Diagnostika a léčba komplikované malárie. Méně časté infekce na ICU. X. kongres ČSIM. František Stejskal

Transkript

1 Diagnostika a léčba komplikované malárie Méně časté infekce na ICU X. kongres ČSIM Brno, 26. května 2016 František Stejskal Klinika infekčních nemocí 2. LF UK a Nemocnice Na Bulovce v Praze Infekční oddělení KN Liberec ÚIM 1. LF UK a VFN v Praze fstej@lf1.cuni.cz

2 Malárie - životní cyklus Sporozoity Merozoity v hepatocytu Oocysty plasmodií Merozoity v erytrocytech Anopheles sp.

3 Výskyt komárů rodu Anopheles Anopheles sp.-larva Anopheles gambiae Líhniště anofelů: Venkovské oblasti Stojaté vody, bažiny Výskyt mimo městské aglomerace Malárie příliš není ve velkých městech ani v tropech Výjimky: Bombaj (A. stephensi) Nádrž s odpadní vodou, Tanzánie Typická líhniště anofelů

4 Charakteristika lidských plasmodií Plasmodium vivax, P. ovale: třídenní malárie (terciána) jaterní hypnozoity-primachin riziko relapsu po měs. letech Plasmodium malariae: čtyřdenní malárie (kvartána) mírná forma Plasmodium falciparum: tropická malárie (tropika) smrtelný průběh rezistence na antimalarika Plasmodium knowlesi: opičí malárie v j.v. Asii P. v. P. o. P. m. P. f. ID (dny)

5 Charakteristika lidských plasmodií Plasmodium vivax, P. ovale: třídenní malárie (terciána) jaterní hypnozoity-primachin riziko relapsu po měs. letech Plasmodium malariae: čtyřdenní malárie (kvartána) mírná forma Plasmodium falciparum: tropická malárie (tropika) smrtelný průběh rezistence na antimalarika Plasmodium knowlesi: opičí malárie v j.v. Asii P. v. P. o. P. m. P. f. ID (dny)

6 Rozšíření malárie ve světě (World Malaria Report 2015) V r byla malárie endemická v 96 zemích, asi 3.2 mld. osob (~40 % všech obyvatel) žije v riziku malárie, z nich 1.2 mld. ve vysokém riziku ( 1 případ/1000 obyvatel). V r proběhlo 214 mil. ( mil.) nákaz malárií (u horečky dengue 390 mil. případů ročně). V r na malárii umřelo 438 tis. ( tis.), 90 % v subsaharské Africe, 70 % z nich jsou děti do 5 let. Malárie již není v Africe nejčastější příčinou úmrtí dětí Mezi roky 2001 a 2015 došlo k redukci výskytu malárie o 37 %, počet úmrtí na malárii klesl o 48 %. Opatření, která se podílí na snížení počtu případů: 1. Užívání impregnovaných moskytier (ITN) 69% 2. Antimalarická léčba (ACT) 21 % 3. Aplikace reziduálních insekticidů v obydlích 10 %

7 Současné rozšíření malárie mapa WHO

8 MALÁRIE IMPORTOVANÁ DO ČESKÉ REPUBLIKY EPIDEMIOLOGIE: Počet případů tropická malárie: 132 (Plasmodium falciparum) P. falciparum P. vivax P. ovale P. malariae 1% 6% terciána (P. vivax): 73 33% 60% terciána (P. ovale): 12 kvartána (P. malariae): 2 quotidiána (P. knowlesi): P.falciparum P.vivax NRL pro tropické parazitózy, dr. Nohýnková

9 MALÁRIE IMPORTOVANÁ DO ČESKÉ REPUBLIKY EPIDEMIOLOGIE Hlavní oblasti nákazy tropická malárie: AFRIKA terciána: ASIE + MELANÉSIE AFRIKA ASIE MELANÉSIE J. AMERIKA 5% 2% 2% 91% 30% 17% 14% 39% Plasmodium falciparum Plasmodium vivax NRL pro tropické parazitózy, dr. Nohýnková

10 Počty případů malárie ročně na Infekční klinice NNB 20 8 M.Trojánek, F. Stejskal a kol

11 Malárie NNB v Praze ( ) Počet pacientů: 129 (57%) 12,5 /rok (EPIDAT: ,7 /rok) Věk (medián): 35 (29-49) let Muži:ženy 104:25 (80,5 %) Hospitalizace: 120 (93 %) JIP 19 (15 %) Ambulantně: 9 (7 %) M.Trojánek, F. Stejskal a kol.

12 Malárie NNB v Praze ( ) cestovní anamnéza Délka pobytu (medián): 27 (18-110) Turistický pobyt: 53 (48,6 %) Pracovní pobyt: 35 (32,1 %) VFR: 9 (8,3 %) Cizinci/migranti: 12 (11,0 %) M.Trojánek, F. Stejskal a kol.

13 KLINICKÉ PROJEVY MALÁRIE Počáteční příznaky malárie jsou nespecifické: horečka s bolestmi hlavy, nevolnost, bolesti kloubů a svalů (flu-like) Typický charakter horečky (malarický záchvat) bývá u terciány (kvartány) Inkubační doba infekce P. falciparum je minimálně 7 dnů Malárie není doprovázena zvětšením uzlin ani vyrážkou V KO bývají normální nebo snížené leukocyty (relativní lymfocytóza), trombocytopénie, anémie nebývá přítomna v akutní fázi, může být elevace jaterních testů a elevace CRP Ke smrtelným komplikacím může dojít během několika dnů (u dětí i 48 hodin) od prvních klinických příznaků Prodělaná malárie u cestovatelů nezanechává imunitu

14 Malárie NNB v Praze ( ) laboratorní nálezy (N = 109) Leukocyty ( 10 9 /l) Trombocyty ( 10 9 /l) Erytrocyty ( /l) Tropická nekomplikovaná malárie Maligní malárie Ostatní 5,3 (4,2-6,7) 5,5 (4,1-6,8) 4,8 (3,4-6,4) 0, (63-154) 70 (31-124) 105 (79-157) 0,053 4,9 (4,4-5,3) 4,7 (3,9-5,1) 4,6 (4,3-4,9) 0,041 CRP (mg/l) 72,5 (35,7-152,6) 139,7 (92-164,4) 55,1 (27-133,0) 0,027 Bilirubin (µmol/l) 27 (18-40) 38 (33-84) 23 (17-29) 0,009 AST (µkat/l) 0,67 (0,47-0,93) 1,15 (0,77-1,59) 0,52 (0,38-0,89) 0,002 ALT (µkat/l) 0,60 (0,40-0,98) 0,71 (0,53-1,20) 0,67 (0,42-1,14) 0,467 APTT R (1/1) 1,14 (1,03-1,30) 1,31 (1,18-1,38) 1,22 (1,03-1,32) 0,020 M.Trojánek, F. Stejskal a kol. P

15 Malárie NNB v Praze ( ) laboratorní nálezy (N = 109) Leukocyty ( 10 9 /l) Trombocyty ( 10 9 /l) Erytrocyty ( /l) Tropická nekomplikovaná malárie Maligní malárie Ostatní 5,3 (4,2-6,7) 5,5 (4,1-6,8) 4,8 (3,4-6,4) 0, (63-154) 70 (31-124) 105 (79-157) 0,053 4,9 (4,4-5,3) 4,7 (3,9-5,1) 4,6 (4,3-4,9) 0,041 CRP (mg/l) 72,5 (35,7-152,6) 139,7 (92-164,4) 55,1 (27-133,0) 0,027 Bilirubin (µmol/l) 27 (18-40) 38 (33-84) 23 (17-29) 0,009 AST (µkat/l) 0,67 (0,47-0,93) 1,15 (0,77-1,59) 0,52 (0,38-0,89) 0,002 ALT (µkat/l) 0,60 (0,40-0,98) 0,71 (0,53-1,20) 0,67 (0,42-1,14) 0,467 APTT R (1/1) 1,14 (1,03-1,30) 1,31 (1,18-1,38) 1,22 (1,03-1,32) 0,020 M.Trojánek, F. Stejskal a kol. P

16 DIFERENCIÁLNÍ DIAGNÓZA MALÁRIE Dengue a další arbovirózy (vyrážka) Břišní tyfus (kontinuální horečka) Návratný tyfus (importy do západní Evropy z Afriky) Rickettsiózy (vyrážka) Leptospiróza (JV Asie) Septické stavy, např. meningokoková sepse (Afrika) Africká trypanosomóza Schistosomóza, filariózy (eozinofilie) Jaterní amébový absces (UZ břicha) Enterovirové infekce (vyrážka), infekční mononukleóza (tonsilitida) Babesióza Ehrlichióza Virové gastroenteritidy (děti průjem)

17 ZÁSADY DIAGNOSTIKY MALÁRIE Tlustá kapka (P.falciparum) Potvrdí nákazu - větší objem krve Stanovení druhu, parazitémie Citlivost 50 plas./μl ~ 0,001% Barvení Giemsa-Romanowski Tenký nátěr P.falciparum Přesné určení druhu a stádia p. Stanovení parazitémie Tenký krevní nátěr a tlustá kapka zlatým standardem Odběr ihned! - při horečce i v afebrilní periodě Zhotovit obojí: tenký nátěr i tlustou kapku, z periferní krve, nebo odebrat žilní krev v EDTA a ihned odeslat do laboratoře, při pozitivitě ihned léčba Vyšetření při negativitě opakovat minimálně 2 x

18 Rychlé imunochromatické testy na detekci antigenu

19 Pozitivní výsledek vyšetření BinaxNOW Pacient 2 Pl. falciparum - parazitémie 0,88 %

20 Pac.1 Pac Pac.1 Pac TK F TK F TK F TK F Primery Pl. falciparum Primery Pl. vivax PCR malárie, pacient 1 (1,51%), pacient 2 (0,88%); Mgr. I. Pyšová, NRL

21 STRATEGIE VYŠETŘENÍ PŘI PODEZŘENÍ NA VHF Bernard Nocht Tropeninstitut, Hamburg (Dr. Drosten)

22 Těžká tropická malárie na JIP Bulovka

23 PATOGENEZE TROPICKÉ MALÁRIE Rozpad infikovaných erytrocytů Sekvestrace erytrocytů IL-4,5,6 Aktivace B-lymfocytů Parazitární Ag Aktivace T-lymfocytů IL-1 GPI Aktivace makrofágů Únik imunitě hostitele Obstrukce mikrocirkulace Protilátky IFNγ IL-6 TNFα IL-1 NO Tkáňová hypoxie Eliminace plasmódií Malarický záchvat Aktivace koagulačních kaskád a komplementu Hypovolémie a hypoperfúze vnitř. orgánů Orgánové komplikace ŠOK CNS Játra

24 KOMPLIKACE TROPICKÉ MALÁRIE Cerebrální malárie Renální selhání Plicní edém Krvácivé projevy Jaterní selhání Gastrointestinální komplikace Oběhové selhání algidní malárie Hypoglykémie, iontová disbalance

25 KRITÉRIA MALIGNÍ ( SEVERE ) TROPICKÉ MALÁRIE KLINICKÁ LABORATORNÍ Hyperpyrexie > 24 hodin Mozková malárie: bezvědomí kóma, křeče, ložiskové neurologické příznaky Oligurie (< 400 ml/24 hod.) Makroskopická hematurie Plicní edém Šok, hypotenze Rychle se vyvíjející žloutenka Rychle se vyvíjející anémie Hemoragie, DIC Opakované těžké zvracení Parazitémie před léčbou > 5% Sérová koncentrace kreatininu 265 μmol/l Bilirubin > 50 μmol/l Hematokrit < 20 % Hemoglobin < 75 g/l Hemoglobinurie Těžká trombocytopenie (< /μl) Acidóza (bikarbonát < 15 mmol/l) Hypoglykémie (< 2,2 mmol/l)

26 KRITÉRIA MALIGNÍ ( SEVERE ) TROPICKÉ MALÁRIE KLINICKÁ LABORATORNÍ Hyperpyrexie > 24 hodin Mozková malárie: bezvědomí kóma, křeče, ložiskové neurologické příznaky Oligurie (< 400 ml/24 hod.) Makroskopická hematurie Plicní edém Šok, hypotenze Rychle se vyvíjející žloutenka Rychle se vyvíjející anémie Hemoragie, DIC Opakované těžké zvracení Parazitémie před léčbou > 5% Sérová koncentrace kreatininu 265 μmol/l Bilirubin > 50 μmol/l Hematokrit < 20 % Hemoglobin < 75 g/l Hemoglobinurie Těžká trombocytopenie (< /μl) Acidóza (bikarbonát < 15 mmol/l) Hypoglykémie (< 2,2 mmol/l)

27 Místa zásahu jednotlivých antimalarik Jaterní schizogonie: primachin atovachon, proguanil?ttc, azitromycin? Hypnozoity u terciany: primachin Krevní schizogonie chlorochin, chinin, meflochin atovachon+proguanil=malarone doxycyklin, klindamycin artemisininy, Fansidar Gametocidní léky: primachin Chinin, meflochin, chlorochin - nepůsobí na P.falciparum

28 PRINCIPY TERAPIE RŮZNÝCH PŮVODCŮ MALÁRIE DRUH SCHIZONTOCIDNÍ ANTIRELAPSOVÁ P. vivax P. ovale Chlorochin (Plaquenil) báze 600 mg (4 tbl.) a 300 mg (2 tbl.) po 6 hod., 2. a 3. den P. malariae Stejná Ne Primachin báze 15 mg (30 mg j.v. Asie) denně, 14 dnů; G-6P-DH P. falciparum chlorochin resistentní Meflochin, MALARONE, RIAMET, chinin + doxycyklin nebo klindamycin Ne

29 MOŽNOSTI TERAPIE TROPICKÉ MALÁRIE V ČR NEKOMPLIKOVANÉ KOMPLIK. Meflochin (LARIAM) 750 (3 tbl.) mg po 8 h. Chinin + doxycyklin (klindamycin) 20 mg/kg i.v mg/kg po 8 h + 100mg á 12 hod. Atovaquone + proguanil (MALARONE) 4 tbl./den po 3 dny Artesunát i.v. Není k dispozici Artemether + lumefantrin (RIAMET, COARTEM) 8 tbl./den po 3 dny (4 + 4 tbl. s odstupem 8 h.) Artemether i.m. Není k dispozici Chinin sulfát + doxycyklin (klindamycin) 10 mg/kg po 8 hod mg á 12 hod.

30 MOŽNOSTI TERAPIE TROPICKÉ MALÁRIE V ČR NEKOMPLIKOVANÉ KOMPLIKOVANÁ Meflochin (LARIAM) 750 (3 tbl.) mg po 8 h. Chinin + doxycyklin (klindamycin) 20 mg/kg i.v mg/kg po 8 h Atovaquone + proguanil (MALARONE) 4 tbl./den po 3 dny Artesunát i.v. Není k dispozici Artemether + lumefantrin COARTEM) 8 tbl./den po 3 dny (4 + 4 tbl. s odstupem 8 h.) Artemether i.m. Není k dispozici Chinin sulfát + doxycyklin (klindamycin) 10 mg/kg po 8 hod mg á 12 hod.

31 LÉČBA KOMPLIKOVANÉ (TĚŽKÉ) TROPIKY Chlorochin rezistentní P. falciparum Chinin chlorhydrát (QUINIMAX, Sanofi, amp. 125 mg báze) Chinin dihydrochlorid (250 mg amp. magistraliter) 20 mg soli/kg (16 mg báze/kg) i.v. iniciální infuzi na 4 hod. 10 mg (8 mg báze)/kg i.v. á 8 hod., max. 1,8 g/den 5-7 dnů Vždy v kombinaci s doxycyklinem (100 mg á 12 hod.) nebo klindamycinem (10 mg/kg á 8 hod.), 7 dnů Monitorovat EKG, QT c vzroste o > 25% infuzi přerušit Toxikologické středisko VFN, Praha 2: zásoba vzácných a život zachraňujících antiinfektiv

32 NOVÁ ANTIMALARIKA RIAMET (COARTEM) p.o. ARTESUNATE i.v. ARTEMETHER i.m. H O O O H CF 3 O O Artemisinin Artemisia annua Quinghao, pelyněk (sweet wormwood) zdroj artemisininu (quinghaosu)

33 PARENTERÁLNÍ ARTEMISININOVÉ PREPARÁTY Artesunát či artemether účinkuje rychleji při i.v. (i.m.) podání než chinin, má méně vedlejších účinků Multicentrická studie zahrnující 1461 pacientů s těžkou (komplikovanou) tropickou malárií z Bangladéše, Indonézie a Indie prokázala nižší mortalitu po podání artesunátu (15%) oproti chininu (22%) Dondorp A. et al. Lancet. 366: Artemisininový preparát k parenterálnímu použití, který by vyhovoval GMP (Good Manufacturing Practices) standardu není v Evropě dostupný, používá se: Artesunát, Guilin Pharmaceutical Factory No. 2, Guangxi, Čína (Dovoz firmou IDIS, UK)

34 PODPŮRNÁ LÉČBA MALIGNÍ MALÁRIE Cerebrální malárie, porucha vědomí snížení nitrolebního tlaku, kortikoidy NE, děti manitol Respirační selhání, ARDS může komplikovat maligní malárii u dospělých ÚPV, CAVE FEAST Metabolická acidóza i.v. bikarbonát sporný Hypoglykémie je častá u dětí a těhotných žen Akutní renální selhání, častější u dospělých, vzniká v rámci multiorgánového selhání DIK a krvácivé projevy jsou poměrně vzácné Hyperparazitémie, anémie - výměnná transfuze

35 2012

36 Pacienti s malárií na Infekční klinice NNB v r % 21% 29% 31%..36% 22% 5 pacientů s těžkým průběhem a pobytem na JIP (4x pracovně) všichni v subsaharské Africe bez chemoprofylaxe

37 Počty případů malárie na Infekční klinice NNB v letech podle národnosti a pobytu P.f. komplik. P.f. nekomplik. Non-P.f. CZ - turisté 9 (41%) 25 (39%) 29 (67%) CZ - pracovníci 10 (46%) 23 (36%) 10 (23%) Cizinci - VFR 2 (9%) 9 (14%) 0 Cizinci z endem. 1(4%) 7 (11%) 4 (9%)

38

39 ANTIMALARICKÁ PROFYLAXE - NĚMECKO P profylaxe meflochin, Malarone (A/P), doxycyklin T samoléčba = ( stand-by ) terapie

40 Dostupnost p.o. antimalarik v ČR Antimalarikum Dostupnnost Cena/balení RIAMET (A/L) Individuální dovoz nehradí ZP MALARONE (A/P) LARIAM (meflochin) Specifický léčebný program, dostupný, nehradí ZP Registrace ukončena, Individuální dovoz nehradí ZP 1600 Kč Kč 1770 Kč (lékárna NNB) 1300 Kč (dovoz SRN)

41 Užívání antimalarické chemoprofylaxe u pacientů s malárií v NNB Infekční klinika NNB, patientů s malárií Pouze 17 pacientů užívalo správnou profylaxi 13 z nich mělo non-falciparum malárii.

42 U žívání antimalarické chemoprofylaxe u pacientů s malárií v NNB Profylaxe Tropická nekomplikovaná malárie Maligní malárie Ostatní Řádná profylaxe 4 (7,6 %) 0 (0,0 %) 13 (34,2 %) 0,474 Bez profylaxe 42 (79,2 %) 14 (90,0 %) 17 (44,7 %) <0,001 Nonadherence 6 (11,3 %) 1 (5,0 %) 8 (21,1 %) 0,262 Nevhodná profylaxe 1 (1,9 %) 1 (5,0 %) 0 (0,0 %) 0,157 P M.Trojánek, F. Stejskal a kol.

43 Děkuji za pozornost