SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Transkript

1 Příloha č.2 ke sdělení sp.zn. sukls31122/ NÁZEV PŘÍPRAVKU TICLID 250 mg Potahované tablety SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna tableta obsahuje 250 mg ticlopidini hydrochloridum. 3. LÉKOVÁ FORMA Potahované tablety. Popis přípravku: bílé až téměř bílé, kulaté, čočkovité potahované tablety. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Snížení rizika první i opakované cévní mozkové příhody u pacientů s alespoň jednou z následujících příhod v anamnéze: dokončená ischemická cévní mozková příhoda, tzv. minor stroke, reverzibilní ischemický neurologický deficit (RIND), transientní ischemická ataka (TIA) včetně přechodné monookulární slepoty (TMB). Prevence ischemických příhod většího rozsahu, zvláště koronárních, u pacientů s ischemickou chorobou dolních končetin ve stádiu intermitentních klaudikací. Prevence opakující se arteriální a žilní trombózy při chronické hemodialýze. Prevence subakutních reokluzí po implantaci koronárních stentů. Přípravek je určen k léčbě dospělých pacientů. 4.2 Dávkování a způsob podání Dospělí: Doporučená dávka je 2x 250 mg (2x 1 tableta) denně. V indikaci prevence subakutních reokluzí po implantaci koronárních stentů je třeba léčbu zahájit krátce před nebo těsně po implantaci stentu. Podává se 2x 250 mg v kombinaci s kyselinou acetylsalisylovou v dávce mg denně po dobu přibližně 1 měsíce. Děti: Bezpečnost a účinnost u dětí nebyly stanoveny. Přípravek je určen pro perorální podání, tablety se užívají s jídlem. 4.3 Kontraindikace Přecitlivělost na tiklopidin nebo pomocné látky v anamnéze. Hemoragická diatéza. Organické léze náchylné ke krvácení, např. aktivní gastroduodenální vřed nebo hemoragická cévní mozková příhoda v aktivní fázi. Krevní onemocnění provázené zvýšenou krvácivostí. Leukopénie, trombocytopénie nebo agranulocytóza v anamnéze. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití 1/7

2 Mohou se vyskytnout hematologické a hemoragické nežádoucí účinky, které mohou být závažné a někdy s fatálními následky (viz bod 4.8 Nežádoucí účinky). Tyto příhody mohou být spojeny: - s neodpovídajícím monitorováním, pozdní diagnózou a nepřiměřeným terapeutickým řešením nežádoucích účinků; - se současným podáváním antikoagulancií nebo přípravků s antitrombocytární aktivitou jako jsou kyselina acetylsalicylová a nesteroidní antiflogistika. Nicméně v případě implantace stentu se tiklopidin kombinuje s kyselinou acetylsalicylovou (100 až 325 mg denně) po dobu přibližně 1 měsíce po implantaci. - JE DŮLEŽITÉ PŘESNĚ DODRŽOVAT SCHVÁLENÉ INDIKACE I KONTRAINDIKACE TIKLOPIDINU A DALŠÍ POKYNY UVEDENÉ V RÁMCI UPOZORNĚNÍ A PEČLIVĚ ZVAŽOVAT POMĚR RIZIKA K PROSPĚCHU LÉČBY. Hematologické sledování Krevní obraz s diferenciálním rozpočtem včetně počtu destiček musí být proveden na počátku léčby a poté každých 14 dní během prvních 3 měsíců léčby, dále během 15 dnů po vysazení tiklopidinu, pokud byla léčba ukončena během prvních 3 měsíců. V případě neutropénie (< neutrofilů/mm 3 ) nebo trombocytopénie (< trombocytů/mm 3 ) musí být léčba přerušena a krevní obraz včetně trombocytů musí být monitorován, dokud se neupraví k normálu. Klinické sledování U všech pacientů musí být pečlivě sledovány všechny klinické příznaky nežádoucích účinků léku, zvláště během prvních 3 měsíců léčby. Příznaky, které mohou souviset s neutropénií (horečka, bolest v krku, ulcerace v ústní dutině), trombocytopénií a/nebo abnormální hemostázou (prodloužené krvácení nebo krvácení bez příčiny, podlitiny, purpura, tmavá stolice) a hepatitidou (včetně žloutenky - tmavá moč, světle zbarvená stolice), je třeba pacientovi vysvětlit. Všichni pacienti musí být upozorněni na nutnost přerušit užívání léku a kontaktovat svého lékaře okamžitě, jakmile se objeví některé z výše zmíněných příznaků. Rozhodnutí o pokračování v léčbě musí být učiněno na základě klinických a laboratorních nálezů. Klinická diagnóza trombotické trombocytopenické purpury (TTP) je založena na přítomnosti trombocytopenie, hemolytické anémie, neurologických příznaků, renální dysfunkce a horečky. Tyto příznaky se mohou objevit náhle. Většina případů byla zaznamenána během prvních 8 týdnů léčby. Vzhledem k riziku fatálního zakončení je třeba v případě suspektní trombotické trombocytopenické purpury kontaktovat specialistu. Uvádí se, že prognózu může zlepšit plazmaferéza. Hemostáza Tiklopidin by neměl být podáván pacientům, u kterých existuje zvýšené riziko krvácení. Tiklopidin by neměl být podán v kombinaci s heparinem, orálními antikoagulancii a léky s antitrombocytární aktivitou (Viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití a bod 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce); ve výjimečných případech takto kombinované léčby je nutné pečlivé a bezprostřední klinické i laboratorní monitorování (viz bod 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce). Jestliže pacient musí podstoupit plánovaný chirurgický zákrok, léčba tiklopidinem by měla být přerušena nejméně 10 dní před očekávaným výkonem. V případě neodkladného zákroku existují 3 možnosti omezení rizika hemoragie nebo prodloužené doby krvácivosti, které je možno kombinovat: opakované i.v. podání 0,5 až 1 mg/kg metylprednisolonu, desmopresin v dávkování od 0,2 do 0,4 μg/kg, transfúze krevních destiček. Pacienti s poruchou funkce jater: 2/7

3 Jelikož je tiklopidin extenzivně metabolizován v játrech, lék musí být podáván se zvýšenou opatrností u pacientů s porušenými jaterními funkcemi; objeví-li se hepatitis nebo žloutenka, musí být léčba přerušena a musí se provést jaterní testy. Pacienti s poruchou funkce ledvin: Zkušenosti s podáváním tiklopidinu u pacientů s renálním poškozením jsou omezené. V kontrolovaných klinických studiích se nevyskytly u pacientů s mírným ledvinným poškozením žádné neočekávané problémy, a u pacientů s vyšším stupněm poškození ledvin nejsou žádné zkušenosti s úpravou dávky. Nicméně, dávkování tiklopidinu pacientům s poškozením funkce ledvin by mělo být sníženo nebo úplně přerušeno, pokud se vyskytnou hemoragické nebo hematopoetické problémy. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce KOMBINACE SE ZVÝŠENÝM RIZIKEM KRVÁCENÍ: NSAID: Zvýšení rizika krvácení (nárůst antiagregační aktivity léku a agresivního působení NSAID na gastroduodenální mukózní membránu). Jestliže je podání kombinace nutné, je třeba zajistit pečlivé klinické sledování pacienta. Látky s antitrombocytární aktivitou: Zvýšení rizika krvácení (synergické antiagregační působení obou léků). Jestliže je podání kombinace nutné, je třeba zajistit pečlivé klinické sledování pacienta. Salicylové deriváty: Zvýšení rizika krvácení (synergie antiagregační aktivity a agresivního účinku salicylových derivátů na gastroduodenální sliznici). Jestliže je podání kombinace nutné, je třeba zajistit pečlivé klinické sledování pacienta. V případech implantace stentu viz bod 4.2 Dávkování a způsob podání a bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití. Orální antikoagulancia: Zvýšené riziko krvácení (kombinace antikoagulační a antiagregační aktivity). Jestliže je podání kombinace nutné, je třeba zajistit pečlivé laboratorní a klinické sledování (INR). Hepariny: Zvýšení rizika krvácení (kombinace antikoagulační a antiagregační aktivity). Jestliže podání kombinace je nutné, je třeba zajistit pečlivé laboratorní a klinické sledování pacienta (APTT). KOMBINACE VYŽADUJÍCÍ ZVLÁŠTNÍ POZORNOST: Theofylin: Zvýšení plazmatických hladin theofylinu s rizikem předávkování (pokles plazmatické clearance theofylinu). Je doporučeno klinické monitorování a v případě nutnosti sledování plazmatických hladin theofylinu. Dávkování theofylinu musí být zvlášť upraveno jednak během léčby tiklopidinem a jednak po jejím skončení. Digoxin: Současné podání tiklopidinu a digoxinu vede k malému poklesu (přibližně 15%) plazmatických hladin digoxinu. Zaznamenaný pokles by neměl mít vliv na účinnost léčby digoxinem. Fenobarbital: u zdravých dobrovolníků bylo zjištěno, že opakované podávání fenobarbitalu nemá vliv na inhibiční efekt tiklopidinu na agregaci destiček. Fenytoin: Studie in vitro demonstrují, že tiklopidin neovlivňuje vazbu fenytoinu na plazmatické proteiny. Tato vazba ale nebyla studována in vivo. Zřídka se objevily případy zvýšené hladiny fenytoinu a jeho toxicity, pokud byl současně podáván tiklopidin. Je proto třeba dbát zvýšené pozornosti při současném podávání těchto léků s tiklopidinem a je vhodné sledovat koncentrace fenytoinu v plazmě. Jiné kombinace: V klinických studiích byl tiklopidin kombinován s beta-blokátory, blokátory kalciového kanálu a 3/7

4 diuretiky: žádné klinicky významné interakce nebyly pozorovány. Studie in vitro ukázaly, že tiklopidin je reverzibilně vázán na plazmatické proteiny (98%), ale toto nemá vliv např. na interakci propranololu s plazmatickými proteiny, jednoho ze základních léků vykazujících velmi silnou vazbu na proteiny. Zřídka je popisováno snížení hladiny cyklosporinu, a proto se doporučuje monitorovat krevní hladinu cyklosporinu při současném podávání s tiklopidinem. 4.6 Těhotenství a kojení Bezpečnost tiklopidinu pro těhotné a kojící ženy nebyla stanovena. Studie na potkanech ukázaly, že tiklopidin je vylučován do mateřského mléka. Těhotné a kojící ženy by neměly přípravek užívat, pokud to není nezbytně nutné. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Není relevantní. 4.8 Nežádoucí účinky Poruchy krve a lymfatického systému Krevní obraz byl monitorován ve dvou velkých klinických studiích s 2048 pacienty po TIA/CMP léčených tiklopidinem (multicentrické kontrolované klinické studie CATS a TASS). Časté: byla hlášena neutropenie včetně závažné. Většina případů těžké neutropenie nebo agranulocytózy se objeví v prvních 3 měsících léčby (nezbytnost sledování krevního obrazu). Kostní dřeň v těchto případech vykazuje typický pokles myeloidních prekurzorů. Byly hlášeny řídké případy aplázie kostní dřeně nebo pancytopenie. Méně časté: při léčbě tiklopidinem byly hlášeny případy izolované trombocytopenie nebo výjimečně doprovázené hemolytickou anémií Byly zaznamenány vzácné případy trombotické trombocytopenické purpury (viz bod 4.4. Zvláštní upozornění Klinické sledování). Cévní poruchy Během léčby byly zaznamenány hemoragické komplikace, především hematomy nebo ekchymózy a epistaxe. Bylo pozorováno peri- a postoperační krvácení (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění). Gastrointestinální poruchy Nejčastěji byl hlášen průjem a následně v četnosti nauzea. Průjem je většinou mírný a přechodný a vyskytuje se hlavně v prvních třech měsících léčby. Tyto poruchy obvykle vymizí během jednoho až dvou týdnů bez přerušení léčby. Byly pozorovány velmi vzácné případy těžkého průjmu s kolitidou (včetně lymfocytické kolidity) Jestliže jsou obtíže závažné a přetrvávající, léčba musí být přerušena. Poruchy kůže a podkoží Byla zaznamenána kožní vyrážka (makulopapulární nebo urtikariální) často doprovázená svěděním. Obvykle se kožní problémy objevují během prvních 3 měsíců léčby a trvají v průměru 11 dní. V případě přerušení léčby symptomy mizí během několika dnů. Tyto kožní projevy mohou být generalizované. Velmi zřídka byly hlášeny případy erythema multiforme, Stevens-Johnsonova sydromu a Lyellova syndromu. Poruchy jater a žlučových cest Léčba tiklopidinem bývá provázena zvýšením hodnot jaterních enzymů. Zvýšení (izolované nebo neizolované) hladin alkalických fosfatáz a transamináz (kritériem je dvojnásobek horní hranice normálních hodnot) bylo pozorováno u obou skupin (tiklopidinu i placeba). Léčba tiklopidinem byla 4/7

5 kromě toho doprovázena mírným zvýšením hladiny bilirubinu. Během prvních měsíců léčby byly hlášeny ojedinělé případy hepatitis (nekrotizující a/nebo cholestatické). Jejich průběh byl obvykle příznivý, jestliže byla léčba přerušena. Velmi vzácně byly nicméně hlášeny případy s fatálním zakončením. Byly hlášeny případy fulminantní hepatitidy. Poruchy imunitního systému Byly pozorovány velmi vzácné případy imunologických reakcí s různými projevy, jako např. alergické reakce, anafylaxe, Quinckeho edém, artralgie, vaskulitis, lupus syndrom, nefropatie z přecitlivělosti, alergické postižení plic, eozinofilie. Celkové a jinde nezařazené poruchy a lokální reakce po podání Byly hlášeny velmi vzácné případy izolované horečky. Abnormální klinické a laboratorní nálezy nezařazené jinde Dlouhodobá terapie tiklopidinem může být spojena se vzestupem hladin cholesterolu a triglyceridů. Sérové hladiny HDL, LDL, VLDL - cholesterolu a triglyceridů mohou vzrůst o 8 až 10% po 1 až 4 měsících léčby. Další zvýšení nebylo během pokračující léčby zaznamenáno. Poměr lipoproteinových subfrakcí (zvláště poměr HDL/LDL) zůstává nezměněn. Údaje z klinických studií ukazují, že tyto změny nejsou závislé na věku, pohlaví, spotřebě alkoholu nebo diabetu a nemají vliv na zvýšení kardiovaskulárního rizika. 4.9 Předávkování Na základě farmakodynamických vlastností lze očekávat riziko krvácení. Při předávkování je doporučeno vyvolat zvracení, případně provést výplach žaludku a další obecná podpůrná opatření. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI Farmakoterapeutická skupina: Antikoagulans ATC kód : B01A C Farmakodynamické vlastnosti Tiklopidin je inhibitor agregace destiček. Způsobuje inhibici agregace destiček závislou na dávce a uvolňuje destičkové faktory, způsobuje rovněž i prodloužení doby krvácivosti. Tiklopidin má pouze aktivitu in vivo, nikoliv in vitro, ačkoliv není znám žádný cirkulující aktivní metabolit. Tiklopidin ovlivňuje agregaci destiček inhibicí ADP-dependentní vazby fibrinogenu na destičkovou membránu, nevyvolává inhibici cyklooxygenázy jako kyselina acetylsalicylová. Zdá se, že cyklický AMP z destiček v tomto mechanizmu účinku nehraje roli. Doba krvácivosti s manžetou pod tlakem 40 mm Hg měřená pomocí Ivyho metody je prodloužená více než dvakrát oproti normální hodnotě. Doba krvácení bez použití manžety je méně ovlivněna. Po přerušení léčby se doba krvácení a další destičkové funkce u většiny pacientů vracejí k normálu během týdne. Inhibice agregace destiček je detekována během dvou dní po podání dávky tiklopidinu 250 mg 2x denně. Maximálního protidestičkového účinku je dosaženo po 5 až 8 dnech při dávce 250 mg 2x denně. V terapeutické dávce tiklopidin inhibuje ADP - indukovanou (2,5 μmol/l) agregaci destiček z 50 až 70%. Nižší dávky jsou spojeny s menší inhibicí agregace. Vliv tiklopidinu na riziko vaskulárních příhod byl sledován v několika slepých kontrolovaných klinických studiích. Do klinické studie srovnávající tiklopidin a kyselinu acetylsalicylovou (TASS) bylo zahrnuto 3069 pacientů, kteří prodělali transientní ischemickou ataku nebo tzv. minor stroke. Pacienti byli sledováni po dobu 2 až 5 let. Po dobu trvání studie tiklopidin významně snížil riziko fatální i nefatální mozkové příhody o 27% (p=0,011) ve srovnání s kyselinou acetylsalicylovou, a to zejména během prvního roku léčby, kdy je riziko největší. Výsledky u mužů a žen byly obdobné. 5/7

6 Ve studii srovnávající tiklopidin a placebo (CATS) bylo po dobu do 3 let léčeno 1073 pacientů, kteří prodělali předchozí aterotrombotickou příhodu. Tiklopidin významně snížil všeobecné riziko příhody o 34% (p=0,017) ve srovnání s placebem. Během prvního roku léčby bylo snížení rizika fatální a nefatální příhody 33% ve srovníní s placebem. Do studie srovnávající tiklopidin a placebo (STIMS) bylo zahrnuto 687 pacientů s intermitentní klaudikací. Střední délka sledování pacienta, od náběru ke konečnému zhodnocení, byla 5,6 roku. Tiklopidin významně snížil celkovou mortalitu o 29% (p=0,015). Výskyt kardio- a cerebrovaskulárních příhod (fatálních a nefatálních) byl snížen o 41% (p=0,007). 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Po orálním podání jedné standardní dávky tiklopidinu následuje rychlá absorpce s maximem plazmatické hladiny přibližně 2 hodiny po podání. Absorpce je prakticky kompletní. Podávání tiklopidinu po jídle zlepšuje biologickou dostupnost. Ustálených plazmatických hladin je dosaženo po 7 až 10 dnech při dávkování 250 mg 2 x denně. Průměrný konečný poločas eliminace tiklopidinu při ustálené hladině je přibližně 30 až 50 hodin. Intenzita inhibice agregace destiček není v korelaci s plazmatickými hladinami léku. Tiklopidin je extenzivně metabolizován v játrech. 50 až 60% orálně podaného izotopem značeného léku je vyloučeno močí a zbytek stolicí. Starší pacienti: Hlavní klinické studie byly provedeny u starší populace s průměrným věkem 64 let. Ačkoliv farmakokinetika tiklopidinu je u starších pacientů odlišná, farmakologický a léčebný účinek dávky 500 mg denně nezávisí na věku. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Toxikologické studie byly provedeny na několika druzích laboratorních zvířat. Kancerogenita tiklopidinu nebyla zjištěna v 18-ti měsíční studii při orálním podávání 25, 135 a 275 mg/kg/den myším ani ve dvouleté studii s orálním podáváním 10, 30 a 100 mg/kg/den potkanům. Při dávce 400 mg/kg/den potkanům nebyl zjištěn žádný vliv na fertilitu. U potkanů, myší a králíků neměl tiklopidin žádné teratogenní účinky. V dávce 200 mg/kg/den u myší a 400 mg/kg/den u potkanů nebyla zjištěna embryotoxicita tiklopidinu. Při studiích in vitro na bakteriích a tkáňových kulturách a in vivo na křečcích a myších nebyly zjištěny mutagenní účinky tiklopidinu. Tiklopidin nezpůsoboval u morčat žádnou senzibilizaci. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Pomocné látky Mikrokrystalická celulosa, povidon 30, kyselina citronová, kukuřičný škrob, magnesium-stearát, kyselina stearová 95%, hypromelosa, oxid titaničitý, makrogol. 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 3 roky. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. 6.5 Druh obalu a velikost balení Průhledný PVC/Al blistr, krabička Velikost balení : 20 potahovaných tablet. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Žádné zvláštní požadavky. 6/7

7 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI sanofi-aventis, s.r.o., Praha, Česká republika 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 16/210/84-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGISTRACE / DATUM REVIZE TEXTU /7