16,2 křeče 14,0 krvácení 12,8 bolest hlavy 11,9 bolestivost prsů 11,5 nauzea po první dávce 34,9 nauzea po druhé dávce 33,6 zvracení 8,5 jiné 13, Mechanismus účinku a spolehlivost Mechanismus účinku je založený na ovlivnění hned několika pochodů. Dochází k inhibici ovulace, zabránění sekreční transformace endometria a implantaci a snižují motilitu vejcovodů. Pravděpodobně postkoitální antikoncepce vede i k regresi žlutého tělíska (6, 20). Účinnost postkoitální antikoncepce velmi záleží na rychlosti užití po nechráněném pohlavním styku a s prodlužujícím se intervalem od koitu klesá. Většinou se tato kontracepce podává do 72 hodin od pohlavního styku. Pokud je použita některá z nejužívanějších forem, např. Yuzpeho metoda nebo metoda s levonorgestrelem do 12 hodin, pak je riziko selhání 0,5 %. Při užití mezi hodinami se riziko zvyšuje na 4 % a od 72 do 120 hodin roste až na 5 %. Účinnost ovlivňuje z velké části dostupnost této metody. Proto se v mnoha zemích diskutuje o volném prodeji těchto přípravků a v některých státech je již možnost koupit,,pilulku poté i bez receptu (Velká Británie). 23

27 Relativní riziko selhání levonorgestrelu oproti Yuzpeho metodě je 0,36. Po podání levonorgestrelu otěhotnělo 1,1 % žen a u Yuzpeho metody to bylo 3,2 % žen (20) Metody postkoitální kontracepce Nejrozšířenější je tzv. Yuzpeho metoda, u které se podává 100 µg EE a 0,5 mg levonorgestrelu dvakrát po 12 hodinách. Mezi časté nežádoucí účinky patří až u 50 % žen nauzea a u 18 % zvracení. U této metody je kontraindikací tromboembolická nemoc. Podobnou účinnost má také metoda s levonorgestrelem, kdy se podávají 2 dávky 0,75 mg levonorgestrelu také po 12 hodinách. Pozitivní u této metody je lepší snášenlivost a nižší výskyt nevolností (23 %) a zvracení (5 %). Kontraindikací je pouze přecitlivělost na přípravek. Díky těmto výhodám je právě tato metoda vhodná k volnému prodeji (20). Další metodou jsou delší režimy užívání estrogenů. Tato metoda je však již obsolentní. Vyskytovala se velká nevolnost, zvracení, napětí v prsou či nepravidelné krvácení (22). Možné je také podání 10 mg mifepristonu, což je antiprogestin, až do 5 dní od nechráněného koitu. Nežádoucí účinky jsou nízké, ale ke krvácení dochází později, u 42 % případů až v následujícím cyklu. Mifepriston se dá také použít v kombinaci se syntetickým analogem prostaglandinu E1 misoprostolem jako,,časné abortivum do 49 dní od poslední menstruace. Podává se 600 mg mifepristonu a poté po hodinách 400 mg misoprostolu. Dojde k ukončení těhotenství u 98 % žen, které jsou takto ušetřeny chirurgického zákroku. Mifepriston je účinný, ale i přesto není v řadě zemí včetně České Republiky dostupný. Nejzávažnější komplikací po podání je silné krvácení u cca 0,1 % případů (20). Další možností je dočasné zavedení intrauterinního tělíska obsahujícího měď. Obsažená měď působí na blastocystu cytotoxicky. Zavést by se mělo do 120 hodin (5 dní) od pohlavního styku. V takovém případě je spolehlivost postupu 99 % (6). Zkoumáno bylo také použití danazolu či superagonistů gonadoliberinu, ale zatím se neosvědčilo (20). Metodou volby u postkoitální antikoncepce je podání levonorgestrelu 0,75 mg dvakrát po 12 hodinách do 72 hodin od pohlavního styku. Při delším intervalu lze využít metody zavedení nitroděložního tělíska. Bylo prokázáno, že více než 50 % žen potřebuje tuto kontracepci v noci, o víkendech a svátcích, a proto její nedostupnost významně snižuje účinnost metody prodloužením intervalu mezi koitem a podáním a zvyšuje tak počet nechtěných otěhotnění a následných interrupcí (20). 24

28 Tabulka 7: Příklady přípravků, které lze použít k postkoitální kontracepci (dle 15, 20). Levonorgestrel Postinor-2 - LNG 0,75 mg Microgynon EE 30 µg LNG 0,150 mg Stediril 30 EE 30 µg LNG 0,150 mg Minisiston EE 30 µg LNG 0,125 mg Kombinované Tri-regol, žluté tablety EE 30 µg LNG 0,125 mg Triquilar, béžové tbl. EE 30 µg LNG 0,125 mg Trinordiol, okrové tbl. EE 30 µg LNG 0,125 mg Trisiston, okrové tbl. EE 30 µg LNG 0,125 mg Anteovin, růžové tbl. EE 50 µg LNG 0,125 mg Vysvětlivky: EE = ethinylestradiol, LNG = levonorgestrel. Přípravky Stediril 30, Trisiston a Anteovin nejsou momentálně u nás registrované (15). Postinor-2 je vlastní postkoitální přípravek. Ostatní se podávají obvykle tablet (kromě Anteovinu). Novinkou je postkoitální přípravek Escapelle, který obsahuje 1 tabletu, ve které je 1,5 mg levonorgestrelu. Tableta by se měla užít do 12 hodin, nejdéle do 72 hodin od koitu. Bere se tak oproti Postinoru-2 pouze jedna silnější tableta. Nový je také přípravek Ellaone s obsahem 30 mg ulipristal acetátu. Balení obsahuje jednu tabletu a lze ji užít do 120 hodin (5 dní) od koitu. Ulipristal acetát ovlivňuje progesteronové receptory. Oproti tomu neovlivňuje mineralokortikoidní, androgenní a estrogenové receptory (15). 3.4 Přehled nežádoucích účinků perorální kontracepce Nežádoucí účinky hormonální kontracepce můžeme zhruba rozdělit na velmi závažné, středně závažné a méně závažné podle ohrožení zdraví. Mezi závažné patří kardiovaskulární nežádoucí účinky či kancerogenita, mezi středně závažné se řadí například migréna, depresivní stavy, zvýšení výskytu cholelitiázy a cholestázy a výskyt benigních adenomů jater. Do skupiny méně závažných, ale obtěžujících, nežádoucích účinků patří napětí prsů, nauzea, snížení libida, psychická labilita, nepravidelnost menstruačního cyklu, zvýšení hmotnosti či výskyt pigmentových skvrn při opalování (6). 25

29 Tabulka 8: Důvody přerušení užívání perorální kontracepce (dle 23) Nežádoucí účinek Četnost nepravidelné krvácení 12 % nevolnost 7 % hmotnostní přírůstek 5 % změny nálady 5 % napětí v prsou 4 % bolesti hlavy 4 % doporučení lékaře 9 % snaha o graviditu 23 % Související s metodou Četnost složité užívání 6 % obavy z hormonů 6 % finanční důvody 8 % jiné, nespecifikované 17 % Tabulka 9: Výskyt subjektivních obtíží při užívání kombinované hormonální antikoncepce (trifázická, 35 µg EE a norgestimát) a placeba (dle 23) Subjektivní Kontracepce Placebo Statistická obtíže A % N % významnost bolesti hlavy 42 18, ,5 0,64 nevolnost 29 12, ,23 dysmenorea 23 10, ,75 napětí v prsou 21 9,2 11 4,7 0,07 bolesti břicha 13 5,7 9 3,9 0,39 bolesti zad 13 5,7 8 3,4 0,27 zvracení 8 3,5 6 2,6 0,6 emoční labilita 6 2,6 4 0,4 0,07 změna hmotnosti 5 2,2 5 2,1 1 snížení libida 1 0, ,49 26

30 3.4.1 Vliv na cévy, kardiovaskulární onemocnění Tabulka 10: Celkový počet výskytu a úmrtí na kardiovaskulární onemocnění (tromboembolická nemoc, infarkt myokardu, mrtvice) na 1 milión uživatelek COC z industrializovaných zemí dle WHO (dle 24) Věk Výskyt u nekuřaček 67,58 97,34 183,50 Výskyt u kuřaček 83,77 132,40 312,20 Úmrtí u nekuřaček 2,06 3,31 21,46 Úmrtí u kuřaček 6,78 13,60 59, Tromboembolická nemoc Na vzniku tromboembolické nemoci se podílí dávka estrogenu a typ progestinu. Obecně je relativní riziko u uživatelek COC asi 2 4 a je nejvyšší v prvním roce užívání. (14, 25). Venózní tromboembolismus (VTE) je multifaktoriální onemocnění. Incidence v populaci je větší než 1/1000 a s věkem roste. Jde o trombofilní stav, kdy je narušena rovnováha hemostatických mechanismů směrem k trombóze. Na jejím vzniku se podílí faktory genetické a získané. Geneticky podmíněný sklon k VTE je způsobený deficitem antitrombinu III, proteinu C, proteinu S, rezistencí na aktivovaný protein C. Tato rezistence může být způsobena bodovou mutací genu faktoru V (tzv. Leidenská mutace). Prevalence této mutace je u nás asi 2 3 %. Lidé s heterozygotní formou mají 3-8 větší riziko VTE a homozygoti ještě asi 10 větší. Existuje také získaná rezistence, která se vyskytuje v graviditě, u nádorových onemocnění nebo při užívání hormonální kontracepce. Další genetickou příčinou je mutace faktoru II (protrombinu, FII 20210A). Mezi získané rizikové faktory VTE patří věk, obezita, kouření, imobilizace, nádorové onemocnění, antifosfolipidový syndrom, operace, varixy na dolních končetinách a některé léky (včetně hormonální kontracepce). V graviditě je riziko trombózy vyšší oproti stejně starým netěhotným ženám. Výskyt VTE je vyšší 6 10 (25, 26). 27

31 Tabulka 11: Relativní riziko 1. tromboembolické příhody u jednotlivých trombofilních stavů (dle 26) Trombofilie Relativní riziko deficience antitrombinu 8 10 deficience proteinu C 7 10 deficience proteinu S 8 10 Leidenská mutace heterozygot 3 7 Leidenská mutace homozygot 80 heterozygotní protrombin 20210A 3 zvýšená aktivita faktoru VIII 2 11 zvýšená aktivita faktoru IX 2 3 zvýšená aktivita faktoru XI 2 Při užívání kombinované hormonální kontracepce je riziko VTE závislé na obou složkách. Zvýšené riziko v souvislosti s estrogeny bylo především dříve, kdy se užívaly vysoké dávky. Snížení množství na 50 µg EE snížilo i riziko VTE, ale toto množství je hranicí. Další snižování už nevede k nižšímu riziku. Progestiny mají různé riziko v závislosti na typu látky. Bylo prokázáno, že kontraceptiva s progestiny 3. generace (desogestrel, gestoden) mají 2 větší riziko VTE než ta s progestiny 2. generace (levonorgestrel). Incidenci VTE u žen bez OC, s OC 2. generace a s OC 3. generace ukazuje následující tabulka. Tabulka 12: Incidence VTE u žen (dle 25) let bez antikoncepce 0,5 1/ let + OC 2. generace 2/ let + OC 3. generace 3 4/10000 Při užívání COC stoupá aktivita některých koagulačních faktorů (II, VII, X, VIII) a snižuje se aktivita antikoagulačních faktorů (25). Podle studie na 24 ženách bylo zjištěno snížení volného (11 %) a celkového proteinu S (13 %), antitrombinu (10 %), zvýšení fibrinogenu (10 %) (27). Lze to pozorovat již během prvních 3 měsíců. Významný je především vzestup faktoru VII, který je u 3. generace OC ještě vyšší. Také je u 3. generace významnější pokles celkového a volného proteinu S a je vyšší rezistence na aktivovaný protein C. Také čistě progestinová kontracepce zvyšuje riziko VTE. Mezinárodní multicentrická studie prokázala u perorální progestinové kontracepce (norgestrel, lynestrenol, norethisteron) 1,74 vyšší riziko a u injekční formy (medroxyprogesteron acetát) 2,2 vyšší. 28

32 Riziko VTE je závislé také na délce užívání kontracepce. V prvním roce užívání je riziko 5 větší, od 1. do 5. roku 2,5 větší a po 5. roce 2,1 větší než u žen bez OC. Velmi důležité je také riziko VTE u žen, které mají kongenitální trombofilní stav a užívají hormonální kontracepci. Toto riziko je vyšší a velmi záleží i na typu trombofilního stavu. Některé genetické změny jsou časté ale méně nebezpečné (Leidenská mutace, mutace II 20210A) a jiné naopak (deficit antitrombinu III). U Leidenské mutace je riziko VTE při užívání OC zvýšeno u heterozygotů až 35 (až 50 u 3. generace OC), u homozygotů je toto riziko ještě vyšší. Tato rizika shrnuje následující tabulka. Tabulka 13: Riziko VTE u žen s Leidenskou mutací (dle 25) Leidenská mutace OC riziko VTE větší větší větší Ženy s protrombinovou mutací mají riziko při současném užívání OC 16 vyšší. Vzhledem k vysokému riziku VTE je hormonální kontracepce kontraindikovaná u deficitu antitrombinu III, proteinu C a S, homozygotní Leidenské mutace a mutace faktoru II 20210A (25) Infarkt myokardu, ICHS (ischemická choroba srdeční) Na vzniku těchto potíží se podílí opět obě složky kontracepce. Jako u většiny nežádoucích účinků vedlo snížení obsahu estrogenů v moderních přípravcích k výraznému úbytku výskytu. Uvádí se, že snížení obsahu EE z 50 na µg vedlo ke snížení počtu úmrtí na kardiovaskulární příhody o 60 % (23). Působením hormonů (hlavně vysoké dávky EE, progestiny s reziduální androgenní aktivitou) může docházet ke zvýšení koagulačních faktorů, k posunům v hladinách tuků v krvi a sklerotickým změnám. Nebezpečné je to především u starších žen, které současně kouří. Pravděpodobnost vzniku dále zvyšují rizikové faktory jako je hypertenze, obezita, hypercholesterolémie, snížení HDL, diabetes a další (10, 12). Relativní riziko kardiovaskulárních onemocnění je u uživatelek COC asi 1,5. RR infarktu myokardu je 2 3,2. Výše zmíněné rizikové faktory ho dále zvyšují. U kuřaček je RR infarktu 20. Uvádí se, že u žen starších 35 let, které vykouří více jak 15 cigaret denně a které mají současně některý z rizikových faktorů, je riziko infarktu myokardu zvýšeno dokonce 30. Proto je u silných kuřaček starších 35 let kombinovaná kontracepce kontraindikovaná. Nikotin působí synergicky spolu se steroidy přímo na cévní stěnu a ovlivňuje přímo i myokard. Oxid uhelnatý 29