SCHIZOAFEKTIVNÍ PORUCHA: KRITICKÝ PØEHLED

Transkript

1 SCHIZOAFEKTIVNÍ PORUCHA: KRITICKÝ PØEHLED SOUÈASNÝCH POZNATKÙ A OTEVØENÝCH OTÁZEK SCHIZOAFFECTIVE DISORDER: A CRITICAL REVIEW OF RECENT FINDINGS AND OPEN QUESTIONS JIØÍ HORÁÈEK Psychiatrické centrum Praha, Národní ústav duševního zdraví, 3. lékaøská fakulta UK Praha SOUHRN Schizoafektivní porucha je èasté onemocnìní spojené s nejasnostmi v diagnostice, terapii i vlastním koncepèním uchopení této jednotky. Mezi obìma souèasnými diagnostickými manuály (DSM-IV-TR a MKN-10) existují rozdíly, které se promítají do heterogenity celého konceptu této poruchy. Diagnostická reliabilita obou kritérií je pomìrnì nízká, nižší pak v pøípadì DSM-IV. Stabilita této diagnózy v èase se pohybuje od 36 % do 94 %. Hodnocení prevalence, prùbìhu, genetiky, neurokognitivního výkonu a zobrazení mozku potvrzují, že schizoafektivní porucha leží mezi schizofrenií a bipolární afektivní poruchou. Z hlediska terapie jsou k dispozici pouze údaje o léèbì farmakologické. Je potvrzena úèinnost antipsychotik a jejich kombinací se stabilizátory nálady. Dvì multicentrické placebem kontrolované studie pak potvrzují úèinnost paliperidonu ER v monoterapii nebo v kombinaci se stabilizátory nálady a antidepresivy. Øešení problematické reliability a validity schizoafektivní poruchy mùže spoèívat buï v odstranìní nedùsledností a zpøesnìní stávajících diagnostických kritérií, nebo v nahrazení celého kategoriálního konceptu dìlení psychóz pøístupem dimenzionálním. Klíèová slova: schizoafektivní porucha, kategoriální a dimenzionální klasifikace, schizofrenie, bipolární afektivní porucha, reliabilita, validita SUMMARY Schizoaffective disorder represents a frequent illness accompanied by substantial uncertainties in diagnostics, treatment and the conceptual framework. The differences between both current diagnostic manuals (DSM-IV-TR and ICD-10) are reflected in the heterogenity of the concept of this disorder. The reliability of both diagnostic criteria is relatively low, and lower for DSM-IV. The stability of this diagnosis in time ranges from 36 to 94%. The systematic evaluations of prevalence, course, prognosis, genetics, neurocognitive outcome and brain imaging document the assumptions that schizoaffective disorder can be placed between schizophrenia and bipolar affective disorder. The treatment has been systematically mapped only for psychotropics. The clinical efficacy has been documented for antipsychotics and their combinations with mood stabilizers. Two multicentric placebo-controlled studies confirmed the clinical effect of paliperidone ER in monotherapy and its combinations with mood stabilizers and antidepressants. The remediation of problematic reliability and validity of schizoaffective disorder would be based on the more consistent diagnostic criteria. Alternatively, the current categorical concept of psychoses would be replaced by the dimensional approach. Key words: schizoaffective disorder, categorical and dimensional classification, schizophrenia, bipolar affective disorder, reliability, validity Horáèek J. Schizoafektivní porucha: kritický pøehled souèasných poznatkù a otevøených otázek. Psychiatrie 2012;16(2): Schizoafektivní porucha pøedstavuje relativnì èasto diagnostikovanou poruchu jak v Èeské republice, tak i jinde ve svìtì. Nicménì tato diagnóza je i nadále spojená s øadou problémù a nejasností. Nejasnosti se týkají nejen diagnostiky a terapie, ale také vlastního koncepèního uchopení schizoafektivní poruchy jako nozologické jednotky. Otevøený problém reliability a validity pak pøesahuje hranice jedné nemoci a bezprostøednì souvisí s obecnì akceptovanou kategoriální koncepcí psychiatrické klasifikace. V pojetí obou souèasných klasifikaèních systémù je schizoafektivní porucha charakterizována periodami souèasného výskytu pøíznakù afektivní fáze (manické, depresivní nebo smíšené) s typickými schizofrenními (pojetí MKN-10) nebo psychotickými (pojetí DSM-IV) pøíznaky. Z této koncepce pak vyplývá zásadní otázka, zda je schizoafektivní porucha skuteènì samostatnou jednotkou, nebo jen variantou bipolární afektivní poruchy nebo schizofrenie. Rovnìž je možné schizoafektivní poruchu považovat za prostou komorbiditu tìchto onemocnìní. Velmi málo pravdìpodobnou možností je pak èasovì náhodný pøekryv epizod obou poruch. Schizoafektivní obraz by také mohl vzniknout jako souèást kontinua s bipolární poruchou a schizofrenií na opaèných pólech. V pøípadì tohoto kontinua by nebyl oprávnìný kategoriální pøístup, který pøedpokládá, že jednotlivé diagnostické jednotky doprovází znaèná míra vnitøní homogenity a je možné je jasnì separovat jednu od druhé. Kategoriální klasifikace 88

2 Pøehledné èlánky Graf 1: Poèet publikací, které byly vìnovány schizoafektivní poruše v období Zahrnuty jsou publikace s uvedením diagnózy v titulu podle databáze PubMed. by v tomto pøípadì mìla být nahrazena dimenzionálním konceptem založeným na pøedstavì, že klinický stav je definován jednou nebo nìkolika mìøitelnými dimenzemi (napø. psychotická, afektivní atd.), které pøestavují kontinuum od zdraví až po plnì vyjádøenou patologii. Pøes øadu kontroverzí a nejasností se této jednotce vìnovala v posledních dvou desetiletích jen relativnì malá pozornost. Zájem o problematiku schizoafektivní poruchy však stoupá v posledních nìkolika letech (graf 1), což je dokumentováno také nìkolika pøehlednými èlánky vìnovanými této jednotce (Abrams et al., 2008; Jager et al., 2010; Jager et al., 2011; Kantrowitz a Citrome, 2011). Pøedkládaný text pøináší kritický pøehled souèasných konceptù a poznatkù o schizoafektivní poruše. Jistá míra kritiènosti je založena na skuteènosti, že podobnì jako v pøípadì dalších psychiatrických diagnóz je i koncept schizoafektivní poruchy produktem historického vývoje. Na zaèátku èlánek mapuje historii konceptu schizoafektivní poruchy vèetnì srovnání souèasných diagnostických pøístupù. Další èást pøináší pøehled poznatkù o neurobiologii a patofyziologii schizoafektivní poruchy. Nakonec jsou shrnuta léèebná doporuèením založená na klinické evidenci. Historie konceptu schizoafektivní poruchy Zásluhou E. Kraepelina (1919) došlo k oddìlení psychotických a afektivních poruch, které je páteøí i souèasného kategoriálního pøístupu. Americký psychiatr ruského pùvodu Jakob S. Kasanin ( ) se jako první pokusil o jasnou konceptualizaci psychopatologického obrazu, který stojí mezi schizofrenií a poruchami nálady a popsal schizoafektivní poruchu (Kasanin, 1933). Tento koncept byl založen na kazuistické sérii 9 psychotických pacientù, které spojovalo nìkolik spoleèných klinických charakteristik. Jednalo se o relativnì mladé a somaticky zcela zdravé osoby mezi dvacátým a ètyøicátým rokem vìku, u kterých potíže zaèaly rychlým nástupem afektivního neklidu s distorzí vnìjší reality spoleènì s poruchami vnímání. U tìchto pacientù psychotické stavy trvaly krátce (nìkolik týdnù až mìsícù) a plnì odeznìly. Kasaninovi nemocní mìli velmi dobré sociální zázemí a jednalo se o aktivní osoby bez premorbidních osobnostních zvláštností. Psychotickým epizodám rovnìž pøedcházely specifické stresory. Do diagnostických manuálù se pak schizoafektivní porucha dostává jako samostatná jednotka až s více nežli pùlstoletí trvajícím odstupem. Souèasné pojetí schizoafektivní poruchy a operacionální kritéria Oba souèasné koncepty schizoafektivní poruchy odkazují k pùvodnímu pojetí J. S. Kasanina, nicménì v nìkterých pomìrnì zásadních aspektech se liší. 10. revize Mezinárodní klasifikace nemocí (MKN-10, WHO 1992) definuje tuto poruchu kupodivu v plurálu, tedy jako schizoafektivní poruchy. Jsou pøedstavovány epizodickými a pøechodnými poruchami které mají zøejmé jak afektivní tak schizofrenní symptomy. V pojetí schizofrenních pøíznakù se MKN-10 drží vlastního evropského pojetí schizofrenie inspirovaného K. Schneiderem. Vyžaduje 1 nebo radìji 2 (nedùslednost) typicky schizofrenní pøíznaky z bodù a) až d), tedy pøíznaky prvního øádu v pùvodním Schneiderovì pojetí (plus bizarní bludy). Bludy s obsahem nesyntonním s polaritou emoèní fáze k diagnóze schizoafektivní poruchy tedy nestaèí. Jednotlivé (tzn. oddìlenì se vyskytující) epizody by pak nemìly opravòovat ani k diagnóze schizofrenie ani depresivní èi manické epizody. Afektivní a schizofrenní pøíznaky by se mìly vyskytovat bìhem stejné ataky, a to spíše zároveò nebo alespoò bìhem nìkolika dnù. Podmínkou diagnózy jsou výrazné jasné schizofrenní i jasnì afektivní pøíznaky ve stejné epizodì nemoci. Oba typy pøíznakù by pak mìly být zastoupeny stejnì. Nemocní, kteøí mají schizofrenní a afektivní pøíznaky oddìlenì, jsou z diagnózy explicitnì vylouèeni. Z hlediska prùbìhu schizoafektivní poruchy MKN-10 zmiòuje, že obvykle dochází k plnému uzdravení bìhem nìkolika týdnù. 89

3 Obrázek 1: Porovnání schizoafektivní poruchy v pojetí MKN-10 a DSM-IV-TR. Vhodné je zmínit dùraz na pøítomnost schizofrenních pøíznakù v MKN-10 (èervené vodorovné èáry) a na psychotické pøíznaky v DSM-IV (modré èáry, i mimo vlastní afektivní symptomatiku). Z obrázku je rovnìž patrná nedùslednost obou diagnostických manuálù v oznaèení jednotlivých typù, které odkazují jak k fázím, tak prùbìhovým variantám. MKN-10 podle polarity emoèní symptomatiky rozlišuje manický, depresivní a smíšený typ schizoafektivní poruchy. V tomto pøípadì pak manický a depresivní typ nepøíliš dùslednì a také nelogicky odkazují jak k jedné epizodì tak k recidivující poruše kde vìtšina epizod je manických nebo depresivních. Smíšený typ je pak definován jako souèasný výskyt schizoafektivních pøíznakù a smíšené bipolární afektivní poruchy s odkazem na kód F31.6. Zjevnou terminologickou nedùsledností MKN-10 je pak skuteènost, že F31.6 je smíšenou fází nikoliv smíšenou bipolární poruchou. V dùsledku tìchto nepøesností je za striktního dodržení diagnostických kritérií obtížné, ne-li nemožné, diagnostikovat prùbìh schizoafektivní poruchy s rovnomìrným zastoupením obou fází (obr. 1). Diagnostický a statistický manuál ve verzi DSM-IV-TR (APA 2000) zakládá diagnózu schizoafektivní poruchy na epizodách nepøetržitého a souèasného výskytu psychotických a afektivních pøíznakù. Diagnóza je pak podmínìna splnìním tøí kritérií. Kritérium A vyžaduje pøítomnost velké epizody poruchy nálady a musí tedy splòovat kritéria pro velkou depresivní, manickou nebo smíšenou epizodu. Tato epizoda se musí vyskytovat souèasnì s pøíznaky kritéria A pro schizofrenii (bludy, halucinace, hrubì dezorganizované chování, katatonní chování nebo negativní symptomy). Kritérium B pak urèuje, že bìhem stejné epizody minimálnì 2 týdny musí být pøítomny halucinace nebo bludy bez pøítomnosti prominující afektivní symptomatiky. Kritérium C vyžaduje, aby afektivní pøíznaky byly pøítomny po vìtšinu doby trvání celé nemoci. Koneènì Kritérium D je založeno na vylouèení toxického nebo organického podkladu. Schizoafektivní porucha se dle DSM-IV dále dìlí na depresivní a bipolární typ. Depresivní typ odpovídá výluènému výskytu epizod velké deprese. Bipolární typ je charakterizován pøítomností manických a/nebo smíšených epizod. Podobnì jako v pøípadì MKN-10 odkazují oba typy nedùslednì jak k jedné fázi, tak k prùbìhové charakteristice fází opakovaných (obr. 1). Z hlediska délky trvání pøíznakù jsou nezbytné pro diagnózu oba diagnostické manuály založené na kritériích pro schizofrenii. DSM-IV-TR pak explicitnì uvádí, že diagnóza velké deprese vyžaduje minimálnì 2 týdny trvání, smíšená a manická epizoda musí trvat jeden týden. Vzhledem k tomu, že diagnóza schizofrenie vyžaduje 1 mìsíc a pøíznaky schizofrenie musejí být po celou dobu schizoafektivní epizody, DSM-IV-TR tedy vyžaduje 1 mìsíc trvání pøíznakù. Tuto sofistickou argumentaci MKN-10 vynechává, ale podmínka jednoho mìsíce je v diagnostických kritériích obsažena implicitnì požadavkem splnìní kritérií pro schizofrenii. Rozdíly mezi kritérii MKN-10 a DSM-IV-TR není vhodné považovat za zcela marginální. Dùraz, který klade DSM-IV-TR (i starší verze DSM-III-R a DSM-IV) na 2týdenní epizodu psychiatrických pøíznakù bez afektivní složky posouvají takto diagnostikované nemocné smìrem ke schizofrennímu pólu ve srovnání s MKN-10. Skuteènost, že se oba diagnostické systémy nepøekrývají, byla dokumentována na skupinì 49 nemocných schizoafektivní poruchou diagnostikovanou podle MKN-10, z nichž pouze 34 (tzn. 69 %) splòovalo také kritéria DSM-IV-TR (Baethge et al., 2004). Podobnì problematické výsledky pøineslo hodnocení 59 dánských pacientù, kteøí byli propuštìní z hospitalizace s diagnózou schizoafektivní poruchy. Strukturovaná retrospektivní re-evaluace pøinesla pøekvapivá zjištìní, že pouze u 10 % byla potvrzena diagnóza podle kritérií MKN-10 a žádný (!) z nemocných nesplòoval diagnózu dle DSM-IV (Vollmer-Larsen et al., 2006). Souèasná diagnostická kritéria pro schizoafektivní poruchu se znaènì liší od starších pøístupù použitých v obou klasifikacích. V 9. revizi MKN (WHO, 1978), která pøedcházela souèasným kritériím, byla schizoafektivní porucha 90

4 definována jako prostý souèasný výskyt afektivních a schizofrenních pøíznakù a dùraz byl kladen na rekurentní prùbìh s dobrými remisemi bez trvalého defektu. DSM-III (1980) pojímala schizoafektivní poruchu jako jednu z psychotických jinde neklasifikovaných poruch bez jasných operacionálních kritérií. Tuto diagnózu mìl klinik použít v pøípadì nemožnosti rozhodnout mezi afektivní poruchou na stranì jedné a schizofrenií pøíp. schizofreniformní poruchou na stranì druhé. Kritéria DSM-III-R (1987) a DSM-IV (1994) se od souèasného pojetí DSM-IV-TR liší pouze ve formulaci a již v obou tìchto starších verzích byl kladen dùraz na 2týdenní epizodu psychotických pøíznakù bez výraznì vyjádøených afektivních pøíznakù. Tento zdùrazòovaný požadavek na psychotické pøíznaky i mimo afektivní fázi byl historicky poprvé použit ve Výzkumných diagnostických kritériích (Research diagnostic criteria, RDC, Spitzer et al., 1981), která inspirovala DSM-III-R a další verze. Diagnostické reliabilita a stabilita v èase diagnózy schizoafektivní poruchy Reliabilita odpovídá míøe shody v diagnostice jednoho pacienta mezi rùznými kliniky (ev. také stabilitì této diagnózy v èase pøi opakovaném hodnocení). Reliabilita je zásadní, nikoliv však jedinou, podmínkou pro to, abychom mohli urèitou diagnózu považovat za validní, tedy odkazující k jedné homogenní skupinì chorobných stavù. Obecnì lze øíci, že reliabilita vyjádøená hodnotou kappa (k) je nižší v pøípadì amerických kritérií a pohybuje se od 0,08 pro DSM-III-R (Hiller et al., 1993) do 0,22 pro DSM-IV (Maj et al., 2000). Poslední jmenovaná studie se vìnovala reliabilitì jednotlivých kritérii DSM-IV-TR (Maj et al., 2000). Nejnižší shoda byla zjištìna v Kritériu A (k = 0,31), tedy v podmínce, že se souèasnì vyskytují pøíznaky afektivní epizody a pøíznaky schizofrenie (tzn. Kritérii A pro schizofrenii). Problematická byla nedostateèná specifikace vzájemné nezávislosti obou typù pøíznakù. Hodnotitelé se neshodovali napøíklad v tom, zda a do jaké míry je nezbytné, aby bludy byly obsahem nezávislé na polaritì afektivní epizody, tedy poukazovali na nevyøešenou otázku obsahové kongruence (syntonie) bludù. Dále nebyla shoda v tom, jak dalece mohou být formální poruchy myšlení a øeèi vysvìtlitelné mánií, jak moc mají být alogie a abulie nezávislé na depresi a podobnì. Na druhém místì bylo problematické Kriterium C (pøítomnost afektivních pøíznakù po vìtšinu doby trvání nemoci), pro které byla hodnota kappa 0,29. V pøípadì Kritéria B (2 týdny psychotických pøíznakù bez prominující afektivní symptomatiky) byla kappa 0,59. V tomto pøípadì se hodnotitelé neshodovali v tom, zda nemocný má být po tuto dobu zcela bez pøíznakù afektivní epizody, nebo zda jen nemají být plnì splnìna její kritéria. V pøípadì Kritéria D (absence toxické nebo organické etiologie) byla již shoda dobrá (k = 0,89). Nicménì za použití klasifikace MKN-10 dosáhla kappa pouze v jedné studii uspokojivých 0,63 (Sartorius et al., 1995) a pøesáhla tak hodnotu 0,6 nezbytnou pro dosažení dobré reliability (Jager et al., 2011). V pøípadì ostatních hodnocení založených na MKN-10 se pak kappa pohybovala od 0,24 (Hiller et al., 1993) do 0,48, resp. 0,54 (Sartorius et al., 1993; Zaudig et al., 1990). Stabilita diagnózy v èase byla hodnocena za využití DSM-IV kritérií. V skupinì 786 australských nemocných s první epizodou byla po 1,5 roce potvrzena diagnóza schizoafektivní poruchy v 94,1 % pøípadù. Pro srovnání je vhodné uvést, že diagnóza zùstala stabilní u 97,3 % nemocných schizofrenií, u 83,2 % pacientù s bipolární poruchou (Schimmelmann et al., 2005). Ve dvouletém skandinávském hodnocení prvních epizod psychózy (N = 301) byla stabilita této diagnózy rovnìž pomìrnì vysoká a dosáhla 86 % (Haahr et al., 2008). Údaje o nižší diagnostické stabilitì po dvouletém hodnocení (36,1 %) pøinesla studie z New Yorku (Schwartz et al., 2000). Rozdíly v tìchto údajích mohou být zpùsobeny metodickými pøístupy. V pøípadì poslední jmenované práce byla hodnocena strukturovaná interview provádìná školenými sociálními pracovníky, výsledky pøedchozích dvou studií byly založeny na rozhovorech provádìných psychiatry a psychology. Epidemiologie Otázka prevalence schizoafektivní poruchy není doposud zcela uspokojivì objasnìna. Dùvodem jsou pøedevším postupnì se vyvíjející operacionální kritéria a také zmínìná nižší reliabilita této jednotky. Celoživotní prevalence v obecné populaci byla odhadnuta na 0,2 až 1,1 %, v pøípadì populace hospitalizovaných psychiatrických pacientù se tato diagnóza vyskytuje asi v 9 % (Marneros, 2003; Scully et al., 2004). Pro vlastní koncepci schizoafektivní poruchy je zásadní porovnání s prevalencí obou onemocnìní, se kterými je pøíbuzná. Opakovanì bylo potvrzeno, že schizoafektivní porucha je pøibližnì stejnì èastá jako schizofrenie, ale ménì èastá nežli bipolární porucha (Abrams et al., 2008; Benabarre et al., 2001). Toto zjištìní je v rozporu s hypotézou o schizoafektivní poruše jako výsledku komorbidity schizofrenie a bipolární poruchy. Kdyby byl klinický obraz schizoafektivní poruchy výsledkem komorbidity obou diagnóz, mìla by být její prevalence pochopitelnì øádovì nižší ve srovnání s výskytem obou mateøských diagnóz (Abrams et al., 2008). Vìk nástupu Pøehledné èlánky Schizoafektivní porucha jen zcela ojedinìle zaèíná v dìtském vìku. Vìk první manifestace této nemoci leží v prùmìru pøesnì mezi schizofrenií a bipolární poruchou (Abrams et al., 2008). Podobnì jako v pøípadì nálezù v oblasti prevalence jsou také údaje o vìku nástupu v rozporu s pøedstavou komorbidity schizofrenie a bipolární poruchy. Kdyby schizoafektivní porucha byla výsledkem této komorbidity, mìla by se první epizoda (ev. bez afektivní komponenty) vyskytnout døíve, tedy podobnì jako u schizofrenie. Kdyby však byla schizoafektivní porucha variantou psychotické bipolární poruchy, nástup pøíznakù by mìl být vyšší a odpovídat poèátku poruchy bipolární. Nelze zcela vylouèit možnost, že schizoafektivní porucha pøedstavuje ve své klinické manifestaci a prùbìhu kontinuum podle podílu schizofrenní a afektivní dimenze. Tomu by odpovídala zjištìní hodnocení souboru 900 nemocných, u kterých byla pøítomna jedna z tìchto tøí diagnóz. U jedné tøetiny nemocných schizoafektivní poruchou propuklo onemocnìní pøed 25. rokem života, což odpovídalo osobám se schizofrenií. U tøetiny nemocných byl poèátek mezi 25. a 35. rokem. U poslední tøetiny zaèala schizoafektivní porucha až po 35. roce, tedy podobnì jako tomu bylo u nemocných s bipolární poruchou zaøazených do tohoto studovaného souboru (Marneros et al., 1990). 91

5 Prognóza schizoafektivní poruchy Souèasný klinický pohled na prognózu schizoafektivní poruchy vychází z pùvodního Kasaninova pozorování pøíznivé prognózy u tìchto pacientù. Studie zamìøené na tuto otázku však pøinášejí zásadnì rozporné výsledky. Nálezy se dají rozdìlit na studie potvrzující benigní prognózu podobnou afektivním poruchám (Jager et al., 2004; Moller et al., 1989; Pope, Jr. et al., 1980), prognózu støední ležící mezi schizofrenií a bipolárním onemocnìním (Benabarre et al., 2001; Grossman et al., 1991; Harrow et al., 2000; Marneros et al., 1990; Tsuang a Dempsey, 1979), koneènì v poslední skupinì nálezù nebyl nelezen rozdíl od schizofrenie (Tsuang a Coryell, 1993; Welner et al., 1977; Williams a McGlashan, 1987). Tento zjevný nesoulad je vysvìtlován jako dùsledek rùzných použitých diagnostických kritérií. Napøíklad poslední tøi jmenované studie se špatnou prognózou zaøazovaly nemocné s poruchami myšlení, které byly pøítomné mimo afektivních fází. Právì schizofrenní pøíznaky v obdobích bez afektivních symptomù pøedstavují prediktory špatné prognózy ve smyslu èasnìjšího nástupu, horší reaktivity na léèbu, vyšší èetnosti relapsù a pøetrvávající deteriorace nemocných (Brockington et al., 1980; Himmelhoch et al., 1981). Diagnóza stanovená podle MKN-10 pak s nejvìtší pravdìpodobností vykazuje lepší prognózu nežli nemoci definované dle klasifikací DSM od tøetí revize výše (Jager et al., 2011). Genetické studie Rozsah tohoto èlánku neumožòuje podat obecný pøehled všech genetických studií vìnovaných schizoafektivní poruše a jejím odlišnostem od schizofrenie a bipolární poruchy. Lze shrnout, že do souèasnosti se nepodaøilo replikovat dostateènì pøesvìdèivì zásadní genetické rozdíly mezi bipolární poruchou a schizofrenií na obou pólech a smíšenými stavy zahrnujícími schizoafektivní poruchu v souèasném kategoriálním pojetí (Stopková a Höschl, 2007). Tato skuteènost vedla k urèité skepsi a kritice dosavadní dichotomické kategoriální klasifikace (Craddock et al., 2009). V posledních letech se však objevily hned tøi studie, které detekovaly genové varianty nadìjné pro schizoafektivní poruchu. Prvním pøíspìvkem je vazebná studie specificky orientovaná na problém schizoafektivní poruchy. Zahrnovala celkem 24 rodin s výskytem schizofrenie nebo bipolární poruchy. Analýza vazby byla provedena s ohledem na pøítomnost osob s bipolárním typem schizoafektivní poruchy uvnitø jednotlivých rodin. Na úrovni genomu byl u schizoafektivních osob identifikován signál specifický celkem pro tøi oblasti na chromozomech 1q42 (oblast v blízkosti genu pro DISC1), 22q11 a koneènì 19p13 (Hamshere et al., 2005). Podporu konceptu schizoafektivní poruchy pak dále pøináší asociaèní studie založená na analýze bipolárního souboru WTCCC (Wellcome Trust Case Control Consortium). Soubor zahrnoval takøka dva tisíce nemocných a tøi tisíce kontrol srovnávaných ve ètvrt miliónu polymorfizmù (Hamshere et al., 2009). Studie potvrdila asociaci schizoafektivní poruchy s polymorfizmy hned nìkolika genù. Nejpøesvìdèivìjším nálezem pak byla oblast 21. chromozomu v blízkosti genu pro GABA A receptor (SNP: rs ). Autoøi uzavírají, že schizoafektivní porucha pøedstavuje ve své širší definici geneticky homogennìjší skupinu, nežli je tomu v pøípadì ostatních fenotypù blízkých bipolární nemoci (napø. mánie, typ I a typ II). Další z novìjších studií potvrdila, že schizoafektivní porucha sdílí s afektivními poruchami haplotyp dvou èastých polymorfizmù genu BDNF (brain-derived neurotrophic factor). Tento BDNF haplotyp se u schizoafektivní poruchy vyskytoval výraznì èastìji nežli u zdravých kontrol i nemocných schizofrenií. Nález podporuje pøedstavu, že genové varianty BDNF mohou souviset s pøítomností afektivní dimenze nezávisle na pøítomnosti psychotických pøíznakù (Lencz et al., 2009). Hodnocení kognitivních funkcí u schizoafektivní poruchy Vìtšina neuropsychologických studií potvrzuje, že podobnì jako schizofrenie je i schizoafektivní porucha spojená s poruchou kognitivních funkcí, které souvisejí s aktivitou frontálních oblastí mozku. Tyto domény zahrnují pracovní pamìś, pozornost, výbavnost pamìti, kategoriální fluenci, schopnosti abstrakce a motorického plánování (pøehledy v: Abrams et al., 2008; Kantrowitz a Citrome, 2011). Rozdíly s lepším kognitivním výkonem u schizoafektivní poruchy byly pozorovány pouze v pøípadì vizuo-motorických a vizuoprostorových funkcí (napøíklad motorický screening, asociaèní uèení) mediovaných posteriorními oblastmi (Stip et al., 2005). Další srovnání potvrdilo, že nemocní se schizoafektivní poruchou mají stejný neurokognitivní výkon jako nemocní s paranoidní schizofrenií, obì diagnózy pak mají výkon lepší nežli nemocní s reziduální nebo nediferencovanou formou schizofrenie (Goldstein et al., 2005). Obecnì lze tedy shrnout, že kognitivní deficit mùže být podkladem poruchy zpracování informací jak u schizoafektivní poruchy, tak u schizofrenie s tím, že schizofrenie je z hlediska kognitivního výkonu více heterogenní jednotkou. Zobrazovací a elektrofyziologické studie Schizoafektivní nemocní, podobnì jako osoby se schizofrenií, vykazují redukci objemu mozku v oblasti prefrontálního kortexu (Buchanan et al., 2004) a mediotemporálnì vèetnì hippokampu (van Erp et al., 2004). V pøípadì obou diagnóz byla identifikována souvislost mezi fetální hypoxií a mírou exprese tìchto objemových zmìn mozku (Cannon et al., 2002; van Erp et al., 2004). Nález podporuje kombinaci genetických a negenetických faktorù v pozadí morfologického deficitu u obou diagnóz (Cannon et al., 1998). Nemocní schizofrenií však vykazují èastìji pøítomnost cavum septum pellucidum nežli nemocní s bipolární nebo schizoafektivní poruchou (Jurjus et al., 1993). Shoda schizoafektivní a bipolární poruchy byla pozorovaná v pøípadì redukce objemu striata jako podkladu zmenšení mozku u obou diagnóz (Getz et al., 2002). Nálezy redukce objemu bílé hmoty popsané jak u schizofrenie, tak u schizoafektivní poruchy (Cannon et al., 1998) jsou novìji podporovány také hodnocením snížení integrity bílé hmoty pomocí zobrazení difuzního tenzoru, DTI (Ardekani et al., 2003; Szeszko et al., 2005). Odlišnost od schizofrenie byla zjištìna v pøípadì morfologické asymetrie mozku. Asymetrie mozku byla nejménì vyjádøena u schizofrenie, støednì u nemocných s bipolární a schizoafektivní poruchou a nejvíce u zdravých kontrol (Bilder et al., 1999). S ohledem na pøedpokládanou evoluèní roli asymetrie mozku lze tento nález považovat za podporu 92

6 pøedstavy kontinua rùzné míry podílu neurovývojového deficitu na vzniku afektivní, schizoafektivní a schizofrenií symptomatiky. U schizoafektivní poruchy byly pozorovány podobné elektrofyziologické abnormity jako v pøípadì obou pøíbuzných diagnóz (detailní pøehledy v: Abrams et al., 2008; Kantrowitz a Citrome, 2011). Z hlediska hodnocení tìchto zmìn stojí schizoafektivní porucha pravdìpodobnì blíže bipolární afektivní poruše (Boutros et al., 1997), zvláštì pak v pøípadì bipolární poruchy s psychotickými pøíznaky, které nejsou syntonní s polaritou výkyvu nálady. Elektrofyziologické nálezy jsou tedy v souladu s dimenzionálním konceptem, v tomto pøípadì reprezentovaným mírou psychotických pøíznakù spojených elektrofyziologickým nálezem (Abrams et al., 2008). Terapie V terapii schizoafektivní poruchy jsou v bìžné praxi užívány a kombinovány farmakologické a nefarmakologické pøístupy osvìdèené u schizofrenie a bipolární afektivní poruchy. Doporuèení založená na kontrolovaných klinických studiích jsou však k dispozici pouze pro farmakologickou léèbu. Studií primárnì cílených na schizoafektivní poruchu je doposud bohužel pomìrnì málo. Pøedevším jsme dodnes odkázáni na post hoc analýzy ze studií, které hodnotily primárnì léèbu schizofrenie a ze kterých byla samostatnì zpracována data od nemocných se schizoafektivní poruchou. Tento pøístup je spojený hned s nìkolika metodickými problémy. Komplikací je skuteènost, že nemocní se schizoafektivní poruchou byli do farmakologických studií zaøazováni pøedevším do zavedení DSM-III (1980). Do této doby byla totiž schizoafektivní porucha považována za podtyp schizofrenie. Tato skuteènost mùže, mimo jiné, vést ke zkreslení výsledkù ve prospìch starších lékù, pøedevším antipsychotik první generace (Kantrowitz a Citrome, 2011). Dalším problémem je nedùslednost v klasifikaci podtypù schizoafektivní poruchy, kdy napøíklad bipolární typ zahrnuje pomìrnì široké spektrum stavù, jak je patrné z obrázku 1. V posledních dvou letech byly publikovány dva pøehledy post hoc studií hodnotících efekt monoterapie nebo kombinované terapie schizoafektivní poruchy (Jager et al., 2010; Kantrowitz a Citrome, 2011). Další oddíly pøinášejí shrnutí a závìry tìchto pøehledù a následnì jsou podrobnìji popsány výsledky studií, ve kterých byla schizoafektivní porucha primární cílovou diagnózou. Studie s antipsychotiky. Ze 17 studií s antipsychotiky publikovaných do roku 2008 (Jäger et al., 2010) splòovalo jen 6 kritéria pro dvojitì slepé srovnání. Placebem byla kontrolována studie se ziprasidonem, který v dávce 160 mg byl úèinnìjší nežli placebo v léèbì psychotické a manické symptomatiky bìhem 4 6 týdnù terapie (Keck, Jr. et al., 2001). Analogický protokol pak byl zvolen v pøípadì post-hoc analýzy dvou studií s aripiprazolem. Aripiprazol se ukázal jako úèinnìjší nežli placebo v redukci psychotických pøíznakù, afektivní pøíznaky nebyly hodnoceny (Glick et al., 2009). Flufenazin se ukázal jako profylakticky úèinnìjší nežli lithium (Mattes a Nayak, 1984). Olanzapin se u bipolárního typu schizoafektivní poruchy ukázal jako úèinnìjší nežli haloperidol v pøípadì depresivních pøíznakù a ovlivnìní kognitivních funkcí (Tohen et al., 2001). Vyšší úèinnost a lepší bezpeènostní profil ve srovnání s haloperidolem byl Pøehledné èlánky pro olanzapin prokázán jak v akutní, tak v udržovací léèbì (Tran et al., 1999). V pøípadì udržovací terapie se risperidon nelišil od quetiapinu v prevenci depresivní fáze (Sajatovic et al., 2002). V šestitýdenní studii byl risperidon stejnì úèinný jako haloperidol v léèbì psychotických a manických pøíznakù, risperidon pak byl lépe tolerován (Janicak et al., 2001). Nìkolik otevøených nebo naturalistických studií dále podpoøilo úèinnost clozapinu a dlouhodobì pùsobícího injekèního risperidonu v akutní léèbì (Calabrese et al., 1996; Vieta et al., 2001b; Vieta et al., 2001a; Zarate, Jr. et al., 2000) a v profylaxi (Ciapparelli et al., 2000; Ciapparelli et al., 2003; Mohl et al., 2005). Recentní pøehledy je vhodné doplnit také o domácí tøítýdenní zkøíženou kontrolovanou studii, ve které byl v souboru 40 nemocných porovnán sulpirid s perfenzinem. Sulpirid se ukázal jako úèinnìjší nežli perfenazin u nemocných se schizodepresivním obrazem, perfenazin pak u nemocných nespolupracujících nebo excitovaných (Svestka et al., 1990). Multicentrické kontrolované studie (paliperidon ER) s primární indikací schizoafektivní poruchy. Novì byly publikovány dvì klinické studie hodnotící úèinek paliperidonu ER primárnì v indikaci schizoafektivní poruchy. Za použití randomizovaného a dvojitì zaslepeného placebem kontrolovaného protokolu byl hodnocen po dobu 6 týdnù efekt dvou dávek paliperidonu ER ve skupinì 316 pacientù se schizoafektivní poruchou diagnostikovanou podle DSM-IV (Canuso et al., 2010a). Nemocní s akutní exacerbací definovanou jak pøítomností pozitivních, tak afektivních pøíznakù byli randomizováni do tøí stejných skupin, v rámci kterých užívali placebo, 6 mg nebo 12 mg paliperidonu ER s možností snížení dávky na 3 nebo 9 mg bìhem prvních dvou týdnù. Mimo studijní medikace mohli nemocní užívat stabilní dávky antidepresiv nebo stabilizátorù nálady, nikoliv však antipsychotika. Bìhem šesti týdnù terapie byl prokázán signifikantní efekt paliperidonu ER v dávce 12 mg (ve srovnání s placebem) na psychotickou symptomatiku, v pøípadì pacientù s mánií na poèátku studie také na pøíznaky mánie. U pacientù, kteøí mìli na poèátku studie depresi, byly obì dávky úèinnìjší nežli placebo. Tato studie nebyla primárnì zamìøena na hodnocení efektu paliperidonu v monoterapii v kombinované léèbì. Otázku úèinnosti paliperidonu ER v monoterapii a v kombinované léèbì pak mj. øešila druhá studie realizovaná v rámci stejného registraèního procesu. Ve skupinì 311 nemocných s exacerbací schizoafektivní poruchy byl hodnocen efekt paliperidonu ER s flexibilním dávkováním (3 až 12 mg/den). Polovina nemocných byla léèena monoterapií a polovina kombinací se stabilizátory nálady nebo antidepresivy (nikoliv antipsychotiky). Terapie paliperidonem ER (prùmìrná dávka 8,6 mg/den) se ukázala ve srovnání s placebem jako úèinnìjší v léèbì psychotických pøíznakù i obou pólù afektivní symptomatiky. Více vyjádøené depresivní nebo manické pøíznaky na poèátku byly spojené s výraznìjším zlepšením pøi aktivní léèbì (Canuso et al., 2010b). Na základì tìchto dvou studií byl v roce 2009 paliperidon ER registrován FDA (Food and Drug Administration) pro léèbu schizoafektivní poruchy, a to jak v monoterapii, tak v kombinaci se stabilizátory nálady a/nebo antidepresivy. Ve stejné indikaci pak byl schválen v Evropì v r. 2010, v ÈR pak Paliperidon ER je dnes tedy jediné antipsychotikum schválené pro terapii schizoafektivní poruchy. 93

7 Studie se stabilizátory nálady. Jäger s kol. (2010) shrnul šest studií se stabilizátory nálady, z toho pouze dvì hodnocení odpovídala kontrolovaným dvojitì zaslepeným experimentùm. První je již výše uvedená studie, ve které byl profylaktický potenciál flufenazinu vyšší nežli monoterapie lithiem (Mattes a Nayak, 1984). U 90 nemocných diagnostikovaných podle nìkolika operacionálních manuálù byl srovnáván profylaktický efekt karbamazepinu a lithia. V celé skupinì se oba léky nelišily v profylaktickém potenciálu, ale po rozdìlení podle typù pøevažující psychopatologie byl karbamazepin úèinnìjší u depresivního a schizophrenia-like typu (Greil et al., 1997). Topiramat se neukázal jako úèinnìjší nežli placebo v terapii akutní exacerbace schizoafektivní poruchy (Roy et al., 2007). Otevøená sledování a retrospektivní studie zamìøené na udržovací terapii potvrzují, že 54 až 66 % nemocných se schizoafektivní poruchou jsou respondéry na lithium (Maj, 1988; Sarantidis a Waters, 1981). Studie kombinované farmakoterapie. Do roku 2008 bylo identifikováno celkem devìt studií zamìøených na kombinovanou léèbu, z toho bylo šest randomizovaných kontrolovaných pokusù (Jäger et al., 2010). Zmínìné studie pomìrnì konzistentnì ukazují, že monoterapie antipsychotikem jsou ménì úèinné nežli kombinace stejného antipsychotika (clozapin, haloperidol) s lithiem (Biederman et al., 1979; Carman et al., 1981; Small et al., 2003). V pøípadì kombinace antipsychotik a antidepresiv pøinášejí studie rozporné výsledky (Kramer et al., 1989; Muller-Siecheneder et al., 1998). Elektrokonvulzívní terapie (ECT) a další léèebné postupy. Ve skupinì 8 nemocných se schizoafektivní poruchou byl prokázán pozitivní efekt kombinace udržovacího režimu ECT ve srovnání s profylaktickou farmakoterapií. Zaøazeni byli nemocní, kteøí odpovìdìli v depresivní fázi na akutní terapii ECT. Udržovací aplikace ECT byla na poèátku jednou týdnì s postupnì se prodlužujícím intervalem až na jeden mìsíc. Bìhem jednoroèního sledování nedošlo k rehospitalizaci u 50 % léèených udržovacími ECT a jen u 13 % kontrol. V tomto sledování však byl efekt udržovací ECT více vyjádøen u nemocných s afektivními poruchami nežli u nemocných se schizoafektivní poruchou (Swoboda et al., 2001). V pøípadì psychoterapeutických intervencí a dalších forem terapie schizoafektivní poruchy údaje z kontrolovaných studií chybí zcela. Závìry a další výhledy Je nepochybné, že skuteènì existují nemocní, u kterých probíhá psychotická porucha pod obrazem smíšených epizod afektivní fáze a schizofrenních pøíznakù. Tento klinický obraz je rovnìž pomìrnì stabilní v èase. Z pohledu epidemiologie, prùbìhu, genetiky, neurokognitivního výkonu a zobrazení mozku leží schizofrenní porucha skuteènì mezi schizofrenií a bipolární afektivní poruchou a prostá komorbidita je jako podklad ménì pravdìpodobná. Schizoafektivní porucha je i pøes øadu nejasností a diagnostických úskalí jednotkou, které s nejvìtší pravdìpodobností existuje a také je èasto diagnostikována. Zásadním problémem je však relativnì nízká reliabilita schizoafektivní poruchy. Koøeny tohoto problému spoèívají v samotné historii konceptu této jednotky. Schizoafektivní porucha byla definována na základì pozorování, že existují nemocní, kteøí neodpovídají dichotomii schizofrenie a maniodepresivity v pojetí E. Kraepelina, a to ve smyslu a) premorbidních charakteristik, b) smíšeného klinického obrazu akutní symptomatiky a koneènì c) prùbìhu a prognózy. Pøi formulaci operacionálních kritérií, která umožnila vlastní moderní výzkum, však u této poruchy zùstal pouze popis akutního stavu. Každá ze souèasných klasifikací navíc klade dùraz na trochu jiné charakteristiky s cílem odlišit tuto diagnózu od psychotických forem bipolárního onemocnìní. MKN-10 v duchu schneidrovské tradice klade dùraz na pøíznaky schizofrenie prvního øádu. Stejný problém øeší DSM- IV (autorovi tohoto èlánku ne zcela jasnì zdùvodnìným) požadavkem na to, aby psychotické pøíznaky byly pøítomny také bez afektivní symptomatiky. Vágní definice psychotických pøíznakù v DSM-IV-TR (tzn. bludy, halucinace, hrubì dezorganizované chování, katatonní chování nebo negativní symptomy) pak otevírá diagnostickou nejistotu v okamžiku poruchou nálady indukovaných formálních (napø. pseudoinkoherence) a obsahových (bludy mikromanické nebo grandiózní) poruch myšlení a od nich odvozených zmìn v chování. Toto podcenìní dùsledné a vnitønì konzistentní deskriptivní psychopatologie mùže být dùvodem nižší reliability DSM-IV- TR ve srovnání s kritérii MKN-10. Obì klasifikace mají velký (a nepochopitelný) dluh v popisu typù schizoafektivní poruchy, kdy jeden termín nedùslednì zahrnuje jak pøítomnou fázi, tak prùbìhovou variantu. Problematiènost diagnostiky schizoafektivní poruchy se následnì promítá do souvisejících oblastí výzkumu vèetnì terapie. Na evidenci založená doporuèení pro nefarmakologické metody léèby chybí úplnì. V oblasti farmakologické terapie je potvrzena úèinnost antipsychotik a jejich kombinací se stabilizátory nálady a novì je potvrzena úèinnost paliperidonu ER v monoterapii nebo v kombinaci se stabilizátory nálady a antidepresivy. Øešení otevøených otázek spojených s nozologií schizoafektivní poruchy bude v budoucnu pravdìpodobnì založené na posilování dimenzionálního pøístupu. V rámci této koncepce by každý z nemocných mìl být popsán vektorem kvantifikujícím intenzitu pøítomných depresivních, manických, s náladou kongruentních a inkongruentních psychotických pøíznakù. Souèasnì by však mìl být v diagnóze zahrnut vývoj tìchto dimenzí v pøedchozím prùbìhu a kvalita dosažených remisí. Kompromisem, možná i trvalým, pak mùže být prosté zpøesnìní a úprava stávající kategoriální klasifikace na základnì návratu ke kvalitní deskripci psychopatologie. Tento krok by mìl zahrnovat 1) posílení patognomické role inkongruentních obsahù bludù, 2) zachování role pøíznakù prvního øádu, 3) zpøesnìní popisu formálních poruch myšlení a odvozených poruch chovní tak, aby pro schizoafektivní poruchu svìdèily abnormity ve struktuøe procesu myšlení a byly vydìleny abnormity vysvìtlitelné sekundárním zkreslením patologickou emotivitou, 4) zahrnutím kvality remise do diagnózy s požadavkem na nepøítomnost deficitního syndromu. Práce vznikla za podpory projekty GAÈR P304/12/G069 a IGA MZ ÈR NT/13843, a firmy Janssen-Cilag s.r.o. prof. MUDr. Jiøí Horáèek, Ph.D. Psychiatrické centrum Praha Ústavní Praha 8 horacek@pcp.lf3.cuni.cz Do redakce došlo: K publikaci pøijato:

8 Pøehledné èlánky LITERATURA Abrams DJ, Rojas DC, Arciniegas DB. Is schizoaffective disorder a distinct categorical diagnosis? A critical review of the literature. Neuropsychiatr Dis Treat 2008;4: APA (American Psychiatric Association), Diagnostic and statistical manual of mental disorders. Washington, DC. APA (American Psychiatric Association), Diagnostic and statistical manual of mental disorders (2nd ed). Washington, DC. APA (American Psychiatric Association), Diagnostic and statistical manual of mental disorders (3rd ed). American Psychiatric Association, Washington, DC. APA (American Psychiatric Association), Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 3rd Edition revised. American Psychiatric Association, Washington, DC. APA (American Psychiatric Association), Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Edition. American Psychiatric Association, Washington, DC. APA (American Psychiatric Association), Diagnostic and statistical manual of mental disorders, 4th edition text revision (DSM-IV-TR), Washington, DC: APA, Ardekani BA, Nierenberg J, Hoptman MJ, Javitt DC, Lim KO. MRI study of white matter diffusion anisotropy in schizophrenia. Neuroreport 2003;14: Baethge C, Gruschka P, Berghofer A, Bauer M, Muller-Oerlinghausen B, Bschor T, Smolka MN. Prophylaxis of schizoaffective disorder with lithium or carbamazepine: outcome after long-term follow-up. J Affect Disord 2004;79: Benabarre A, Vieta E, Colom F, Martinez-Aran A, Reinares M, Gasto C. Bipolar disorder, schizoaffective disorder and schizophrenia: epidemiologic, clinical and prognostic differences. Eur Psychiatry 2001;16: Biederman J, Lerner Y, Belmaker RH. Combination of lithium carbonate and haloperidol in schizo-affective disorder: a controlled study. Arch Gen Psychiatry 1979;36: Bilder RM, Wu H, Bogerts B, Ashtari M, Robinson D, Woerner M, Lieberman JA, Degreef G. Cerebral volume asymmetries in schizophrenia and mood disorders: a quantitative magnetic resonance imaging study. Int J Psychophysiol 1999;34: Boutros N, Nasrallah H, Leighty R, Torello M, Tueting P, Olson S. Auditory evoked potentials, clinical vs. research applications. Psychiatry Res 1997;69: Brockington IF, Kendell RE, Wainwright S. Depressed patients with schizophrenic or paranoid symptoms. Psychol Med 1980;10: Buchanan RW, Francis A, Arango C, Miller K, Lefkowitz DM, McMahon RP, Barta PE, Pearlson GD. Morphometric assessment of the heteromodal association cortex in schizophrenia. Am J Psychiatry 2004;161: Calabrese JR, Kimmel SE, Woyshville MJ, Rapport DJ, Faust CJ, Thompson PA, Meltzer HY. Clozapine for treatment-refractory mania. Am J Psychiatry 1996;153: Cannon TD, van Erp TG, Huttunen M, Lonnqvist J, Salonen O, Valanne L, Poutanen VP, Standertskjold-Nordenstam CG, Gur RE, Yan M. Regional gray matter, white matter, and cerebrospinal fluid distributions in schizophrenic patients, their siblings, and controls. Arch Gen Psychiatry 1998;55: Cannon TD, van Erp TG, Rosso IM, Huttunen M, Lonnqvist J, Pirkola T, Salonen O, Valanne L, Poutanen VP, Standertskjold-Nordenstam CG: Fetal hypoxia and structural brain abnormalities in schizophrenic patients, their siblings, and controls. Arch Gen Psychiatry 2002;59: Canuso CM, Lindenmayer JP, Kosik-Gonzalez C, Turkoz I, Carothers J, Bossie CA, Schooler NR. A randomized, double-blind, placebo-controlled study of 2 dose ranges of paliperidone extended-release in the treatment of subjects with schizoaffective disorder. J Clin Psychiatry 2010a;71: Canuso CM, Schooler N, Carothers J, Turkoz I, Kosik-Gonzalez C, Bossie CA, Walling D, Lindenmayer JP. Paliperidone extended-release in schizoaffective disorder: a randomized, controlled study comparing a flexible dose with placebo in patients treated with and without antidepressants and/or mood stabilizers. J Clin Psychopharmacol 2010b;30: Carman JS, Bigelow LB, Wyatt RJ. Lithium combined with neuroleptics in chronic schizophrenic and schizoaffective patients. J Clin Psychiatry 1981;42: Ciapparelli A, Dell osso L, Bandettini di PA, Carmassi C, Cecconi D, Fenzi M, Chiavacci MC, Bottai M, Ramacciotti CE, Cassano GB. Clozapine in treatment-resistant patients with schizophrenia, schizoaffective disorder, or psychotic bipolar disorder: a naturalistic 48-month follow-up study. J Clin Psychiatry 2003;64: Ciapparelli A, Dell osso L, Pini S, Chiavacci MC, Fenzi M, Cassano GB. Clozapine for treatment-refractory schizophrenia, schizoaffective disorder, and psychotic bipolar disorder: a 24-month naturalistic study. J Clin Psychiatry 2000;61: Craddock N, O Donovan MC, Owen MJ. Psychosis genetics: modeling the relationship between schizophrenia, bipolar disorder, and mixed (or schizoaffective ) psychoses. Schizophr Bull 2009;35: Getz GE, DelBello MP, Fleck DE, Zimmerman ME, Schwiers ML, Strakowski SM. Neuroanatomic characterization of schizoaffective disorder using MRI: a pilot study. Schizophr Res 2002;55: Glick ID, Mankoski R, Eudicone JM, Marcus RN, Tran QV, ssuncao- Talbott S. The efficacy, safety, and tolerability of aripiprazole for the treatment of schizoaffective disorder: results from a pooled analysis of a sub-population of subjects from two randomized, double-blind, placebo-controlled, pivotal trials. J Affect Disord 2009;115: Goldstein G, Shemansky WJ, Allen DN. Cognitive function in schizoaffective disorder and clinical subtypes of schizophrenia. Arch Clin Neuropsychol 2005;20: Greil W, Ludwig-Mayerhofer W, Erazo N, Engel RR, Czernik A, Giedke H, Muller-Oerlinghausen B, Osterheider M, Rudolf GA, Sauer H, Tegeler J, Wetterling T. Lithium vs carbamazepine in the maintenance treatment of schizoaffective disorder: a randomised study. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 1997;247: Grossman LS, Harrow M, Goldberg JF, Fichtner CG. Outcome of schizoaffective disorder at two long-term follow-ups: comparisons with outcome of schizophrenia and affective disorders. Am J Psychiatry 1991;148: Haahr U, Friis S, Larsen TK, Melle I, Johannessen JO, Opjordsmoen S, Simonsen E, Rund BR, Vaglum P, McGlashan T. First-episode psychosis: diagnostic stability over one and two years. Psychopathology 2008;41: Hamshere ML, Bennett P, Williams N, Segurado R, Cardno A, Norton N, Lambert D, Williams H, Kirov G, Corvin A, Holmans P, Jones L, Jones I, Gill M, O Donovan MC, Owen MJ, Craddock N. Genomewide linkage scan in schizoaffective disorder: significant evidence for linkage at 1q42 close to DISC1, and suggestive evidence at 22q11 and 19p13. Arch Gen Psychiatry 2005;62: Hamshere ML, Green EK, Jones IR, Jones L, Moskvina V, Kirov G, Grozeva D, Nikolov I, Vukcevic D, Caesar S, Gordon-Smith K, Fraser C, Russell E, Breen G, St CD, Collier DA, Young AH, Ferrier IN, Farmer A, McGuffin P, Holmans PA, Owen MJ, O Donovan MC, Craddock N. Genetic utility of broadly defined bipolar schizoaffective disorder as a diagnostic concept. Br J Psychiatry 2009;195: Harrow M, Grossman LS, Herbener ES, Davies EW. Ten-year outcome: patients with schizoaffective disorders, schizophrenia, affective disorders and mood-incongruent psychotic symptoms. Br J Psychiatry 2000;177: Hiller W, Dichtl G, Hecht H, Hundt W, von ZD. An empirical comparison of diagnoses and reliabilities in ICD-10 and DSM-III-R. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 1993;242: Himmelhoch JM, Fuchs CZ, May SJ, Symons BJ, Neil JF. When a schizoaffective diagnosis has meaning. J Nerv Ment Dis 1981;169: Jager M, Bottlender R, Strauss A, Moller HJ. Fifteen-year follow-up of ICD-10 schizoaffective disorders compared with schizophrenia and affective disorders. Acta Psychiatr Scand 2004;109: Jager M, Becker T, Weinmann S, Frasch K. Treatment of schizoaffective disorder - a challenge for evidence-based psychiatry. Acta Psychiatr Scand 2010;121: Jager M, Haack S, Becker T, Frasch K. Schizoaffective disorder--an ongoing challenge for psychiatric nosology. Eur Psychiatry 2011;26: Janicak PG, Keck PE, Jr., Davis JM, Kasckow JW, Tugrul K, Dowd SM, Strong J, Sharma RP, Strakowski SM. A double-blind, randomized, prospective evaluation of the efficacy and safety of risperidone versus haloperidol in the treatment of schizoaffective disorder. J Clin Psychopharmacol 2001;21: Jurjus GJ, Nasrallah HA, Olson SC, Schwarzkopf SB. Cavum septum pellucidum in schizophrenia, affective disorder and healthy controls: a magnetic resonance imaging study. Psychol Med 1993;23:

9 Kantrowitz JT, Citrome L. Schizoaffective disorder: a review of current research themes and pharmacological management. CNS Drugs 2011;25: Kasanin J. The acute schizoaffective psychoses. Am J Psychiatry 1933;90: Keck PE Jr., Reeves KR, Harrigan EP. Ziprasidone in the short-term treatment of patients with schizoaffective disorder: results from two double- blind, placebo-controlled, multicenter studies. J Clin Psychopharmacol 2001;21: Kramer MS, Vogel WH, DiJohnson C, Dewey DA, Sheves P, Cavicchia S, Little P, Schmidt R, Kimes I. Antidepressants in depressed schizophrenic inpatients. A controlled trial. Arch Gen Psychiatry 1989;46: Kraepelin E. Dementia praecox and paraphrenia. Edinburgh: Livingston, 1919 Lencz T, Lipsky RH, DeRosse P, Burdick KE, Kane JM, Malhotra AK. Molecular differentiation of schizoaffective disorder from schizophrenia using BDNF haplotypes. Br J Psychiatry 2009;194: Maj M. Lithium prophylaxis of schizoaffective disorders: a prospective study. J Affect Disord 1988;14: Maj M, Pirozzi R, Formicola AM, Bartoli L, Bucci P. Reliability and validity of the DSM-IV diagnostic category of schizoaffective disorder: preliminary data. J Affect Disord 2000;57: Marneros A. The schizoaffective phenomenon: the state of the art. Acta Psychiatr Scand Suppl 2003; Marneros A, Deister A, Rohde A. Psychopathological and social status of patients with affective, schizophrenic and schizoaffective disorders after long-term course. Acta Psychiatr Scand 1990;82: Mattes JA, Nayak D. Lithium versus fluphenazine for prophylaxis in mainly schizophrenic schizo-affectives. Biol Psychiatry 1984;19: Mohl A, Westlye K, Opjordsmoen S, Lex A, Schreiner A, Benoit M, Braunig P, Medori R. Long-acting risperidone in stable patients with schizoaffective disorder. J Psychopharmacol 2005;19: Moller HJ, Hohe-Schramm M, Cording-Tommel C, Schmid-Bode W, Wittchen HU, Zaudig M, von ZD. The classification of functional psychoses and its implications for prognosis. Br J Psychiatry 1989;154: Muller-Siecheneder F, Muller MJ, Hillert A, Szegedi A, Wetzel H, Benkert O. Risperidone versus haloperidol and amitriptyline in the treatment of patients with a combined psychotic and depressive syndrome. J Clin Psychopharmacol 1998;18: Pope HG, Jr., Lipinski JF, Cohen BM, Axelrod DT. Schizoaffective disorder : an invalid diagnosis? A comparison of schizoaffective disorder, schizophrenia, and affective disorder. Am J Psychiatry 1980;137: Roy CK, Kupfer DJ, Parepally H, John V, Basu R, Buttenfield J, Schlicht P, Houck P, Brar JS, Gershon S. A placebo-controlled, random-assignment, parallel-group pilot study of adjunctive topiramate for patients with schizoaffective disorder, bipolar type. Bipolar Disord 2007;9: Sajatovic M, Mullen JA, Sweitzer DE. Efficacy of quetiapine and risperidone against depressive symptoms in outpatients with psychosis. J Clin Psychiatry 2002;63: Sarantidis D, Waters B. Predictors of lithium prophylaxis effectiveness. Prog Neuropsychopharmacol 1981;5: Sartorius N, Kaelber CT, Cooper JE, Roper MT, Rae DS, Gulbinat W, Ustun TB, Regier DA. Progress toward achieving a common language in psychiatry. Results from the field trial of the clinical guidelines accompanying the WHO classification of mental and behavioral disorders in ICD-10. Arch Gen Psychiatry 1993;50: Sartorius N, Ustun TB, Korten A, Cooper JE, van DJ. Progress toward achieving a common language in psychiatry, II: Results from the international field trials of the ICD-10 diagnostic criteria for research for mental and behavioral disorders. Am J Psychiatry 1995;152: Schimmelmann BG, Conus P, Edwards J, McGorry PD, Lambert M. Diagnostic stability 18 months after treatment initiation for firstepisode psychosis. J Clin Psychiatry 2005;66: Schwartz JE, Fennig S, Tanenberg-Karant M, Carlson G, Craig T, Galambos N, Lavelle J, Bromet EJ. Congruence of diagnoses 2 years after a firstadmission diagnosis of psychosis. Arch Gen Psychiatry 2000;57: Scully PJ, Owens JM, Kinsella A, Waddington JL. Schizophrenia, schizoaffective and bipolar disorder within an epidemiologically complete, homogeneous population in rural Ireland: small area variation in rate. Schizophr Res 2004;67: Small JG, Klapper MH, Malloy FW, Steadman TM. Tolerability and efficacy of clozapine combined with lithium in schizophrenia and schizoaffective disorder. J Clin Psychopharmacol 2003;23: Stip E, Sepehry AA, Prouteau A, Briand C, Nicole L, Lalonde P, Lesage A. Cognitive discernible factors between schizophrenia and schizoaffective disorder. Brain Cogn 2005;59: Stopková P, Höschl C. Diskrétní a spojité v konceptualizaci bipolární poruchy a schizofrenie. Psychiatrie 2007;11(3): Svestka J, Rysanek R, Nahunek K, Ceskova E. [Results of treatment of schizophrenic and schizoaffective patients with sulpiride (Eglonyl Alkaloid) in comparison with perphenazine (Perfenazin Spofa)]. Cesk Psychiatr 1990;86: Swoboda E, Conca A, Konig P, Waanders R, Hansen M. Maintenance electroconvulsive therapy in affective and schizoaffective disorder. Neuropsychobiology 2001;43: Szeszko PR, Ardekani BA, Ashtari M, Kumra S, Robinson DG, Sevy S, Gunduz-Bruce H, Malhotra AK, Kane JM, Bilder RM, Lim KO. White matter abnormalities in first-episode schizophrenia or schizoaffective disorder: a diffusion tensor imaging study. Am J Psychiatry 2005;162: Tohen M, Zhang F, Keck PE, Feldman PD, Risser RC, Tran PV, Breier A. Olanzapine versus haloperidol in schizoaffective disorder, bipolar type. J Affect Disord 2001;67: Tran PV, Tollefson GD, Sanger TM, Lu Y, Berg PH, Beasley CM, Jr. Olanzapine versus haloperidol in the treatment of schizoaffective disorder. Acute and long-term therapy. Br J Psychiatry 1999;174: Tsuang D, Coryell W. An 8-year follow-up of patients with DSM-III-R psychotic depression, schizoaffective disorder, and schizophrenia. Am J Psychiatry 1993;150: Tsuang MT, Dempsey GM. Long-term outcome of major psychoses. II. Schizoaffective disorder compared with schizophrenia, affective disorders, and a surgical control group. Arch Gen Psychiatry 1979;36: van Erp TG, Saleh PA, Huttunen M, Lonnqvist J, Kaprio J, Salonen O, Valanne L, Poutanen VP, Standertskjold-Nordenstam CG, Cannon TD. Hippocampal volumes in schizophrenic twins. Arch Gen Psychiatry 2004;61: Vieta E, Goikolea JM, Corbella B, Benabarre A, Reinares M, Martinez G, Fernandez A, Colom F, Martinez-Aran A, Torrent C. Risperidone safety and efficacy in the treatment of bipolar and schizoaffective disorders: results from a 6-month, multicenter, open study. J Clin Psychiatry 2001a;62: Vieta E, Herraiz M, Fernandez A, Gasto C, Benabarre A, Colom F, Martinez-Aran A, Reinares M. Efficacy and safety of risperidone in the treatment of schizoaffective disorder: initial results from a large, multicenter surveillance study. Group for the Study of Risperidone in Affective Disorders (GSRAD). J Clin Psychiatry 2001b;62: Vollmer-Larsen A, Jacobsen TB, Hemmingsen R, Parnas J. Schizoaffective disorder- the reliability of its clinical diagnostic use. Acta Psychiatr Scand 2006;113: Welner A, Croughan J, Fishman R, Robins E. The group of schizoaffective and related psychoses: a follow-up study. Compr Psychiatry 1977;18: WHO (World Health Organization), The ICD-9 classification of mental and behavioural disorders: diagnostic criteria for research. World Health Organization, Geneva. WHO (World Health Organization), The ICD-10 Classification of Mental and Behavioural Disorders, Clinical Descriptions and Diagnostic Guidelines. World Health Organization, Geneva. Williams PV, McGlashan TH. Schizoaffective psychosis. I. Comparative long-term outcome. Arch Gen Psychiatry 1987;44: Zarate CA, Jr., Rothschild A, Fletcher KE, Madrid A, Zapatel J. Clinical predictors of acute response with quetiapine in psychotic mood disorders. J Clin Psychiatry 2000;61: Zaudig M, Stieglitz RD, Gastpar M, Rosinger C. Mood (affective) and schizoaffective disorders (section F3): results of the ICD-10 field trial. Pharmacopsychiatry 1990;23 Suppl 4: