Hormonální antikoncepce

Transkript

1 MUDr. PhDr. Pavel âepick, CSc. Gynekologicko-porodnická ambulance, LEVRET s.r.o., Praha Souhrn âepick P.. Remedia 2004;14: Základní dûlení hormonální antikoncepce je na kombinovanou (tj. estro-gestagenní) antikoncepci a gestagenní antikoncepci. Mechanismem úãinku kombinované hormonální antikoncepce je blokáda ovulace, které je dosaïeno cestou negativní zpûtné vazby estrogenû, v men í mífie i progestinû. Mechanismus úãinku gestagenní antikoncepce spoãívá ve vlivu na uspofiádání makromolekul mukopolysacharidû v cervikálním hlenu, kter se stává neprostupn m pro spermie, pfiídatn mechanismus zpûsobuje blokádu ovulace. âlánek podává pfiehled o jednotliv ch moïnostech a formách jak kombinované, tak gestagenní antikoncepce. Shrnuty jsou rovnûï vedlej í úãinky (prospû né i neïádoucí) a lékové interakce. Klíãová slova: antikoncepce estrogeny gestageny. Summary âepick P. Hormone contraception. Remedia 2004;14: Hormone contraceptive systems are divided into combined (estrogen/gestogen) and gestogen only methods. The mechanism of action of combined hormone contraception is ovulation inhibition through estrogen reuptake and, to a lower extent, progestin reuptake. The mechanism of action of gestogen only contraceptives consists in changing the structure of cervical mucus mucopolysaccharide macromolecules to prevent the sperm transport, while an additional mechanism causes ovulation inhibition. Different variants and forms of both combined and gestogen only contraceptives are presented. Both beneficial and undesirable side effects and drug-drug interactions are summarized. Key words: contraception estrogens gestogens. Historie My lenka hormonální antikoncepce vznikla ve 20. letech minulého století za ideového pfiedchûdce hormonální antikoncepce je oznaãován Ludwig Haberlandt z Insbrucku. Vûdeck základ poloïili Makepleace, Weinstein a Freedman, ktefií v roce 1937 publikovali práci o úspû né blokádû ovulace u ramlice podáním progesteronu publikace v ak tehdy zapadla. V voj klinicky pouïitelné antikoncepãní pilulky zahájili v roce 1951 Pincus a Chang ve Worchester Foundation for Experimental Biology (budiï zde rovnûï zmínûno jméno Margaret Sangerové, prezidentky IPPF, která v zkum iniciovala, a Stanley McCormickové, která na nûj opatfiila peníze). Zkou ely se progestiny ze skupiny norsteroidû (norethynodrel a norethisteron). Vlastnû náhodou první pfiípravky byly kontaminovány estrogeny se ukázalo, Ïe pouïití estro-gestagenní smûsi je v hodnûj í. Klinické zkou ky s kombinací norethynodrel + mestranol a norethisteron + mestranol byly zahájeny v Portoriku. Enovid (Searle), první antikoncepãní pilulka, obsahoval 100 µgmestranolu a 10 mg norethynodrelu, byl schválena k pouïívání v USA v roce 1957 jako lék menstruaãních poruch, v roce 1959 pak jako kontraceptivum. Evropa následovala v roce 1961 (Anovlar, Schering: ethinylestradiol 50 µg + norethisteron acetát 4 mg), v âeskoslovensku byl zaveden do praxe pûvodní pfiípravek v roce 1965 (Antigest, Spofa: mestranol 100 µg + methenmanidon acetát 5 mg). V USA uï byl mezitím na trhu první pfiípravek ãistû gestagenní antikoncepce, Depo-Provera (Upjohn, 1963). Terminologická poznámka Pro prostfiedky, které brání poãetí, je pûvodní termín kontracepce, bûïnû pouïívan i v ãeské pfiedváleãné literatufie; ve svûtû je jedin m termínem dodnes. V 50. letech se v âeskoslovensku ujalo slovo antikoncepce, které pfievaïuje dosud, jakkoli je zaznamenatelná snaha vytlaãit je a vrátit se kmezinárodnímu termínu. V tomto ãlánku jsou pouïívány oba termíny promiskue, jejich v znam je stejn. Rozdûlení hormonální antikoncepce Základní dûlení hormonální antikoncepce je do dvou skupin: kombinovaná (tj. estro-gestagenní) antikoncepce gestagenní antikoncepce. Ostatní hormonální antikoncepãní metody jsou buì ve stadiu pfiedklinického experimentu, nebo nejsou v klinické praxi pouïívány. RovnûÏ snahy o v voj muïské hormonální antikoncepce dosud nedospûly k pfiípravku pouïitelnému v praxi. Kombinovaná hormonální antikoncepce (tab. 1) Klasifikace Pfiípravky kombinované hormonální antikoncepce lze dûlit podle fiady kritérií: podle zpûsobu aplikace Daleko pfievládají perorálnû podávaná kontraceptiva. Na ãeském trhu je kromû toho je tû antikoncepãní náplast. Existují i injekãní formy kombinované antikoncepce, které v âr nejsou k dispozici. Poslední novinkou je hormonální vaginální pesar, jehoï uvedení na ãesk trh se pfiipravuje. podle cyklicity Tradiãní zpûsob uïívání je cyklick, a to tak, Ïe hormony se uïívají po dobu obvykle 3 t dnû a ãtvrt t den se uïívání vynechává a nastává pseudomenstruaãní krvácení ze spádu. Kombinovaná kontraceptiva je v ak moïno uïívat i v dlouh ch cyklech (napfi. tfiímûsíãních) nebo zcela bez pfiestávky. podle fázicity PÛvodní pfiípravky byly monofázické, tj. sloïení v ech tablet v cyklu bylo stejné tyto pfiípravky se opût staly nejoblíbenûj ími i dnes. MoÏností je v ak více: pfiípravky monofázické, v echny tablety mají stejné sloïení (monofázické jsou i náplasti a pochopitelnû i injekce a vaginální pesary, které se zavádûjí jednou za mûsíc); pfiípravky bifázické (ve druhé polovinû cyklu je stejná dávka estrogenu, vy í dávka progestinu); pfiípravky trifázické (ve druhé tfietinû cyklu je vy í v jimeãnû stejná dávka estrogenu a vy í dávka progestinu, ve tfietí tfietinû cyklu je opût niï í dávka estrogenu a je tû vy í dávka progestinu); pfiípravky kombifázické (ve druhé polovinû cyklu je niï í dávka estrogenu a vy í dávka progestinu); pfiípravky estrofázické (ve tfiech tfietinách cyklu postupnû stoupá dávka estrogenu pfii stejné dávce progestinu), nejsou v âr k dispozici; 259

2 Tab. 1 P ÍPRAVKY KOMBINOVANÉ HORMONÁLNÍ ANTIKONCEPCE DOSTUPNÉ V âr Pokud není uvedeno jinak, obsahují pfiípravky 21 tablet s úãinnou látkou, pfii uïívání v cyklickém reïimu se dal í dny do 28 dnû vynechávají. pfiípravky s vysokou dávkou estrogenu, s progestinem s reziduální androgenní aktivitou, monofázické Gravistat 125 (EE 50 µg + levonorgestrel 125 µg) Non-Ovlon (EE 50 µg + norethisteron acetát 1 mg) pfiípravky s vysokou dávkou estrogenu, s progestinem s reziduální androgenní aktivitou, bifázické Anteovin (1. fáze: EE 50 µg + levonorgestrel 50 µg, 2. fáze: EE 50 µg + levonorgestrel 125 µg) pfiípravky s nízkou dávkou estrogenu, s progestinem s reziduální androgenní aktivitou, monofázické Microgynon (EE 30 µg + levonorgestrel 150 µg) Minisiston (EE 30 µg + levonorgestrel 125 µg) Stediril 30 (EE 30 µg + levonorgestrel 150 µg) pfiípravky s nízkou dávkou estrogenu, s progestinem s reziduální androgenní aktivitou, trifázické Trinordiol 21 (1. fáze: EE 30 µg + levonorgestrel 50 µg, 2. fáze: EE 40 µg + levonorgestrel 75 µg, 3. fáze: EE 30 µg + levonorgestrel 125 µg) Trinovum (1. fáze: EE 35 µg + norethisteron acetát 500 µg, 2. fáze: EE 40 µg + norethisteron acetát 750 µg, 3. fáze: EE 30 µg + norethisteron acetát 1 g) Triquilar (1. fáze: EE 30 µg + levonorgestrel 50 µg, 2. fáze: EE 40 µg + levonorgestrel 75 µg, 3. fáze: EE 30 µg + levonorgestrel 125 µg) Tri-Regol (1. fáze: EE 30 µg + levonorgestrel 50 µg, 2. fáze: EE 40 µg + levonorgestrel 75 µg, 3. fáze: EE 30 µg + levonorgestrel 125 µg) Tri-Regol (obsahuje navíc 7 placebov ch tablet) Trisiston (1. fáze: EE 30 µg + levonorgestrel 50 µg, 2. fáze: EE 40 µg + levonorgestrel 75 µg, 3. fáze: EE 30 µg + levonorgestrel 125 µg) pfiípravky s nízkou dávkou estrogenu s progestinem s minimální androgenní aktivitou, monofázické Cilest (EE 35 µg + norgestimat 250 µg) Cilest 28 (obsahuje navíc 7 placebov ch tablet) Femoden (EE 30 µg + gestoden 75 µg) Marvelon (EE 30 µg + desogestrel 150 µg) Minulet (EE 30 µg + gestoden 75 µg) Regulon (EE 30 µg + desogestrel 150 µg) pfiípravky s nízkou dávkou estrogenu, s progestinem s minimální androgenní aktivitou, trifázické Pramino (1. fáze: EE 35 µg + norgestimat 180 µg, 2. fáze: EE 35 µg + norgestimat 215 µg, 3. fáze: EE 35 µg + norgestimat 250 µg) Pramino 28 (obsahuje navíc 7 placebov ch tablet) Tri-Minulet (1. fáze: EE 30 µg + gestoden 50 µg, 2. fáze: EE µg + gestoden 70 µg, 3. fáze: EE 30 µg + gestoden 100 µg) pfiípravky s nízkou dávkou estrogenu, s progestinem s minimální androgenní aktivitou, kombifázické Gracial (1. fáze: EE 40 µg + desogestrel 25 µg, 2. fáze: EE 30 µg + desogestrel 125 µg obsahuje 28 tablet) pfiípravky s nízkou dávkou estrogenu, s progestiny s antiandrogenní aktivitou, monofázické Belara (EE 30 µg + chlormadinon acetát 2 mg) Diane-35 (EE 35 µg + cyproteron acetát 2 mg) Jeanine (EE 30 µg + dienogest 2 mg) pfiípravky s nízkou dávkou estrogenu, s progestiny s antimineralokortikoidní aktivitou, monofázické Yadine (EE 30 µg + drospirenon 3 mg) pfiípravky s velmi nízkou dávkou estrogenu, s progestiny s reziduální androgenní aktivitou, monofázické Loette (EE 20 µg + levonorgestrel 100 µg + 7 placebov ch tablet) pfiípravky s velmi nízkou dávkou estrogenu, s progestiny s minimální reziduální androgenní aktivitou, monofázické Harmonet (EE 20 µg + gestoden 75 µg) Lindynette 20 (EE 20 µg + gestoden 75 µg) Logest (EE 20 µg + gestoden 75 µg) Mercilon (EE 20 µg + desogestrel 150 µg) Minesse (EE 15 µg + gestoden 60 µg + 4 placebové tablety, obsahuje 24 tablet s úãinnou látkou) Mirelle (EE 15 µg + gestoden 60 µg + 4 placebové tablety, obsahuje 24 tablet s úãinnou látkou) Novynette (EE 20 µg + desogestrel 150 µg) transdermální pfiípravky (náplast) Evra (EE 600 µg + norelgestormin 6 mg) náplast se aplikuje jednou t dnû, balení obsahuje 3 náplasti 260

3 pfiípravky sekvenãní (v první polovinû cyklu je pouze estrogen), z praxe byly staïeny koncem 60. let. podle dávky estrogenu pfiípravky s velmi vysok m dávkováním, tj. >50 µg (vâr nejsou k dispozici); pfiípravky s vysok m dávkováním, tj µg; pfiípravky s nízk m dávkováním, tj µg; pfiípravky s velmi nízk m dávkováním, tj µg. podle pouïitého estrogenu mestranol (prohormon, úãinn metabolit je ethinylestradiol), pfieïívá jen nûkolik pfiípravkû, z nichï Ïádn není v âr k dispozici; ethinylestradiol (EE), daleko nejvíce pouïívan ; mikronizovan estradiol, otázka budoucnosti, pouïiteln pfiípravek nebyl zatím vyvinut. podle pouïitého progestinu PouÏívá se dlouh a heterogenní seznam progestinû. Z klinického hlediska je nejpraktiãtûj í rozdûlení podle pfiídatné androgenní, antiandrogenní nebo antimineralokortikoidní aktivity. (Pozn.: Z farmakologického hlediska je rozdûlení nelogické, do stejné skupiny patfií progestiny rûzné struktury.) Zde jsou uvedeny jen progestiny obsaïené v pfiípravcích dostupn ch v âr: progestiny s reziduální androgenní aktivitou (norethisteron, lynestrenol prohormon, úãinn m metabolitem je norethisteron, levonorgestrel); progestiny s minimální" (klinicky nev znamnou) androgenní aktivitou (desogestrel prohormon, úãinn m metabolitem je etonogestrel, gestoden, norgestimat prohormon, hlavní úãinné metabolity jsou norelgestormin a levonorgestrel); progestiny s antiandrogenní aktivitou (cyproteron acetát, dienogest, chlormadinon acetát); progestiny s antimineralokortikoidní aktivitou (drospirenon). Mechanismus úãinku Základním mechanismem úãinku kombinované hormonální antikoncepce je blokáda ovulace, které je dosaïeno cestou negativní zpûtné vazby estrogenû (v men í mífie i progestinû) na nucleus arcuatus a hypof zu. V sledkem je útlum sekrece gonadoliberinu a gonadotropinû s následn m útlumem rûstu ovariálních folikulû a ovulace. Pfiídatn úãinek spoãívá ve vlivu progestinu na uspofiádání makromolekul mukopolysacharidû cervikálního hlenu, které vytváfiejí jakousi síè, pro spermie neprostupnou. Spolehlivost PearlÛv index (poãet tûhotenství na 100 uïivatelek bûhem jednoho roku) je pfii pfiesném uïívání asi 0,1 0,2, v bûïné praxi asi 0,3 0,5. Postup pfii pfiedpisu Kombinovaná hormonální kontraceptiva jsou dostupná pouze na lékafisk pfiedpis, kter mûïe vystavit gynekolog. Pfied pfiedpisem je poïadována pouze preventivní onkologická prohlídka (pokud nebyla provedena v posledním roce) a doporuãuje se zmûfiit krevní tlak. Îádná laboratorní vy etfiení nejsou nutná. Pfiíznivé vedlej í úãinky Maligní nádory UÏívání kombinované antikoncepce v raznû sniïuje riziko karcinomu ovaria a karcinomu endometria. Ochrann vliv závisí na délce uïívání (pfii uïívání déle neï 10 let je pokles v skytu tûchto nádorû hluboko pod 50 % bûïné populace) a pfietrvává zfiejmû po cel Ïivot. Mechanismus spoãívá v pfiípadû karcinomu endometria ve vlivu progestinu, v pfiípadû ovaria v sníïení poãtu ovulací. U Ïen s rodinnou anamnézou karcinomu ovaria je uïívání kombinované antikoncepce v slovnû indikováno. Jsou dobré dûkazy, Ïe kombinovaná kontraceptiva sniïují v skyt kolorektálního karcinomu a nejnovûji se objevila zpráva o niï ím v skytu karcinomu plic. Benigní a nepravé nádory Relativní riziko mastopatie u uïivatelek kombinované antikoncepce je asi 0,4, relativní riziko fibroadenomu prsu asi 0,7. U pfiípravkû s velmi nízk m dávkováním nebyl tento úãinek dosud potvrzen, je v ak pravdûpodobn. V skyt funkãních ovariálních cyst je v raznû sníïen, pokles je vy í u jednofázov ch pfiípravkû s vy í dávkou estrogenu (zde asi o 70 %, u tfiífázov ch pfiípravkû s nízkou dávkou estrogenu jen o 10 %). Pfiípravky kombinované antikoncepce lze vyuïít v léãbû endometriózy (pfiedev ím u Ïen, kde v popfiedí stíïností je bolest). Vliv na prevenci endometriózy nebyl dosud definován, je v ak pravdûpodobn. Relativní riziko dûloïního myomu je u uïivatelek této antikoncepce jen 0,3, po skonãení uïívání v ak ochrana klesá. V skyt adenomatózního polypu a prekanceróz tlustého stfieva je sníïen. Androgenní projevy Kombinovaná kontraceptiva zde pûsobí nûkoliker m mechanismem: vzestup produkce SHBG (sex hormon-binding globulin, globulin vázající sexuální hormony) a následnû pokles hladiny voln ch androgenû, suprese syntézy androgenû (nejen v ovariu, ale zfiejmû i v nadledvinách), pokles aktivity 5α-reduktázy, u pfiípravkû s antiandrogenními progestiny k tomu pfiistupuje pfiímá blokáda androgenních receptorû. Úãinek je v raznûj í u pfiípravkû s vy í dávkou estrogenû (alespoà 30 µg) a s antiandrogenními progestiny. Kombinovaná antikoncepce má jasn pfiízniv vliv na akné a ostatní androgenní projevy na kûïi (mastná pleè, ochlupení muïského typu, alopecie muïského typu). Pro Ïeny s hyperandrogenním syndromem (syndrom polycystick ch ovarií, SteinÛv-LeventhalÛv syndrom) je uïívání kombinované hormonální antikoncepce vyslovenû indikováno jako prevence dal í progrese a prevence metabolick ch zmûn, které syndrom provázejí (metabolick syndrom X, ReavenÛv syndrom hirsutismus, hyperinzulinismus, hyperglykémie, hyperlipidémie, hypertenze). Gynekologický zánět Pokles rizika pánevní zánûtlivé nemoci souvisí s vlivem progestinû na cervikální hlen. Star í literatura popisovala niï í v skyt syndromu toxického oku pfii menstruaci. Menstruační poruchy Kombinovaná kontraceptiva pfiedstavují nejúãinnûj í léãbu dysmenorey (s úãinkem u 90 % Ïen). UÏíváním antikoncepce lze elegantnû vyfie it menstruaãní poruchy ve smyslu polymenorey, hypermenorey, dysfunkãního krvácení, nebo naopak oligomenorey ãi amenorey. Pfiízniv vliv na premenstruaãní syndrom je prokázán u pfiípravku s drospirenonem. Logické je vymizení pfiíznakû spojen ch s ovulací (ovulaãní krvácení, Mittelschmerz"). UÏívání v kontinuálním reïimu lze vyuïít v terapii rûzn ch nemocí, které exacerbují pfii menstruaci (menstruaãní migréna, menstruaãní psychózy, menstruaãní zhor ení astmatu apod.). Pfiípravky s velmi nízk m dávkováním lze vyuïít k terapii menstruaãních poruch i u perimenopauzálních Ïen. Ostatní příznivé účinky V dûsledku men í krevní ztráty pfii pseudomenstruaãním krvácení klesá v skyt sideropenické anémie. U uïivatelek je sníïeno riziko rozvoje osteoporózy. Kombinovaná kontraceptiva jsou v slovnû vhodná u Ïen se zv enou krvácivostí (napfi. m. von Willebrand) vãetnû Ïen chronicky warfarinizovan ch (napfi. pfii umûl ch srdeãních chlopních). Pokles v skytu revmatoidní artritidy se dnes pokládá za prokázan, trvá v ak jen po dobu uïívání antikoncepce. Uvádí se také niï í v skyt peptického vfiedu a nemocí tyreoidey. Zdravotní rizika Poruchy menstruačního cyklu Klinick v znam je minimální. Pseudomenstruaãní krvácení je slab í neï bûïná menstruace a mûïe i vymizet. Ne- 261

4 pfiíjemnûj í je tzv. krvácení z prûniku, slabé krvácení bûhem uïívání tablet. Je ãastûj í vprvním cyklu (ãi cyklech), neustává-li, je vhodné zv it dávku estrogenu. Molimina Je fiada neïádoucích úãinkû, které nûkteré Ïeny pfiipisují antikoncepci, vût- inou neprávem. Psychosomatická sloïka se na etiologii tûchto potíïí ãasto podílí velk m, ne-li rozhodujícím podílem. Farmakologick úãinek lze pfiipustit v pfiípadech nauzey, mastodynie, chloasmat, mírn ch otokû (zde se doporuãuje pfiípravek s drospirenonem). V znamn psychogenní podíl mají stíïnosti na depresi (doporuãuje se pfiidat pyridoxin, úãinek je v ak patrnû jen placebov ) a pokles libida (doporuãují se tfiífázové pfiípravky s progestiny s reziduální androgenní aktivitou). Hmotnostní pfiírûstek je povûrou (fiada studií vãetnû placebem kontrolovan ch neprokázala vy í vzestup hmotnosti u uïivatelek proti neuïivatelkám). Infekce U uïivatelek je vy í záchyt asymptomatické cervikální infekce Chlamydia trachomatis. To souvisí s vy í sexuální aktivitou, ale snad i s vût í cervikální ektopií. Stejnû se vysvûtluje údajné vy í riziko pfienosu HIV. V minulosti uvádûn zv en v skyt vulvovaginálních mykóz pro moderní pfiípravky s nízkou dávkou estrogenû neplatí. Metabolické a endokrinní změny V eobecnû lze shrnout, Ïe jejich klinick v znam je minimální aï Ïádn. Nepatrné zv ení inzulinové rezistence u pfiípravkû s progestiny s reziduální androgenní aktivitou je klinicky nev znamné (v skyt pozitivního glukózotoleranãního testu u uïivatelek není zv en). U diabetiãek mûïe b t mírnû zv ená potfieba inzulinu. Estrogeny mírnû zvy ují hladinu HDL cholesterolu a sniïují produkci LDL cholesterolu, progestiny naopak. U pfiípravkû s progestiny s minimální androgenní aktivitou pfievládá vliv estrogenû. Îádné klinické dûsledky tûchto zmûn nebyly prokázány. Kombinovaná kontraceptiva zvy ují hladinu SHBG a TBG (thyroxin binding globulin), a mohou tak ovlivnit hladinu celkov ch (ne v ak voln ch) hormonû. Kontraceptiva mírnû zvy ují hladinu prolaktinu. Hepatobiliární systém Kombinovaná antikoncepce sniïuje aktivitu 7α-hydroxylázy dûsledkem je vy í sycení Ïluãi cholesterolem, a snad moïnost urychlení cholesterolové cholelitiázy (nikoli v ak její vznik). U uïivatelek jsou vzácnû pozorovány stavy ekvivalentní tûhotenské cholestatické hepatopatii. Po vysazení antikoncepce jsou zmûny zcela reverzibilní. Cholestatická hepatopatie v tûhotenství se pokládá za relativní kontraindikaci a doporuãuje se kontrola jaterních testû po 3 mûsících uïívání (dal í kontroly nejsou nutné). U Ïen uïívajících pfiípravky kombinované kontracepce je zv ené riziko fokální nodulární hyperplazie jater (relativní riziko po 3 letech uïívání je aï 4,5). Star í zprávy o vy - ím v skytu adenomu a karcinomu jater se t kaly pfiedev ím (ne-li v hradnû) pfiípravkû obsahujících mestranol. Neurologická onemocnění Udává se vy í v skyt migrény s aurou (jediná prospektivní studie to v ak neprokázala) a zhor ení tohoto typu migrény u uïivatelek. Co se t ãe epilepsie, je vliv estrogenu a progestinu protikladn, u moderních pfiípravkû je zlep ení ãastûj í neï zhor ení. Kardiovaskulární problémy Pfii uïívání kombinované antikoncepce dochází k malému a reverzibilnímu vzestupu krevního tlaku v prûmûru o 3/2 mm Hg. Pfiíãinou je aktivace systému renin-angiotenzin-aldosteron a klinicky je to bezv znamné. U pfiípravkû s vy í dávkou estrogenû a s progestiny s reziduální androgenní aktivitou byl popsán vy í v skyt infarktu myokardu u Ïen star ích let, pfiedev ím pokud koufií. Îenám v tomto vûku se doporuãují pfiípravky s velmi nízk m dávkováním estrogenû a s progestiny bez androgenní aktivity, zde riziko infarktu myokardu zv eno není. Souvislost antikoncepce a cévních pfiíhod mozkov ch se dnes neuznává, pfiinejmen ím ne pro moderní pfiípravky. V eobecnû se uznává, Ïe u uïivatelek kombinované antikoncepce je mírn vzestup rizika hluboké Ïilní trombózy a embolie (asi 2 4 : za rok, u neuïivatelek asi 1 2 : za rok, vtûhotenství asi 6 8 : za rok). Pfiíãinou je patrnû mírn vzestup hladiny fibrinogenu a faktorû koagulace závisl ch na vitaminu K, naopak pokles hladiny antitrombinu. Riziko je zv eno pfiedev ím (ne-li v hradnû) u nositelek trombofilních stavû (zdûrazàována je leidenská mutace faktoru V). V skyt hluboké Ïilní trombózy u uïivatelek kombinované antikoncepce klesá s klesající dávkou estrogenu. Pfiípadné rozdíly mezi rûzn mi progestiny byly emotivnû diskutovány pfied nûkolika lety, fakticky jsou v ak minimální. Povrchové varixy nijak nezvy ují riziko kombinované antikoncepce a kontraceptiva nemají na vznik a rozvoj varixû Ïádn vliv (specificky ãeská povûra). Maligní nádory Obecnû platí, Ïe kontraceptiva nezvy- ují riziko Ïádného maligního nádoru. V minulosti byl diskutován vztah ke karcinomu endometria (mírn vzestup pfii uïívání sekvenãních pfiípravkû, které následnû byly z trhu staïeny), karcinomu prsu (neprokázal se vzestup v skytu, kdyï zváïíme, Ïe pozdní první tûhotenství je samo o sobû rizikov faktor), melanoblastomu (ukázalo se, Ïe uïivatelky antikoncepce se více opalují). Nejproblematiãtûj í je vztah k dûloïnímu ãípku. Zde je zv en v skyt cervikálních dysplazií, nikoli v ak invazivního karcinomu. Obvyklé vysvûtlení spoãívá v tom, Ïe uïivatelky mají vy í poãet sexuálních partnerû (a tedy vy í riziko dysplazie); niï í v skyt invazivního karcinomu souvisí s tím, Ïe jsou lépe sledovány. Nejnovûji se v ak pfiipou tí, Ïe v skyt dysplazií je o nûco vy í, i kdyï poãet partnerû se zohledàuje. Kontraindikace kombinované antikoncepce Absolutní kontraindikace Hormonálnû-dependentní nádory, i v anamnéze (karcinom prsu, karcinom endometria, endometrioidní karcinom ovaria, sarkom dûlohy). Osobní anamnéza hluboké Ïilní trombózy nebo embolie; prokázané hyperkoagulaãní stavy a mnohoãetn v skyt trombóz v rodinû. Akutní onemocnûní jater; chronické onemocnûní jater s poruchou jejich funkce (v jimka: m. Gilbert). Neléãená nebo léãbou nekorigovatelná hypertenze; primární plicní hypertenze. Relativní kontraindikace Plánovaná operace vût ího rozsahu (tj. v trvání déle neï 30 minut); operace na dolních konãetinách. Pfiítomnost více faktorû zvy ujících riziko hluboké Ïilní trombózy. ZávaÏné dyslipidémie (kde k léãbû nestaãí dieta). Diabetes mellitus s cévními zmûnami. Migréna s aurou. ZávaÏn prolaps mitrální chlopnû a ostatní srdeãní vady se zv en m rizikem embolie. Koufiení více neï 15 cigaret u Ïeny star í 35 let. estinedûlí a kojení prvních 6 mûsícû po porodu. Lékové interakce Teoreticky mohou b t poãetné, jejich klinick v znam je v ak aï na v jimky nepatrn. Farmaka mohou sniïovat hladinu steroidû. K tomu mûïe dojít ãtver m mechanismem: inteferencí s resorpcí, negativním ovlivnûním stfievní flóry, vzestupem aktivity cytochromu P-450 (u kontraceptiv obsahujících prohormony, eventuálnû i naopak poklesem aktivity cytochromu P-450), vzestupem hladiny SHBG. 262

5 S resorpcí mohou interferovat adsorbencia, antacida a laxativa. Negativní ovlivnûní stfievní flóry vede k poklesu aktivity bakteriální estradiolglukuronidázy, následnû vázne enterohepatální obûh steroidû (enterohepatálnímu obûhu podléhají ethinylestradiol a levonorgestrel). Uvádí se, Ïe terapie antibiotiky odpovídá za 20 % selhání antikoncepce. Experimentální práce v ak pfii uïívání antibiotik neprokázaly Ïádné zmûny hladin steroidû, gonadotropinû, ani vy í v skyt ovulace. Riziková by mohla b t antibiotika, která souãasnû zvy ují aktivitu cytochromu P-450 (pfiedev ím rifampicin, jehoï uïívání s antikoncepcí je v slovnû kontraindikováno, dále griseofulvin a snad metronidazol), naopak neriziková antibiotika, která sniïují aktivitu cytochromu P-450 (makrolidy, co-trimoxazol, ketoconazol). Rozumné a opatrné doporuãení mûïe b t takové, Ïe pfiídatnou antikoncepci by mûly uïívat Ïeny, u kter ch se v souvislosti s antibiotiky objevilo krvácení z prûniku (ukazuje na moïn pokles hladin steroidû v krvi) nebo prûjem. Doporuãeníhodné je pouïívání krátkodob ch schémat terapie antibiotiky. Pfii chronické antibiotické léãbû dochází k selekci rezistentních stfievních bakterií bûhem 2 t dnû, poté pfiípadné riziko mizí. Vzestup aktivity cytochromu P-450 má za následek rychlej í metabolismus steroidû. Antibiotika byla uvedena v e. V klinické praxi jsou dûleïitá antiepileptika (phenobarbital, carbamazepin, primidon, phenytoin, oxcarbamazepin, mephenytoin, v malé mífie felbamat a topiramat, problematick je ethosukcimid nikoli v ak valproáty, gabapentin, benzodiazepiny, tiagabin). Zde se doporuãuje uïívání pfiípravkû s vysokou dávkou estrogenû. Ostatní látky zvy ující aktivitu cytochromu P-450 nemají vût í klinick v znam (modafinil, nelfinavir, nevirapin, ritonavir, indinavir, nikotin, alkohol). Pokles aktivity cytochromu P-450 by teoreticky mohl hrát roli u kontraceptiv obsahujících prohormony (desogestrel, norgestimat). Takov úãinek mají ethinylestradiol, desogestrel, paracetamol, vitamin C, grapefruitov dïus, cimetidin, imidazolová antimykotika, primaquin, verapamil, erythromycin, omeprazol a inhibitory zpûtného vychytávání serotoninu (SSRI). Klinick v znam této interakce není znám. Hladiny SHBG zvy ují kromû estradiolu také nûkterá antiepileptika (phenytoin, phenobarbital, carbamazepin). Kontraceptiva zvy ují hladinu nûkter ch farmak cestou poklesu aktivity cytochromu P-450. Klinicky v znamné ovlivnûní se pfiedpokládá u následujících farmak: nûkteré benzodiazepiny (alprazolam, chlordiazepoxid, diazepam, nitrazepam, triazolam), ciclosporin, propranolol. Sporn je v znam ovlivnûní hladin theophyllinu, imipraminu, metoprololu, kortikosteroidû, vitaminû A a C. Pfiípravky kombinované hormonální antikoncepce mohou naopak zvy ovat hladinu jin ch farmak, klinick v znam je sporn. T ká se to nûkter ch benzodiazepinû (lorazepam, oxazepam, temazepam), kyseliny klofibrové, paracetamolu a morfinu. Gestagenní antikoncepce (tab. 2) Klasifikace Pfiípravky gestagenní antikoncepce je nejpraktiãtûj í dûlit podle zpûsobu aplikace: perorální ( minipilulky") injekãní podkoïní implantáty nitrodûloïní tûlíska Ve v voji jsou je tû vaginální pesary obsahující progestin. Mechanismus úãinku Hlavní mechanismus úãinku spoãívá ve vlivu na uspofiádání makromolekul mukopolysacharidû v cervikálním hlenu, kter se stává neprostupn m pro spermie. Pfiídatn mechanismus zpûsobuje blokádu ovulace, která v ak je úplná jen u depotního medroxyprogesteron acetátu (Depo-Provery), u ostatních pfiípravkû je nekonstantní. NitrodûloÏní tûlísko kromû toho pûsobí jako inertní tûlísko, tj. indukuje sterilní zánût, kter hubí spermie proniknuv í pfiípadnû do dûlohy. Spolehlivost PearlÛv index minipilulek je asi 1 (pfii pfiesném uïívání, jinak aï 3). Ostatní metody patfií mezi nejspolehlivûj í antikoncepci vûbec, PearlÛv index se pohybuje mezi 0,01 0,02, injekãní podání depotního medroxyprogesteron acetátu je metoda pokládaná za nejspolehlivûj í ochranu pfied otûhotnûním vûbec (niï í PearlÛv index neï sterilizace). Postup pfii pfiedpisu Pfiípravky jsou dostupné pouze na lékafisk pfiedpis vystaven gynekologem. Kromû preventivní onkogynekologické prohlídky nejsou zapotfiebí Ïádná speciální vy etfiení. Pfiíznivé vedlej í úãinky Depotní medroxyprogesteron acetát a Mirena elegantnû fie í problémy shypermenoreou, polymenoreou a dysfunkãním krvácením. Blokáda menstruaãního cyklu mûïe mít v znam u onemocnûní a pfiíznakû na cyklus vázan ch (dysmenorea, premenstruaãní syndrom, menstruaãní migréna apod.). Blokáda ovulace a menstruace odstraàuje bolesti provázející endometriózu, udává se i pfiízniv vliv na pelipatii, tj. pánevní bolest bez zjevné organické pfiíãiny. Úãinek hormonû na cervikální hlen v raznû sniïuje riziko pánevní zánûtlivé nemoci. Gestagenní antikoncepce, pfiedev ím depotní medroxyprogesteron acetát amirena, má v razn vliv na pokles rizika karcinomu endometria. SníÏení rizika karcinomu ovaria lze pfiedpokládat, nebylo v ak dosud prokázáno. Gestagenní antikoncepce, pfiedev ím depotní medroxyprogesteron acetát, má pfiízniv vliv na epilepsii. Uvádí se téï zlep ení hemoglobinopatií (srpkovité anémie). Zdravotní rizika Poruchy menstruačního cyklu Je to bûïn projev gestagenní antikoncepce. Pfii uïívání minipilulek je obvykle cyklus víceménû pravideln ". Pfii uïívání depotního medroxyprogesteron acetátu poruchy postupnû smûfiují k úplné amenorei (od první injekce nemenstruuje 20 % Ïen, po jednom roce asi 80 % Ïen) mezitím se v ak mûïe objevit nepravidelné krvácení nebo pinûní. Pfii zaveden ch implantátech je moïn jak koli cyklus, od pravidelného po úplnou amenoreu. Mirena zpûsobuje v prvních tfiech mûsících po zavedení pinûní klesající intenzity, poté je menstruace v obvykl ch intervalech, ale velmi slabá (prûmûrn pokles krevní ztráty je o 95 %, asi pûtina Ïen nemenstruuje vûbec). Tab. 2 P ÍPRAVKY GESTAGENNÍ ANTIKONCEPCE DOSTUPNÉ V âr Perorální pfiípravky Exluton (lynestrenol 500 µg) Injekãní pfiípravky Depo-Provera (medroxyprogesteron acetát 150 mg ve vodní suspenzi mikrokrystalû, aplikuje se jednou za 3 mûsíce) PodkoÏní implantáty Norplant (levonorgestrel 36 mg), doba úãinku je 5 let (v souãasnosti je dovoz zastaven) Implanon (etonogestrel 68 mg), doba úãinku je 3 roky NitrodûloÏní tûlíska Mirena (levonorgestrel 52 mg), doba úãinku je 5 let 264

6 Ovariální cysty UÏívání gestagenních metod je provázeno zv en m v skytem ovariálních cyst, které jsou benigní a mizí bez léãby (net ká se depotního medroxyprogesteron acetátu). Metabolické změny S v jimkou klinicky nev znamného zv - ení LDL cholesterolu a poklesu HDL cholesterolu u uïivatelek depotního medroxyprogesteron acetátu nebyly zji tûny Ïádné zmûny. Tromboembolická nemoc Gestagenní antikoncepce je v slovnû vhodná pro Ïeny se zv en m rizikem tromboembolické nemoci. Nicménû u Ïen uïívajících depotní medroxyprogesteron acetát nûktefií popisují mal vzestup rizika a tato metoda se zde pokládá za antikoncepci poslední volby". Další nezávažné nežádoucí účinky Uvádí se moïnost zhor ení akné a mírn vzestup bolestí hlavy. Pfiipou tí se rovnûï moïnost sníïení libida a poruchy lubrikace. Deprese je zfiejmû jen teoretická obava, stejnû jako osteopenie. Zato hmotnostní pfiírûstek nûktefií autofii pfiipou tûjí u Ïen uïívajících depotní medroxyprogesteron acetát. V echny tyto vedlej í úãinky jsou v raznûji vyjádfieny pfiedev ím (ne-li v hradnû) u depotního medroxyprogesteron acetátu. U nitrodûloïního tûlíska Mirena je moïno je tû uvést poranûní dûlohy v souvislosti s inzercí ãi extrakcí tûlíska. Kontraindikace gestagenní antikoncepce Absolutní kontraindikace Gestagenní antikoncepce jako celek nemá Ïádnou absolutní kontraindikaci. Pouze u Mireny se mohou objevit absolutní kontraindikace, jako je technická nemoïnost zavedení pfii úzkém hrdle nullipary nebo vrozené vady dûlohy (uterus duplex). Relativní kontraindikace karcinom prsu ischemická choroba srdeãní a závaïné hypercholesterolémie (Depo- Provera) anamnéza mimodûloïního tûhotenství (Exluton) vysoká tûlesná hmotnost, obavy z hmotnostního pfiírûstku (Depo- Provera pro riziko vzestupu hmotnosti, implantáty pro sníïenou spolehlivost) závaïné onemocnûní jater (Exluton, Depo-Provera) recidivující ovariální cysty deprese (Depo-Provera) terapie antiepileptiky indukujícími cytochrom P-450 (Exluton, implantáty) hypolibidie a poruchy lubrikace akné osteoporóza vysoké riziko tromboembolické nemoci (Depo-Provera). U nitrodûloïního tûlíska Mirena mûïeme pfiipojit: chronické a recidivující zánûty vnitfiních rodidel, velk myom, pelipatie, cervikální dysplazie (po jejich odstranûní je inzerce moïná). Lékové interakce Úãinek mohou sníïit antiepileptika aktivující cytochrom P-450 a rovnûï terapie mukolytiky. U nitrodûloïního tûlíska se je tû uvádí pokles spolehlivosti pfii uïívání imunosupresiv. Ostatní metody hormonální antikoncepce Îenská hormonální antikoncepce Z odborného hlediska je takfika ideální metoda uïívání analog gonadoliberinu spolu s kombinovan mi pfiípravky hormonální substituce ( add back" terapie). Analoga gonadoliberinu zajistí blokádu ovulace, nízké dávky steroidû v hormonální substituci zamezí neïádoucím úãinkûm z jejich nedostatku. Jedinou nev hodou je cena, která se usuperagonistû gonadoliberinu pohybuje kolem Kã za mûsíc, u antagonistû je desetinásobná. Z vûdeckého hlediska se zdá b t velmi v hodnou eventualitou náhrada progestinu v kombinované antikoncepci antiprogestinem (napfi. mifepristonem). V voji a zavedení této metody v ak brání dûvody ideologické antiprogestiny jsou úãinná abortiva. MuÏská hormonální antikoncepce Aãkoli se jejímu v voji vûnuje dosti úsilí, nalezení komerãnû dostupného pfiípravku se zdá b t v nedohlednu. Princip spoãívá v kombinaci androgenu (testosteron enanthát, 7α-methyl-10- nortestosteron, kter je zatím nejperspektivnûj í, aj.) a progestinu (cyproteron acetát, medroxyprogesteron acetát, desogestrel aj.). Zatím v echny vyvinuté kombinace mají spoleãnou malou spolehlivost (zvlá tû u bílé rasy) a velké neïádoucí úãinky (nárûst kostní denzity, alterace lipidû, akné, hypertrofie prostaty). Teoreticky schûdné cestû spoãívající v kombinaci antagonistû gonadoliberinu (superagonisté gonadoliberinu nemají dostateãn úãinek) a nízk ch dávek androgenû brání extrémní cena (a nutnost kaïdodenní injekce). Literatura [1] ACOG educational bulletin: Oral contraceptives for adolescents: benefits and safety. Int J Gynec Obstet 2000;70: [2] The ESHRE Capri Workshop Group. Hormonal contraception: what is new? Hum Reprod Update 2002;8: [3] Apetauer I (ed.). Implanon antikoncepãní tyãinka. Mod Gynek Porod 2003;12: [4] Burkman RT, et al. Current perspective on oral contraceptive use. Amer J Obstet Gynec 2001;185:S4 S12. [5] Capdevila CC, Skouby SO (eds.). A new paradigm for low-dose oral contraception. Europ J Contracept Reprod Health Care 1992;4(suppl. 2). [6] Capdevila CC, Skouby SO (eds.). The levonorgestrel intrauterine system. A new contraceptive concept with benefits beyond. Europ J Contracept Reprod Health Care 2001; 6(suppl. 1). [7] Cibula D. Pfiíznivé a nepfiíznivé úãinky hormonální kontracepce na kûïi. Prakt Gynek 1998;2:24 8. [8] Cibula D. Hormonální kontracepce. In: Cibula D, et al. (eds.). Základy gynekologické endokrinologie. Praha: Grada, 2002; [9] Connolly TJ, Zuckerman AL. Contraception and the patient with liver disease. Sem Perinatol 1998;22: [10] âepick P. Úvod do antikoncepce pro lékafie negynekology. Praha: LEVRET, [11] âepick P. âeská doporuãení k pfiedpisu antikoncepce a zdravotní kritéria k uïívání antikoncepce WHO. Mod Gynek Porod 2004; 1:42 6. [12] âepick P (ed.). Antikoncepce. Mod Gynek Porod ;6: [13] âepick P (ed.). Kontracepce. Sterilizace. Interrupce. Mod Gynek Porod 2001;10: [14] âepick P (ed.). Perimenopauza. Mod Gynek Porod 2003;12: [15] âepick P, Koleilatová A. Psychosomatické komplikace antikoncepce. âs Gynek 1984;49: [16] âepick P, Líbalová Z. Postoje Ïen ke kombinované orální kontracepci. Mod Gynek Porod 2003;12: [17] âepick P, et al. Doporuãení k pfiedpisu kombinované orální kontracepce (COC). âes Gynek 2000;65: [18] âepick P, et al. Doporuãení k pfiedpisu gestagenní kontracepce. âes Gynek 2001: 66: [19] âepick P, et al. Doporuãení k pfiedpisu nitrodûloïní kontracepce. âes Gynek 2001; 66: [20] Davis AJ. Má se pfiedepisovat perorální kontracepce dospívajícím dívkám trpícím chronick m onemocnûním? Gynek po promoci 2001;5:43 6. [21] Djerassi C. The mother of the pill. Rec Prog Hormone Res 1995;50:1 17. [22] Dulíãek P. a tromboembolická nemoc patofyziologické poznatky a praktická doporuãení. âes Gynek 2001;66: [23] Fait T. Antikoncepce a sex. Mod Gynek Porod 2004;13: [24] Ganev M. (ed.). Pfiínos dienogestu v perorální kontracepci. Mod Gynek Porod 2002; 11: [25] Ganev M (ed.). Mirena nová koncepce ochrany endometria. Mod Gynek Porod 2003; 12: [26] Gupta S. Weight gain on the combined pill is it real? Hum Reprod update 2000;6: [27] Jensen JT, Speroff L. Health benefits of oral contraceptives. Obstet Gynec Clin N Am 2000;27: [28] Kaunitz AM. Oral contraceptive use in perimenopause. Am J Obstet Gynec 2001;185:32 7. [29] Kaunitz AM. Injekãní kontracepce. Gynek po promoci 2002;2: [30] Killick SR (ed.). Non-contraceptive benefits of COCs. Gynaec Forum 2001;6:1 28. [31] Koryntová D. Depotní gestagenní kontracepce. âes Gynek 2001;66: [32] Kubba A, et al. Contraception. Lancet 2000;356: [33] Líbalová Z. Kontraceptiva. Mod Gynek Porod 2003;12: [34] Meriggiola MC, et al. Recent advances in hormonal male contraception. Contraception 2002;65: [35] Presl J (ed.). Kontracepce. Praha: Galén, [36] Rivera R, et al. The mechanism of action of hormonal contraceptives and intrauterine contraceptive devices. Am J Obstet Gynec 1999;181: [37] Shenfield GM. Oral contraceptives. Are drug interactions of clinical singificance? Drug Safety 1993;9: [38] imon J. a substituce u Ïen a riziko trombózy a ischemické choroby srdeãní. Mod Gynek Porod 2000; 11: [39] tûrba R. V voj nov ch gestagenû a moïnosti jejich vyuïití v praxi. Farmakoterapeut zprávy Spofa, 1969(suppl. 1). [40] Unzeitig V. a tromboembolická nemoc nová epidemiologická data. âes Gynek 2001;66: