SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU. Methotrexate Hospira 25 mg/ml, injekční roztok obsahuje methotrexatum 25 mg v 1 ml.

Transkript

1 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU Methotrexate Hospira 25 mg/ml injekční roztok 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Methotrexate Hospira 25 mg/ml, injekční roztok obsahuje methotrexatum 25 mg v 1 ml. 3. LÉKOVÁ FORMA Injekční roztok. Popis přípravku: čirý, žlutý roztok. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Přípravek Methotrexate Hospira 25 mg/ml je indikován v léčbě choriokarcinomu, chorioadenoma destruens a mola hydatidosa. - V případě nádoru mola hydatidosa se primární terapie skládá z evakuace dělohy a dále je možná profylaktická terapie methotrexatem. - Při léčbě trofoblastických tumorů s nízkým rizikem se methotrexat používá v monoterapii. - Při léčbě trofoblastických tumorů s vysokým rizikem se methotrexat používá jako součást kombinovaných léčebných režimů. Přípravek Methotrexate Hospira 25 mg/ml se používá v normálních dávkách nebo ve vysokých dávkách, v monoterapii nebo jako součást kombinovaných režimů při léčbě akutní lymfoblastické leukemie (leukemie CNS a udržovací léčba leukemie), osteosarkomu, non- Hodgkinského lymfomu, Burkittova lymfomu, pokročilého karcinomu v oblasti hlavy a krku, karcinomu prsu, karcinomu plic, zejména karcinomu ze skvamózních buněk a malobuněčného karcinomu, invazívních tumorů močového měchýře a pokročilého stupně mycosis fungoides. Přípravek Methotrexate Hospira 25 mg/ml se rovněž používá v symptomatické léčbě psoriázy u dospělých, vzhledem k závažným rizikům však pouze u těžkých případů, které jsou rezistentní na jinou formu léčby a pouze v případě, že diagnóza byla stanovena biopticky a dermatologickým vyšetřením. Přípravek Methotrexate Hospira 25 mg/ml lze použít v léčbě těžké aktivní revmatoidní artritidy, která neodpovídá na jiná antirevmatika druhé linie, ať již v kombinaci s protizánětlivými inhibitory prostaglandin syntetázy nebo bez ní. 4.2 Dávkování a způsob podání Doporučení týkající se dávky methotrexatu, četnosti podávání dávek, celkové dávky a kombinace s jinými cytostatiky a/nebo kyselinou folinovou se často mění spolu s upřesňováním vědeckých poznatků. 1/13

2 Přípravek Methotrexate Hospira 25 mg/ml by měli podávat výhradně lékaři, kteří mají zkušenosti s jeho indikacemi a kteří jsou stále informováni o aktuálním vývoji. Karcinom hlavy a krku Přípravek Methotrexate Hospira 25 mg/ml se podává v dávce 40 mg/m 2 tělního povrchu v týdenních intervalech, pokud nedojde k progresi. Toto dávkování se používá bez podávání kyseliny folinové. Trofoblastické tumory Léčbu trofoblastických tumorů je třeba provádět pod pečlivým dohledem kvalifikované komise expertů. U pacientek s nemetastazujícími trofoblastickými tumory a trofoblastickými tumory s nízkým rizikem se podává methotrexat v dávce mg denně per os nebo intramuskulárně po dobu 5 dní. Po jednom nebo nebo po dvou týdnech je možné kúru zopakovat. Obecně se podává 3 až 5 kúr. Pacientky s trofoblastickými tumory s vysokým rizikem jsou často léčeny kombinovanou terapií, která zahrnuje podání dávky 300 mg methtrexatu/m 2 tělesného povrchu; po které následuje léčba kyselinou folinovou. Tuto léčbu je třeba vyhodnotit na základě sérových koncentrací HCG (lidský choriogonadotropin). Meningeální leukemie Přípravek Methotrexate Hospira 25 mg/ml se používá profylakticky i terapeuticky v léčbě meningeální leukemie. Při intratekálním podávání methotrexatu je třeba použít přípravky bez konzervačních látek. Maximální koncentrace při intratekálním podávání je 1 mg/ml. Je možné ředění pomocí 0,9% NaCl. Dávka intratekálně podávaného methotrexatu závisí na věku pacienta: méně než 1 rok: 6 mg; 1 rok: 8 mg; 2 roky: 10 mg; 3 roky a více: 12 mg. U dospělých by podaná intratekální dávka methotrexatu neměla překročit 15 mg. Terapii je třeba vyhodnotit na základě cytologického vyšetření mozkomíšního moku. Jestliže je methotrexat podáván intratekálně, může být dosaženo plasmatických koncentrací, které mohou způsobovat celkovou toxicitu. Při léčbě meningeální leukemie lze podávat methotrexat intratekálně. Podávání v intervalu kratším než 1 týden může způsobit zvýšení subakutní toxicity. V léčbě methotrexatem se pokračuje až do normalizace cytologického nálezu v mozkomíšním moku. V tomto stádiu se doporučuje podání jedné další dávky. K profylaxi meningeální leukemie se používá stejné dávkování jako při léčbě, s výjimkou intervalů mezi podáním, které je třeba vyhledat v odborné literatuře. Leukemie Přípravek Methotrexate Hospira 25 mg/ml se používá jako součást udržovací terapie u akutní lymfoblastické leukemie v dávce mg/m 2 per os, intramuskulárně nebo intravenózně jedenkrát týdně. Přípravek Methotrexate Hospira 25 mg/ml v kombinaci s dalšími přípravky je lékem volby pro údržbu lékově indukované remise. Po dosažení remise a po celkovém klinickém zlepšení, dosaženém podpůrnou léčbou, se zahájí udržovací terapie následujícím způsobem: podává se intramuskulárně methotrexat dvakrát týdně v celkové týdenní dávce 30 mg/m 2. Methotrexat rovněž může být podáván intravenózně v dávkách 2,5 mg/kg každých 14 dní. Pokud dojde k relapsu, lze obvykle dosáhnout reindukce remise opakováním úvodního indukčního režimu. 2/13

3 Osteosarkom Účinná léčba vyžaduje podávání několika cytotoxických chemoterapeutických látek. Kromě methotrexatu podávaného ve vysokých dávkách se záchranným podáním kyseliny folinové může mezi tyto látky patřit doxorubicin, cisplatina a kombinace bleomycinu, cyklofosfamidu a daktinomycinu (BCD). Dávky a schéma obsahuje níže uvedená tabulka. Zahajovací dávka při léčbě vysokými dávkami methotrexatu je 12 g/m 2. Pokud toto není dostatečná dávka pro vytvoření maximálních sérových koncentrací řádově 1000 µmol (10-3 mol/l) na konci methotrexatové infuze, lze dávku při následujících podáních zvýšit na 15 g/m 2. Pokud pacient zvrací nebo není schopen tolerovat perorální podávání léku, podává se ve stejných dávkách a podle stejného schématu leucovorin i.v. nebo i.m. Methotrexat ve vysokých dávkách v kombinaci s kyselinou folinovou v záchranném režimu při léčbě osteosarkomu může podávat pouze lékař se zkušenostmi v této oblasti. Lék Dávka Týden léčby Po operaci Methotrexat 12 g/m 2 i.v. ve formě čtyřhodinové infuze (zahajovací dávka) Kyselina folinová Doxorubicin * v monoterapii Doxorubicin * Cisplatina * Bleomycin * Cyklofosfamid * Daktinomycin * 15 mg per os každých 6 hodin, pro 10 dávek se začátkem 24 hodin po zahájení infuze methotrexatu 30 mg/m 2 /den i.v. x 3 dny 8,17 50 mg/m 2 i.v. 100 mg/m 2 i.v. 15 jednotek/m 2 i.v. x 2 dny 600 mg/m 2 i.v. x 2 dny 0,6 mg/m 2 i.v. x 2 dny 4,5,6,7,11,12,15,16, 29,30,44,45 20,23,33,36 20,23,33,36 2,13,26,39,42 2,13,26,39,42 2,13,26,39,42 * Úplnější informace jsou obsaženy v jednotlivých monografiích. Vzhledem k lékem indukované toxicitě může být potřebná úprava dávkování. Mycosis fungoides Léčba přípravkem Methotrexate Hospira 25 mg/ml vede ke klinické remisi v polovině léčených případů. Výška dávky, modifikace léčby snížením dávky a přerušení podávání léku jsou určeny účinkem na pacienta a výsledky hematologického monitorování. Přípravek Methotrexate Hospira 25 mg/ml se podává intramuskulárně v dávce 50 mg nebo více jednou týdně nebo v dávce 25 mg dvakrát týdně. Psoriáza Léčbu psoriázy u žen je třeba zahájit bezprostředně po menstruaci. Týden před zahájením léčby methotrexatem se parenterálně podává testovací dávka 5-10 mg za účelem zjištění případné idiosynkrazie u pacienta. U dospělých se používá týdenní dávkovací schéma s podáváním mg per os, 3/13

4 intramuskulárně nebo intravenózně. U většiny pacientů se zpravidla dostaví zlepšení do čtyř týdnů a optimálního výsledku je dosaženo za 2-3 měsíce. Při vysazení léčby methotrexatem dochází k relapsu symptomů do 2 týdnů až 6 měsíců. Po dosažení optimálního klinického výsledku lze dávku snížit na nejnižší možnou s nejdelším možným intervalem mezi dávkami. Co nejdříve je třeba opět zahájit konvenční lokální terapii. Revmatoidní artritida V případě intravenózního nebo intramuskulárního podání methotrexatu u revmatoidní artritidy je zahajovací dávka pro dospělé 10 mg jedenkrát týdně. Pokud je to nezbytné, lze tuto dávku zvyšovat po krocích o velikosti 2,5 mg až do dosažení maximální dávky 25 mg jednou týdně. Mezi po sobě následujícími zvýšeními dávek v každém schématu by měl být interval přibližně 6 týdnů. Týden před zahájením léčby je možné podat parenterálně testovací dávku 5-10 mg methotrexatu za účelem zjištění případné idiosynkrazie u pacienta. U většiny pacientů dochází ke zlepšení klinické situace za 4 až 6 týdnů. Po šesti měsících se v odpovědi dosáhne fáze plató, po které je někdy potřebná úprava dávky, aby se udržel optimální klinický výsledek. Po přerušení léčby může dojít ke vzplanutí revmatoidní artritidy. Vysokodávková terapie Nejméně 24 hodin před infuzí methotrexatu je vhodné podávat per os NaHCO 3 v dávce 1 gram každých 4-6 hodin. S touto léčbou je vhodné pokračovat do doby 24 hodin po poslední dávce kyseliny folinové. Před podáním methotrexatu musí být ph moči >7,5, clearance kreatininu > 60 ml/min a hladina sérového kreatininu <120 mol/l. Produkce moči musí být >2000 ml/m 2 / 24 hodin. Dávka methotrexatu musí být v rozmezí 200 mg/m mg/m 2. Tato dávka může být podávána ve formě intravenózní infuze o koncentraci 2,5-25 mg/ml ve fyziologickém roztoku o objemu 100 ml až 1 l po dobu nejméně 30 min až 6 hodin (v uvedeném pořadí). Za 24 hodin po infuzi methotrexatu je třeba zahájit záchrannou léčbu kyselinou folinovou, aby byly normální buňky zachráněny před toxicitou methotrexatu. Podaná dávka kyseliny folinové závisí na podané dávce methotrexatu. Standardní záchranná terapie znamená podávání 15 mg kyseliny folinové intravenózně každé 3 hodiny během prvních 24 hodin. Poté se během dalších 24 hodin podává 15 mg kyseliny folinové per os každých 6 hodin. Záchrannou terapii lze ukončit, když koncentrace methotrexatu v plazmě je menší než 10-7 mol/l. Pokud je koncentrace kreatininu v séru vysoká nebo clearance kreatininu nízká, je třeba dávku kyseliny folinové zvýšit. Alternativní záchranné schéma zahrnuje podání kyseliny folinové 24 hodin po zahájení infuze methotrexatu v dávce odpovídající 5 % celkové podané dávky methotrexatu (maximálně 500 mg kyseliny folinové) ve 200 ml fyziologického roztoku za 2 hodiny. Poté se podává 15 mg kyseliny folinové per os každých 6 hodin po dobu 3 dní. Podávání vysokých dávek methotrexatu v kombinaci se záchrannou terapií kyselinou folinovou by mělo být vyhrazeno onkologům se zkušenostmi s uvedenou metodou. Úprava dávky Jestliže se počet leukocytů nebo trombocytů první den léčby sníží, měla by být dávka methotrexatu, což je v případě standardní terapie 40 mg/m 2 tělního povrchu, upravena podle následujícího schématu. Snížení je určeno nejnižší hodnotou. 4/13

5 % z normální leukocyty trombocyty dávky počet/mm 3 počet/mm > 3500 > < 2500 < Pokud je počet leukocytů /mm 3 a/nebo počet trombocytů , je vhodnější léčbu na týden přerušit. Pokud dojde k obnově hodnot krevního obrazu, může léčba pokračovat. Pokud se krevní obraz neobnoví, lze snížit dávky. Metotrexát by neměl být podáván pacientům, jejichž clearance kreatininu je nižší než 60 ml/min. Léčba vysokými dávkami methotrexatu by měla být odložena v případě jaterní toxicity. 4.3 Kontraindikace Přípravek Methotrexate Hospira 25 mg/ml není vhodné používat v těhotenství a u pacientů se špatným nutričním stavem. Methotrexat je dále kontraindikován u pacientů se závažnými poruchami jater nebo ledvin, dysplazií kostní dřeně, leukopenií, trombocytopenií, anémií, alkoholismem, psoriázou se zřetelnými nebo laboratorními známkami imunodeficience, přecitlivělostí na methotrexat a projevy plicní toxicity po methotrexatu. Kojení v průběhu léčby přípravkem Methotrexate Hospira 25 mg/ml není možné. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Cytostatikum Methotrexate Hospira 25 mg/ml lze podávat pouze pod pečlivým dohledem zkušeného onkologa. Léčba by měla být prováděna v nemocničním zařízení se zkušenostmi s chemoterapií nádorů. Léčba psoriázy a revmatoidní artritidy by měla být prováděna pouze pod pečlivým dohledem zkušeného dermatologa a revmatologa. Během podávání přípravku Methotrexate Hospira 25 mg/ml se obecně doporučuje provádění následujících laboratorních a jiných vyšetření: hemogram, počet krevních destiček a hematokrit; testy renálních funkcí a analýza moči, stanovení jaterních enzymů a rentgenové vyšetření hrudníku. Během léčby psoriázy se doporučuje pravidelně tyto testy opakovat, a to hematologické testy jednou měsíčně, vyšetření funkce jater a ledvin jednou za 1-3 měsíce. Obvykle se v průběhu antineoplastické léčby provádí častější kontroly. Při zahájení léčby, úpravě dávek nebo během období se zvýšeným rizikem nebo zvýšenými koncentracemi methotrexatu v krvi (například při dehydrataci) je třeba provádět častější kontroly. Nebyl zjištěn vztah mezi abnormálními výsledky testů jaterních funkcí a fibrózou nebo cirhózou jater. Po podávání methotrexatu byly zjištěny dočasné odchylky ve výsledcích testů jaterních funkcí, které obvykle nevedou k úpravám léčby. Trvalé abnormality testů jaterních funkcí před podáním anebo pokles hladiny sérového albuminu mohou předznamenávat závažné případy jaterní toxicity a vyžadovat další vyšetření. Při podezření na onemocnění plic indukované methotrexatem může být vhodné provést testy plicních funkcí, a to zejména v případě, že jsou k dispozici hodnoty před zahájením léčby. Přípravek Methotrexate Hospira 25 mg/ml lze používat pouze s krajní opatrností u pacientů s infekcí, peptickým vředem, ulcerózní kolitidou a u oslabených nebo velmi mladých a starých pacientů. 5/13

6 U dětí se doporučují pravidelné kontroly specifickými kognitivními testy pro včasné zjištění poškození kognitivních funkcí. V případě těžké leukopenie vzniklé během léčby může dojít ke vzplanutí bakteriální infekce. Pokud dojde k infekci, je indikováno vysazení methotrexatu a adekvátní antibakteriální léčba. V případě vzniku nefrotoxicity je rovněž indikováno okamžité přerušení léčby. V případě závažného útlumu kostní dřeně může být nezbytná transfuze krve nebo trombocytů. Onemocnění plic indukované methotrexatem je potenciálně nebezpečný stav, ke kterému může dojít v kterémkoli okamžiku léčby při dávkách vyšších než 7,5 mg týdně. Tento stav není vždy plně reverzibilní. Plicní symptomy (zejména suchý neproduktivní kašel) mohou vyžadovat přerušení léčby a důkladné vyšetření. Při léčbě methotrexatem indukované (intersticiální) pneumonitidy je po okamžitém vysazení léčby indikováno nasazení kortikosteroidů. Pokud se vyskytly projevy plicní toxicity, je znovuzahájení terapie kontraindikováno. Průjem a ulcerózní stomatitida vyžadují přerušení léčby z důvodu nebezpečí vzniku hemoragické enteritidy a úmrtí v důsledku střevní perforace. Zvláštní opatrnosti je třeba při léčbě pacientů se sníženou funkcí ledvin i při redukovaných dávkách, protože čas eliminace methotrexatu se při renální dysfukci prodlužuje. Dosud neexistují žádné známky zvýšené kancerogenity u lidí léčených dlouhodobě methotrexatem, jako jsou například pacienti s psoriázou. Údaje o riziku kancerogenity u pacientů s revmatoidní artritidou léčených methotrexatem jsou omezené. Při přípravě methotrexatových injekcí noste ochranné rukavice, masku a ochranné brýle. Přípravu methotrexatu stejně jako všech ostatních cytostatik je třeba provádět v boxu s vertikálním laminárním prouděním. Pokud dojde k potřísnění methotrexatem, je třeba omýt zasažené místo nadbytkem vody. V průběhu léčby přípravkem Methotrexate Hospira 25 mg/ml a nejméně tři měsíce po jejím skončení je třeba používat u mužských i ženských pacientů antikoncepci. I když obecně se v léčbě psoriázy a revmatoidní artritidy používají dávky methotrexattu, které jsou oproti antineoplastické terapii nízké, může dojít k intoxikaci nebo úmrtí. Pacienti by měli být plně informováni o rizicích léčby methotrexatem a poučeni, že jakékoli projevy toxicity musí ihned ohlásit. U pacientů s psoriázou a revmatoidní artritidou se doporučuje po celkové kumulativní dávce 1,5 g provést jaterní biopsii. Intersticiální fibróza nebo cirhóza obvykle vyžadují vysazení léčby. I když mírné změny obvykle nejsou důvodem proti podávání methotrexatu nebo pro jeho vysazení, je třeba používat methotrexat těchto pacientů uvážlivě. Je třeba vyhnout se kombinacím methotrexatu a jiných potenciálně hepatotoxických léků a alkoholu. Podávání methotrexatu společně s radioterapií může zvyšovat riziko vzniku nekróz měkkých tkání (viz bod 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce) Pacienti léčení nízkými dávkami methotrexatu mohou onemocnět maligním lymfomem. Po vysazení methotrexatu může dojít ke spontánní remisi, proto nemusí být nezbytně indikována léčba onkolytiky. Pokud se vyskytne tento nežádoucí účinek, je především třeba ukončit léčbu methotrexatemu. Pokud nedojde k remisi, je třeba nasadit odpovídající léčbu. 6/13

7 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Před léčbou přípravkem Methotrexate Hospira 25 mg/ml ve vysokých dávkách (>10 mg methotrexatu týdně) nebo v průběhu této léčby není možné podávat nesteroidní antirevmatika (Non steroidal anti-inflammatory drugs - NSAIDS). Při souběžném podávání některých nesteroidních antirevmatik a methotrexatu ve vysokých dávkách byly pozorovány zvýšené sérové hladiny methotrexatu, které měly za následek úmrtí způsobené závažnou hematologickou nebo gastrointestinální toxicitou. Nesteroidní antirevmatika, salicyláty a jiné slabé organické kyseliny, jako je například probenecid, mohou snížit tubulární sekreci methotrexatu. V důsledku toho se může zvýšt jeho toxicita. Tyto léky je třeba užívat v kombinaci s methotrexatem opatrně a pod pečlivým dohledem. Potenciální toxicita methotrexatu se zvyšuje zejména při souběžném používání nesteroidních antirevmatik v kombinaci s diuretiky. V revmatologii se běžně používá kombinovaná terapie, užívající nízké dávky methotrexatu a nesteroidních antirevmatik. Methotrexat navázaný na sérové proteiny může být vytěsněn salicyláty, nesteroidními antirevmatiky (NSAID), sulfonamidy, fenytoinem, tetracykliny, chloramfenikolem, kyselinou p-amino-benzoovou, doxorubicinem, bleomycinem, cyklofosfamidem, aminoglykosidy, allopurinolem, vinkristinem, hydrokortisonem, prednisonem, asparaginázou a cytosinarabinosidem. Tím se zvýší podíl volného methotrexatu v plazmě. Při podávání kombinací vysokých dávek methotrexatu s potenciálně nefrotoxickou medikací (například cisplatina) je třeba opatrnosti. Antibiotika podávaná per os (včetně tetracyklinů, chloramfenikolu a neabsorbovatelných širokospektrých antibiotik) mohou ovlivnit střevní flóru a inhibovat (re)absorpci methotrexatu. Může docházet k interakcím s terapeutickým ozařováním. Při kombinaci s jinými cytostatiky může docházet k farmakodynamickým interakcím, které mají za následek zvýšenou terapeutickou aktivitu a zvýšenou toxicitu. Je třeba vyhnout se kombinacím metotrexátu a jiných potenciálně hepatotoxických léků a alkoholu. Pacienty, kteří užívají methotrexat, nelze očkovat vakcínami obsahujícími živé viry. Parciální nebo celkové obranyschopnosti je možné dosáhnout pomocí inaktivovaných vakcín. Vitamínové preparáty, které obsahují kyselinu folovou nebo deriváty kyseliny folové, mohou snižovat účinek systémově podávaného methotrexatu Předběžné studie na lidech i zvířatech prokázaly, že po intravenózním podání kalcium folinátu proniká malé množství této látky do mozkomíšního moku, a to převážně ve formě 5-metyltetrahydrofolátu, a toto množství je jedenkrát až třikrát nižší, než je normální koncentrace methotrexatu po intratekálním podání. Vysoké dávky kalcium folinátu však mohou snižovat účinnost intratekálně podávaného methotrexatu Nedostatek folátů může zvyšovat toxicitu methotrexatu. V některých případech byla hlášena potenciace útlumu kostní dřeně u pacientů léčených methotrexatem při kombinaci s trimetoprimem/sulfamethoxazolem. Pravděpodobným mechanismem je další antagonismus s kyselinou folovou. Podávání kombinace methotrexatu a sulfonamidů je proto vysoce nežádoucí. V průběhu radioterapie a současné lěčbě methotrexatem může dojít k interakci (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití). 4.6 Těhotenství a kojení Bylo pozorováno, že methotrexat je pro člověka fetotoxický. U těhotných žen léčených methotrexatem byly pozorovány potraty, mortalita plodu a vrozené vývojové vady, a to 7/13

8 zejména při podávání během prvních tří měsíců těhotenství. Kojení v průběhu léčby přípravkem Methotrexate Hospira 25 mg/ml není možné. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Protože methotrexat může způsobit rozmazané vidění, parézy a hemiparézy, může být negativně ovlivněna schopnost řídit a obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky Obecně se incidence a závažnost akutních nežádoucích účinků vztahuje k dávce a častosti podávání. Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou ulcerózní stomatitida, leukopenie, nauzea a zažívací problémy. Mezi jiné časté nežádoucí účinky patří, že se pacient necítí dobře, nevysvětlitelná únava, zimnice, horečka, závrať a snížená obranyschopnost. Vzhledem k onkologické indikaci kombinované terapie a k základnímu onemocnění je obtížné připsat určitou reakci tomuto léku. Nežádoucí účinky methotrexatu jsou shrnuty zde podle orgánových systémů. Gastrointestinální poruchy Gingivitida, faryngitida, stomatitida, anorexie, nauzea, zvracení, průjem, hematemeza, melena, gastrointestinální ulcerace, krvácení a enteritida. Pokud se objeví zvracení, průjem nebo stomatitida s možností dehydratace, je třeba léčbu methotrexatem až do úpravy stavu přerušit. V případě peptických ulcerací nebo ulcerózní kolitidy je nutné používat methotrexat extrémně opatrně. Poruchy krve a lymfatického systému Přípravek Methotrexate Hospira 25 mg/ml může způsobit útlum krvetvorby a anémii, leukopenii a/nebo trombocytopenii. U pacientů s existující insuficiencí krvetvorby je třeba používat tuto látku opatrně, případně nepoužívat ji vůbec. Při léčbě psoriázy je třeba přípravek ihned vysadit v případě signifikantního poklesu krevního obrazu. Při léčbě nádorů methotrexatem terapie může pokračovat pouze v případě, že možný přínos léčby ospravedlňuje riziko závažné myelosuprese. K myelosupresi může dojít rovněž po intratekálním podání methotrexatu. Pacienti se závažnou granulocytopenií a horečkou by měli být okamžitě vyšetřeni a obvykle je třeba podat jim parenterálně širokospektrá antibiotika. Poruchy jater a žlučových cest Přípravek Methotrexate Hospira 25 mg/ml může způsobovat akutní (vzestup transamináz) nebo chronickou (fibróza a cirhóza) hepatotoxicitu. Chronická toxicita je potenciálně letální. Obvykle k ní dochází po chronickém užívání (nejčastěji 2 roky nebo déle) a po celkové dávce nejméně 1,5 g. Podle studií na pacientech s psoriázou se jeví, že hepatotoxicita je určena celkovou kumulativní dávkou. Tento účinek se zesiluje alkoholismem, obezitou, cukrovkou a pokročilým věkem. Správná korelace dosud nebyla stanovena. Informace ohledně progrese a reverzibility lézí nejsou dostupné. Je třeba opatrnosti v případě přítomnosti existujícího jaterního poškození nebo snížených jaterních funkcí. Před podáním je třeba pravidelně provádět testy jaterních funkcí, včetně vyšetření hladiny sérového albuminu. V případě fibrózy a cirhózy jsou výsledky testů často normální. Tato onemocnění lze diagnostikovat pouze pomocí biopsie. V případě psoriázy a revmatoidní artritidy se doporučuje provést jaterní biopsii po celkové kumulativní dávce 1,5 g. Intermediární fibróza nebo cirhóza obvykle znamenají nutnost 8/13

9 vysazení léčby. I když mírné změny obvykle nejsou důvodem pro nenasazení nebo přerušení podávání methotrexatu, je třeba používat tuto látku opatrně. Poruchy imunitního systému Přípravek Methotrexate Hospira 25 mg/ml je třeba používat extrémně opatrně v případě aktivní infekce a obvykle je kontraindikován u pacientů s imunodeficiencí. Imunizace provedená v průběhu léčby methotrexatem nemusí být účinná. Imunizace živými vakcínami se obvykle nedoporučuje. Po imunizaci proti neštovicím u pacientů léčených methotrexatem byly pozorovány diseminované infekce vakcinií. Hypogamaglobulinemie byla pozorována zřídka. Poruchy nervového systému Po podání přípravku Methotrexate Hospira 25 mg/ml byly pozorovány bolesti hlavy, ospalost, rozmazané vidění, afazie, hemiparéza, paréza a křeče. Byly hlášeny případy leukoencefalopatie po intravenózním podání methotrexatu pacientům po kraniospinálním ozáření. Rovněž byly hlášeny případy chronické leukoencefalopatie u pacientů s osteosarkomem, kterým byly podávány vysoké dávky methotrexatu se záchrannou terapií kalcium folinátem, a to i v případě, že nebylo provedeno ozáření hlavy. Přerušení léčby metotrexátem neznamená vždy úplný návrat k původnímu stavu. U pacientů, u nichž byla prováděna léčba vysokými dávkami methotrexatu, byl pozorován tranzientní akutní neurologický syndrom. Jeho klinické projevy se mohou skládat z abnormálního chování, fokálních senzomotorických jevů a abnormálních reflexů. Přesná příčina těchto příznaků není známa. Po intratekálním podání methotrexatu mohou být jeho případné toxické vedlejší účinky, které se vztahují k centrálnímu nervovému systému, klasifikovány následujícím způsobem: - Chemická arachnoitida s projevy jako je bolest hlavy, bolesti zad, ztuhlost šíje a horečka. - Paréza, obvykle tranzientní, s paraplegií zahrnující jeden nebo více kořenů míšních nervů. - Leukoencefalopatie se zmateností, neklidem, somnolencí, ataxií, demencí a někdy se závažnými křečemi. Respirační, plicní a mediastinální poruchy Bylo hlášeno několik úmrtí na intersticiální pneumonitidu a na chronickou intersticiální obstruktivní plicní chorobu. Plicní symptomy (zejména suchý neproduktivní kašel) nebo nespecifická pneumonitida během léčby methotrexatem mohou znamenat potenciálně nebezpečnou lézi a vyžadují přerušení léčby a důkladné vyšetření. Přestože příznaky mohou být různé, v typickém případě má pacient s methotrexatem indukovanou plicní chorobou následující příznaky: horečka, kašel, dušnost, hypoxemie a infiltráty při radioterapii plic. Je třeba vyloučit infekci. Tento stav se může vyskytnout při jakémkoli dávkování. Vzácně byla popisována patologie plic související s methotrexatem po intratekálním podání methotrexatu. Při vzniku methotrexatem indukovaného onemocnění plic je opětovné podání methotrexatu kontraindikováno. Poruchy ledvin a močových cest/ poruchy reprodukčního systému a prsu Mohou se vyskytnout závažná nefropatie nebo renální insuficience, azotemie, cystitida, hematurie, defektní oogeneze nebo spermatogeneze, tranzientní oligospermie, menstruační dysfunkce a poševní výtok, infertilita, potraty, vývojové vady plodu, suprese spermatogeneze, ztráta libida a impotence. 9/13

10 Vysoké dávky methotrexatu mohou způsobit renální toxicitu s akutním renálním selháním. Nefrotoxicita je zpravidla způsobena ukládáním methotrexatu a 7-hydroxymethotrexatu v renálních tubulech. Poruchy kůže a podkožní tkáně Erytém, svědění, kopřivka, fotosenzivita, depigmentace, alopecie, ekchymóza, telangiektazie, akné, furunkulóza. Psoriatické léze se mohou zhoršit po expozici UV záření. Po podání methotrexatu může dojít k exacerbaci radiační dermatitidy a ke spálení po expozici slunečnímu záření. V ojedinělých případech byla popsána toxická epidermální nekrolýza a Steven Johnson syndrom Jiné vzácné nežádoucí účinky související s podáváním methotrexatu nebo přičítané jeho podávání jsou artralgie/myalgie, diabetes, osteoporóza, lymfomy, oportunní infekce, vaskulitida a náhlá smrt. Byly hlášeny sporadické případy anafylaktických reakcí. U pacientů s revmatoidní artritidou byly hlášeny pancytopenie a náhlé zvýšení počtu revmatoidních uzlů. Bylo hlášeno několik případů toxické epidermální nekrolýzy. 4.9 Předávkování Příznakem předávkování je, že jeden nebo více nežádoucích účinků má závažný rozsah. Při dlouhodobé léčbě budou toxické účinky více vyjádřeny. V případě předávkování je třeba co nejdříve podat kyselinu folinovou v dávce nejméně 15 mg každé 3 hodiny i.v. Frekvenci a velikost dávek kyseliny folinové lze přizpůsobit množství podaného methotrexatu a koncentraci methotrexatu v plaźmě (viz též část pojednávající o podávání vysokých dávek methotrexatu). Předávkování při intratekálním podání lze léčit okamžitou lumbální punkcí, poté ventrikulolumbální perfuzí a systémovým podáváním kyseliny folinové. V případě nutnosti je třeba zavést celková podpůrná opatření a podat krevní transfuzi. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Analogy kyseliny listové ATC kód: L01BA01 Methotrexat patří do skupiny antimetabolitů. Je antagonistou kyseliny folové, která se váže na dihydrofolát reduktázu, což je enzym, který redukuje kyselinu dihydrofolovou na kyselinu tetrahydrofolovou. Důsledkem této vazby je inhibice biosyntézy thyminu a purinu. Methotrexat ve vysokých koncentracích rovněž zabraňuje příjmu folátů buňkami. Rezistence na methotrexat se může vyskytovat v důsledku sníženého transportu methotrexatu buněčnými membránami a v důsledku změněné afinity enzymu dihydrofolát reduktázy pro methotrexat. Při velmi vysokých koncentracích (> 20 mol/l) může metotrexát pronikat do buněk nejen aktivním transportem, ale rovněž difuzí. Tato koncepce je odůvodněním pro léčbu methotrexatem ve vysokých dávkách. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce 10/13

11 Po parenterálním podání je methotrexat zpravidla úplně absorbován. Po intramuskulární injekci je maximální koncentrace v krvi dosaženo po minutách. Distribuce Po intravenózním podání je počáteční distribuční objem přibližně 0,18 l/kg (18 % tělesné hmotnosti) a v ustáleném stavu přibližně 0,4-0,8 l/kg (40-80 % tělesné hmotnosti). Methotrexat pomalu proniká do třetích kompartmentů, jako je například pleurální výpotek a ascites, kde byl po 6 hodinách zjištěn ustálený stav v porovnání s plazmatickou koncentrací. Methotrexat soupeří s redukovanými foláty o nosiče v buněčném aktivním membránovém transportu. Při sérové koncentraci vyšší než 100 M se stává nejdůležitější cestou k dosažení účinné intracelulární koncentrace methotrexatu pasívní difuze. V séru je přibližně 50 % methotrexatu vázáno na proteiny. Methotrexat v terapeutických koncentracích po perorálním a parenterálním podání neprostupuje hematoencefalickou bariérou. V mozkomíšním moku lze dosáhnout vysokých koncentrací po intratekálním podání. Biotransformace Po absorpci je metotrexát metabolizován v játrech a intracelulárně na polyglutamáty, které mohou být opět konvertovány hydrolázami na methotrexat. Tyto polyglutamáty mohou účinkovat jako inhibitory dihydrofolát reduktázy a thymidylát syntetázy. Malá množství polyglutamátů methotrexatu mohou být dlouhodobě přítomna ve tkáních. Retence a protrahovaný účinek těchto aktivních metabolitů se liší u různých buněk, tkání a tumorů. Při normálních dávkách mohou být v játrech metabolizována malá množství methotrexatu na 7-hydroxymethotrexat. Kumulace tohoto neaktivního metabolitu může být významná při léčbě vysokými dávkami. Rozpustnost 7-hydroxymethotrexatu ve vodě je 3-5krát nižší než u původní molekuly. Poločas methotrexatu u pacientů léčených pro psoriázu a u antineoplastické terapie nízkými dávkami (<30 mg/m 2 ) je 3-10 hodin. U pacientů léčených methotrexatem ve vysokých dávkách je poločas 8-15 hodin. Eliminace Eliminace se děje převážně renální exkrecí a závisí na dávce a způsobu podání. Po intravenózním podání se % podané dávky vyloučí nezměněno do moči do 24 hodin. Méně než 10 % podané dávky se vyloučí žlučí. Uvažuje se o enterohepatické recirkulaci methotrexatu. Renální exkrece se děje glomerulární filtrací a aktivní tubulární exkrecí. Nelineární eliminace je důsledkem saturace renální tubulární reabsorpce a byla pozorována u pacientů s psoriázou, léčených dávkami 7,5-30 mg. Snížené renální funkce a rovněž souběžné podávání léků, které jsou také eliminovány tubulární sekrecí (jako například slabé organické kyseliny), mohou výrazně zvyšovat sérovou koncentraci methotrexatu. Existuje dobrá korelace mezi clearancí methotrexatu a endogenní clearance kreatininu. Clearance methotrexatu je vysoce proměnlivá a normálně se snižuje při vysokých dávkách. Bylo prokázáno, že snížená clearance je jedním z nejdůležitějších faktorů, které odpovídají za toxicitu methotrexatu. Toxicita methotrexatu pro normální tkáně závisí spíše na době expozice než na dosažených maximálních koncentracích. V případě, že eliminace je u pacienta snížena z důvodu poškození funkce ledvin, výpotku či krvácení do třetího kompartmentu nebo z jiného důvodu, může být sérová koncentrace methotrexatu zvýšena dlouhodobě. Možnost vzniku toxických projevů po podání vysokých dávek nebo v případě snížené eliminace se snižuje při podávání kalcium folinátu během poslední fáze eliminace 11/13

12 methotrexatu z plazmy. Informace týkající se rozpustnosti methotrexatu v ledvinách: při terapii vysokými dávkami je pravděpodobnost precipitace vyšší při ph < 7. V průběhu podávání vysokých dávek methotrexatu se doporučuje hyperhydratace a alkalizace moči, aby se zabránilo renální toxicitě. Farmakokinetické monitorování sérových koncentrací methotrexatu může být užitečné při zjišťování pacientů se zvýšeným rizikem methotrexatové toxicity a může usnadnit dávkování kalcium folinátu. Pokyny, jak monitorovat sérové koncentrace methotrexatu a jak upravit dávkování kalcium folinátu tak, aby se riziko methotrexatové toxicity snížilo, jsou uvedeny v bodu 4.2 Dávkování a způsob podání Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Neexistují žádné speciální údaje. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Hydroxid sodný, chlorid sodný, voda pro injekci. 6.2 Inkompatibility Methotrexat není vhodné smíchávat v infuzní láhvi s jinými látkami. 6.3 Doba použitelnosti 2 roky. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 25 0 C. Uchovávejte lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.. Chemická a fyzikální stabilita po otevření a před použitím byla prokázána na dobu 24 hodin při teplotě do 25 o C. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při 2-8 o C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek. Část roztoku lze podat jako úvodní bolus intravenózní injekcí. Nepoužitý roztok se musí zlikvidovat. Do infuze s Methotrexate Hospira 25 mg/ml se nepřidávají žádné jiné léky. 6.5 Druh obalu a velikost balení Zapertlovaná lahvička z bezbarvého skla, pryžová zátka, hliníkový uzávěr, plastikový kryt, krabička. Velikost balení 1 x 2 ml (50 mg) 1 x 4 ml (100 mg) 12/13

13 1 x 8 ml (200 mg) 1 x 20 ml (500 mg) Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Návod k použití přípravku, zacházení s ním a k jeho likvidaci Viz část pojednávající o přípravě intravenózních infuzí pro podávání methotrexatu ve vysokých dávkách. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Hospira UK Limited, Queensway, Royal Leamington Spa, Warwickshire, CV31 3RW, Velká Británie 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 44/258/99-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE / DATUM REVIZE TEXTU /13