Malárie historický vývoj antimalarik a jejich syntéza

Transkript

1 Malárie historický vývoj antimalarik a jejich syntéza Petr Krejčí Farmak, a.s.

2 Základní fakta Malárie - onemocnění způsobené parazitickými prvoky rodu Plasmodium, přenášenými komáry rodu Anopheles Po tuberkulóze druhá nejvýznamnějších život ohrožující infekční choroba miliónů případů onemocnění ročně 90% úmrtí subsaharská Afrika, ročně víc než 1 milion dětí mladších 14 let První písemná zmínka 2700 BC Nei Ching (Čína) 600 BC Susruta (Indie) choroba způsobena poštípáním určitým hmyzem V Evropě je nemoc připisována jedovatému vzduchu z bažin (mal aria) 16. stol. malárie zavlečena do Ameriky 20. stol. eradikace malárie v Evropě

3 Parazit a přenašeč Parazit objeven 1880 (Charles Louis Alphonse Laveran, Nobel Prize 1907) Pro člověka infekční 4 druhy plasmodií: Pl. vivax, Pl. malariae, Pl. ovale, Pl. falciparum nejvýznamnější Pl. falciparum Stadia asexuální člověk sexuální komár malaria.jpg Přenašeč (vektor) samičky komárů rodu Anopheles nejvýznamnější Anopheles gambiae způsob přenosu objeven 1897 (Ronald Ross, Nobel Prize 1902) File:AnophelesGambiaemosquito.jpg

4 Rozšíření malárie Endemické oblast: 40 severní šířky 40 jižní šířky 109 zemí (r.2006) Nejvyšší výskyt subsaharská Afrika 3000 m.n.m. (od 1500 m.n.m nižší riziko) Případů na 100tis obyvatel Guinea Botswana Burundi

5 Rozšíření malárie Endemický výskyt Holoendemické oblasti celoroční přenos s vysokou intenzitou Hyperendemické oblasti sezónní výskyt Hypoendemické oblasti vysoký počet neimunních osob Epidemický výskyt Náhlý vzestu incidence v endemické oblasti Importovaný výskyt Cestovatel zavlečený návratem z endemické oblasti Komárem zprostředkovaná letištním transportem (letištní malárie)

6 Životní cyklus (zjednodušený) 1) Sání komára primární infekce sporozoity (5-200) 2) Jaterní cyklus (schizonty) asexuální fáze, cca dnů, merozoity (40k) 3) Merozoity ihned napadají červené krvinky a množí se (1->16). Cyklus se opakuje (24-72hod), synchronizuje se 4) Merozoity tvoří samičí a samčí gametocyty 5) Komár nasaje krev s gametocyty, ty se ve střevech spáří na zygotu 6) Zygota ze mění na oocystu a ta na sporozoity

7 Vliv parazita na hostitele Komár Neinfikovaný komár snazší sání na infikovaném člověku, plasmodium ovlivňuje shlukování krevních destiček Plasmodium blokuje chuť komára sát do té doby, než sporozoity dorazí do slinných žláz Plasmodium zvyšuje hlad a blokuje komárovi apyrázu (antikoagulant) - komár saje na více lidech, účinnější přenos parazita Člověk Ovlivnění evoluce, vznik některých krevních nemocí Srpkovitá anemie (mutace hemoglobinu, krvinka nedrží tvar) Afrika Ovalocytóza (krvinka má pevné stěny, parazit nepronikne dovnitř) Asie Talasemie (produkce vadného hemoglobinu, narušeno zabudování železa, neudrží kyslík)

8 Symptomy malárie Počáteční příznaky onemocnění: malátnost, bolesti hlavy, zvracení, nevolnost, bolesti svalů Záchvat (uvolnění merozoitů do krevního oběhu): Fáze zimnice (pocit silného chladu, třesavka, malátnost) Fáze horečky (2-6 i více hodin, 39-41,5 C, neklid) Fáze pocení (silné pocení, vyčerpanost) Interval mezi záchvaty: Pl. falciparum tropika hod Pl. vivax terciana 48 hod Pl. ovale terciana 48 hod Pl. malariae kvartána 72 hod

9 Léčba a profylaxe Historie Egypt (26.stol. BC) - používání sítí proti moskytům (expoziční profylaxe) Hérodotos (5.stol. BC) otroci na stavbě pyramid dostávají velké dávky česneku Hippokrates (4.stol. BC) klasifikuje malárii podle apyretických intervalů, doporučuje léčbu odvarem z vrbové kůry Čína (3.stol BC) popis použití pelyňku ročního (Artemisia Annua) k léčbě malárie Evropa (středověk) využítí oxidu a sulfidu arsenitého k léčbě malárie

10 Léčba a profylaxe CHININ Alkaloid z chinovníku lékařského (kůra 4-5%) Jedno z nejstarších používaných antimalarik (od r. 1633), má antipyretické a analgetické vlastnosti 1648 dovezen do Evropy (Juan de Vega, tzv. jezuitský prášek) 1820 izolace individua 1908 zjištěna struktura 1944 totální syntéza Široké použití do konce WWII Mechanismus účinku: inhibice biokrystalizace hemozoinu

11 Totální syntéza chininu (Woodward Doering)

12 Léčba a profylaxe CHINAKRIN Akridinový derivát Jedno z prvních syntetických antimalarik (1930, Bayer AG) Inhibitor histamin N-methyl transferazy Jedno z nejpoužívanějších antimalarik v období WWII Nevýhodou značná kumulace v kůži a očích Dnes se prakticky nepoužívá používá se pro nechirurgickou sterilizace žen

13 Léčba a profylaxe CHLOROCHIN Derivát 4-aminochinolinu 1934 Hans Andersag, Bayer AG 1947 zaveden do klinické praxe Působí na krevní schizonty a gametocyty Inhibuje vznik hemozoinu Nevýhodou velmi rozšířená rezistence (Afrika) Vedlejší účinky Bolest hlavy, rozostřené vidění, změny nálad, nebezpečí předávkování Profylaxe 1x týdně 500mg

14 Léčba a profylaxe MEFLOCHIN Chinolinový derivát 1970 Walter Reed Army Institute of Research Působí na krevní schizonty K léčbě a profylaxi v chlorochinrezistentních oblastech Nevýhodou vzrůstající rezistence (Asie, hlavně Thajsko/Barma) Silné vedlejší účinky deprese, úzkost, paranoia, insomnie, agresivita, noční můry Profylaxe 1x týdně 250mg (3 /tbl., Lariam)

15 Syntéza meflochinu

16 Léčba a profylaxe PROGUANIL Guanidinový derivát 1945 British Antimalarial Research Group Účinný proti sporozoitům používá se k profylaxi Inhibice enzymu dihydrofolát reduktázy (syntéza DNA a RNA) Používá se pouze v kombinaci + chlorochin + atovachon (Malarone) Proguanil + Chlorochin nechrání proti rezistentní P. falciparum Profylaxe 1x denně 200mg (2 dny + pobyt + 1 měsíc poté)

17 Léčba a profylaxe ATOVACHON Derivát 1,4-naftochinonu Používá se pouze v kombinaci s proguanilem Na trhu od r jako MALARONE (GSK, 250mg atovachon + 100mg proguanil) Méně vedlejších účinků než meflochin Nevýhody Malaronu Tableta 1x denně Cena 2,13 USD/tbl. Noční můry, bolest hlavy, žaludku

18 Léčba a profylaxe PYRIMETHAMIN / SULFADOXIN Pyrimethamin derivát 2,4-diaminopyrimidinu inhibice enzymu dihydrofolát reduktázy nevýhodou rozšířená rezistence používá se v kombinaci se sulfadoxinem Sulfadoxin Sulfonamidový derivát Inhibice dihydropteroát synthetázy součást cyklu syntézy kyseliny listové Synergický efekt inhibice syntézy folátu na 2 místech

19 Syntéza Pyrimethaminu

20 Tetracyklinové antibiotikum Léčba a profylaxe DOXYCYKLIN Mechanismus účinku ničí apikoplast (zbytek chloroplastu, produkuje mastné kyseliny) Výhodou profylaxe je prevence cholery a dalších onemocnění Nevýhodou pomalý nástup účinku, dlouhá profylaxe 1x denně 100mg (2 dny + pobyt + 1 měsíc poté)

21 Léčba a profylaxe HALOFANTRIN Derivát fenanthren methanolu 1962 Walter Reed Army Institute of Research Působí na všechny druhy malarických plasmodií jako krevní schizontocid Mechanismus účinku není znám Nepoužívá se k profylaxi (vysoká toxicita, nespolehlivá absorpce), pouze k léčbě Nesmí se kombinovat s meflochinem 1,40 USD/ 6tbl. 250mg (Halfan)

22 Syntéza Halofantrinu

23 Léčba a profylaxe PRIMACHIN 8-aminochinolinový derivát Mechanismus účinku neznámý K profylaxi se používá zřídka Používá se ve standardní terapii s chlorochinem nebo chininem Působí na intrahepatální formy terciány (Pl.vivax, Pl.ovale) Eliminace zbylých hypnozoitů - zamezení recidiv terciány, 30mg denně / 14 dnů Vedlejší účinky Nevolnost, zvracení, křeče

24 Léčba a profylaxe ARTEMISININ Sesquiterpenický lakton z pelyňku ročního (první popis použití 340 BC!) V současnosti nejúčinnější a nejrychleji působící antimalarikum, léčba trvá 1-3 dny Inhibice transportu vápníku Špatná biologická dostupnost Používají se polosyntetické deriváty artesunát, artemether, dihydroartemisinin WHO monoterapii nedoporučuje (zabránění vzniku rezistence) Tzv. ACT terapie (artemisinin based combination therapy) deriváty artemisininu v kombinaci s lumefantrinem, meflochinem, pyrimethamin/sulfadoxinem...

25 Léčba a profylaxe DDT Dichlorodifenyltrichloroethan Syntetizován 1874 Pesticidní vlastnosti zjištěny 1939 (Paul Hermann Müller, Nobel Prize 1948) Celosvětově používaný k hubení komárů od 40. let 20. stol., hlavně v 50. a 60. letech, velký vliv na (dočasné) omezení malárie Vysoce toxický, negativní vliv na životní prostředí Vývoj rezistence u komárů

26 Léčba a profylaxe Expoziční profylaxe Omezení pobytu venku po západu slunce nebo za soumraku (nejvyšší aktivita komárů) Používání moskytiér dokonale utěsněných pod lůžkem a ošetřených repelenty (permethrin) Používání repelentů (diethyltoluamid) především na nekrytých částech těla Používání insekticidních přípravků (pyrethroidy, moskito-coils) Nošení světlého oděvu s dlouhými rukávy a nohavicemi

27 Výhled pro 21. století Zastavit šíření malárie do roku 2015 jeden z tzv. Rozvojových cílů tisíciletí Velkým problémem je vznik multirezistentních mutantů Začíná se objevovat rezistence na artemisininovou terapii Probíhá intenzivní studium genomu parazita s cílem nalézt nová antimalarika a vyvinou účinnou vakcínu Nový cíl apikoplast (zbytek chloroplastu) Farmaceutické firmy uvádí nové kombinované přípravky ve spolupráci s WHO a různými iniciativami za neziskovou a neztrátovou cenu Rozvoj informovanosti a programů pro expoziční profylaxi v cílových oblastech, široké používání moskytiér napuštěných insekticidy

28 Závěr Malárie je onemocnění způsobení parazitickými prvoky rodu Plasmodium, přenašeč komáři rodu Anopheles 4. nejčastější příčina úmrtí dětí v rozvojových zemích Ideální léčivo neexistuje, spousta vedlejších účinků Široké a nezodpovědné používání antimalarik vedlo ke vzniku multirezistentních mutantů Pl. falciparum Používání DDT vedlo ke vzniku rezistentních komárů Anopheles Pokus o eradikaci parazita a vývoj vakcíny selhal Vývoj antimalarik byl dlouhá léta na vedlejší koleji V současnosti je k dispozici dostatek účinných přípravků, ale v endemických oblastech jsou stále drahé

29 Literatura C. Zimmer, Vládce parazit, Paseka 2005 World Malaria Report 2008, WHO B. Melichar a kol., Chemická léčiva, Avicenum 1987 F. Hampl, S. Rádl, J. Paleček, Farmakochemie, VŠChT 2007 REMEDIA compendium, Panax 1996

30 Děkuji za pozornost