SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Transkript

1 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Vanmicira 500 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok Vanmicira 1000 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Vanmicira 500 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok Jedna injekční lahvička obsahuje vancomycinum 500 mg (odpovídající IU) jako vancomycini hydrochloridum. Při rekonstituci 10 ml vody na injekci výsledný koncentrát pro infuzní roztok obsahuje vankomycinum 50 mg/ml. Vanmicira 1000 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok Jedna injekční lahvička obsahuje vancomycinum 1000 mg (odpovídající IU) jako vacomycini hydrochloridum. Při rekonstituci 20 ml vody na injekci výsledný koncentrát pro infuzní roztok obsahuje vankomycinum 50 mg/ml. Pomocná látka se známým účinkem: méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v injekční lahvičce. Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA prášek pro koncentrát pro infuzní roztok Bílý až světle hnědý krystalický prášek. Hodnota ph vodného roztoku je: 2,8 4,5. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Intravenózní užití Závažné infekce způsobené grampozitivními bakteriemi citlivými na vankomycin, které nemohou být léčeny jinými antibakteriálními látkami jako jsou peniciliny a cefalosporiny, anebo pokud došlo k selhání odpovědi nebo rezistenci na tyto antibakteriální látky, nebo v případě stafylokokové infekce rezistentní na jiná antibiotika. - endokarditida - septikemie - infekce kostí - infekce dolních cest dýchacích - infekce měkkých tkání. Antibakteriální léčiva se používají jako doplnění vhodného chirurgického výkonu při lokalizovaných purulentních stafylokokových infekcích. Vankomycin je účinný samostaně nebo v kombinaci s aminoglykosidy při léčbě endokarditidy způsobené S. viridans nebo S. bovis. U enterokokové (E. faecalis) endokarditidy je vankomycin účinný pouze v kombinaci s aminoglykosidy. Vankomycin je účinný při endokarditidě způsobené difteroidy a v kombinaci s rifampicinem 1

2 a/nebo aminoglykosidy při počínající endokarditidě umělé srdeční chlopně způsobené S. epidermidis nebo difteroidy. Je nutné provést bakteriologickou kultivaci k určení patogenů a vyšetření jejich citlivosti na vankomycin. Perorální podání Po rozpuštění prášku, může být přípravek Vanmicira použit pro léčbu určitých střevních infekcí. o Pseudomembranózní kolitidy (obvykle vyvolané Clostridium difficile) spojené s užíváním antibiotik o stafylokokové enterokolitidy. Vankomycin není účinný v těchto indikacích, pokud je použit parenterálně. Vanmicira se používá ve všech věkových skupinách. Pozornost je třeba věnovat oficiálním doporučením pro správné používání antibakteriálních látek. 4.2 Dávkování a způsob podání Pro intravenózní podání po rekonstituci nebo pro perorální podání po rozpuštění. Intermitentní infuze (preferovaná forma infuze) Dávkování Pacienti s normální funkcí ledvin Dospělí a dospívající starší 12 let Obvyklá intravenózní dávka je 500 mg každých 6 hodin nebo mg každých 12 hodin. Musí být zajištěno trvání minimální doby infuze 1 hodinu při podávání 500 mg. Aby se zabránilo nežádoucím účinkům léku, má být infuze 1000 mg podávána maximální rychlostí 10 mg/min. Faktory, jako je věk nebo obezita, mohou vyžadovat úpravu obvyklé denní dávky 2 g. Děti od 1 měsíce do 12 let Dětem se podává 10 mg/kg tělesné hmotnosti v intervalu 6 hodin. Každá dávka musí být podávána nejméně po dobu 60 minut. Denní dávka je 40 mg/kg tělesné hmotnosti. Novorozenci (donošení) a kojenci Denní dávka může být nižší u novorozenců a kojenců. Doporučuje se počáteční dávka 15 mg/kg a udržovací dávka 10 mg/kg každých 12 hodin v prvním týdnu života a pak každých 8 hodin do věku jednoho měsíce. Může být nutné sledování hladiny v séru. Patienti s poruchou funkce ledvin a starší pacienti Dávkování se musí upravit u těchto skupin pacientů, aby nedošlo k toxickým hladinám v séru. Doporučuje se pravidelné sledování hladiny vankomycinu v séru u starších pacientů nebo závažně nemocných pacientů se sníženou funkcí ledvin. Je-li to možné měření clearance kreatininu, následující tabulka může být použita pro stanovení dávky. Dávka vankomycinu (v mg) je asi 15násobek množství vyloučeného glomerulární filtrací (v ml/min). Tabulka dávkování pro dospělé s poruchou funkce ledvin Clearance kreatininu ml/min Dávkování vankomycinu mg/24 h 2

3 Počáteční dávka nemá být nižší než 15 mg/kg. Tabulku nelze použít pro pacienty s prakticky neexistující renální funkcí. Těmto pacientům se obvykle podává počáteční dávka 15 mg/kg k rychlému dosažení terapeutické sérové koncentrace.udržovací dávka je 1,9 mg/kg za 24 hodin. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin je možné podávat udržovací dávku mg v intervalu několika dnů. Pokud je známa pouze hodnota kreatininu v séru, pak lze přibližnou hodnotu clearance kreatininu spočítat pomocí následujícího vzorce: Muži: Tělesná hmotnost pacienta (v kg) x (140 - věk) 72 x koncentrace kreatininu v séru (mg/dl) Ženy: Vzorec výše: 0,85 x hodnota uvedená pro muže Hodnoty kreatininu v séru musí být stanoveny za stabilizovaných podmínek renálních funkcí. U dále uvedených skupin pacientů bývá přibližně vypočítaná hodnota často vyšší než skutečná clearance kreatininu: u pacientů se snižující se funkcí ledvin (např. při šoku, při těžkém srdečním selhání anebo oligurii), u obézních pacientů anebo pacientů s chorobami jater, s edémem nebo ascitem, u pacientů oslabených, podvyživených nebo imobilních. Kdykoli je to možné, má se clearance kreatininu stanovit přímo. Způsob podání K intravenóznímu podání po rekonstituci. Je nezbytně nutné zajistit, aby byl přípravek Vanmicira podáván pouze intravenózní infuzí po dostatečném naředění, pomalou rychlostí, maximálně 10 mg/min, v každém případě po dobu minimálně 60 minut. Dávka se upravuje individuálně v závislosti na tělesné hmotnosti, věku a renálních funkcích. Hodnoty vankomycinu mohou být sledovány pro upravení dávky. Podmínky pro rekonstituci a naředění léčivého přípravku před podáním, viz bod 6.6. Patienti s poruchou funkce jater Nic nenasvědčuje tomu, že dávka u pacientů s jaterním selháním musí být snížena. Perorální podání Dávkování Dospělí s enterokolitidou obvykle užívají 500 mg až 2 g vankomycinu denně ve 3 až 4 dávkách. Dětem je podáváno 40 mg/kg tělesné hmotnosti denně ve 3 nebo 4 dávkách. Nesmí být překročena denní dávka 2 g vankomycinu. 3

4 Délka léčby Doba podávání závisí na závažností infekce, klinickém průběhu a bakteriologických výsledcích. Vankomycin se má v případě enterokolitidy užívat (perorálně) po dobu 7-10 dní. Způsob podání Perorální podání po rozpuštění. Obsah jedné lahvičky se dá pacientovi k vypití v dílčích množstvích nebo se může podat žaludeční sondou. Podmínky pro rekonstituci a naředění léčivého přípravku před jeho podáním, viz bod Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě Zvláštní upozornění a opatření pro použití Přípravek Vanmicira je třeba podávat pouze intravenózně infuzí ve zředěném roztoku maximální rychlostí 10 mg/ml po dobu nejméně 60 minut. Rychlé podání ve formě bolusové injekce, tj. po dobu několika minut, může být spojeno s těžkou hypotenzí včetně šoku a vzácně i srdeční zástavy, příznaky podobnými účinku histaminu, makropapulózní nebo erytematózní vyrážkou ( syndrom rudého muže nebo syndrom červeného krku ). Přerušení infuze obvykle tyto reakce rychle zastaví. Z důvodu možné ototoxicity a nefrotoxicity je nutné při použití vankomycinu u pacientů s poškozeným sluchem a/nebo s poruchou funkce ledvin postupovat opatrně. U pacientů s již existující poruchou funkce ledvin nebo při současném podávání aminoglykosidů, musí být funkce ledvin pravidelně monitorovány a dávka stanovena zvláště pečlivě, aby se riziko nefrotoxicity snížilo na minimum (viz bod 4.2). Ototoxicita, která může být přechodná či trvalá (viz bod 4.8), byla hlášena u pacientů s již přítomnou hluchotou, kteří dostali nadměrně vysoké intravenózní dávky nebo byli současně léčeni jinou ototoxickou léčivou látkou, jako je aminoglykosid. Hluchotě může předcházet tinitus. Starší pacienti jsou náchylnější ke ztrátě sluchu. Zkušenosti s jinými antibiotiky ukazují, že hluchota může progredovat přes vysazení léčby. Ke snížení rizika ototoxicity se mají pravidelně stanovovat hladiny vankomycinu v krvi a doporučuje se provádět pravidelné kontroly funkce sluchu. Vankomycin se nemá podávat pacientům se ztrátou sluchu v minulosti. Pokud se lék u těchto pacientů použije, dávku je třeba upravovat pravidelným stanovením hladiny léku v krvi. K poškození sluchu jsou náchylnější starší pacienti. Riziko toxicity významně zvyšuje vysoká koncentrace v krvi (což se může projevit renálním selháním) a dlouhodobá léčba, stejně jako souběžná léčba jinými nefrotoxickými nebo ototoxickými léky (např. aminoglykosidy). Pravidelná kontrola ledvin a funkce sluchu, jakož i hladiny vankomycinu v krvi jsou indikovány při podmínkách uvedených výše a u pacientů nad 60 let (snížení systémové a renální clearance). Pravidelné sledování hladiny vankomycinu v krvi je také indikováno při dlouhodobé léčbě. Fyziologické snížení při glomerulární filtraci spolu se zvyšujícím se věkem může, pokud dávka není upravena, vést k nadměrně vysokým hladinám vankomycinu v séru. Dávka má být titrována na základě hladiny v séru. Hladinu v krvi je nutno monitorovat a pravidelně provádět vyšetření ledvin. 4

5 Obecně se doporučuje kontrolovat hladiny 2-3 týdně. Dalšími faktory, které mohou zvýšit riziko toxicity, jsou pokročilý věk a ztráta tekutin. Kombinovaná léčba s aminoglykosidy má být podávána s opatrností u pacientů s onemocněním svalů, jako myasthenia gravis nebo Parkinsonova choroba, protože mohou zhoršit svalovou slabost vzhledem k možnému účinku na neuromuskulární funkce podobné kurare efektu. Některé zdroje uvádějí zvýšenou nefrotoxicitu po současném podání aminoglykosidových antibiotik s cefalotinem. Při opakovaném perorálním podávání vankomycinu byly pozorovány klinicky relevantní koncentrace v séru u některých pacientů s aktivní pseudomembranózní kolitidou vyvolanou C. difficile (viz bod 4.8). Z tohoto důvodu je u těchto pacientů vhodné sledování hladiny v séru. Vankomycin silně dráždí tkáně a způsobuje nekrózu v místě intramuskulární injekce. Bolest a tromboflebitida - někdy těžké - se vyskytují u mnoha pacientů při podání vankomycinu infuzí. Proto je nezbytné zajistit, aby přípravek Vanmicira byl podáván přísně intravenózně v dostatečném naředění a velmi pomalu nejvýše 10 mg/min, ale v každém případě po dobu minimálně 60 minut. Místa infuze se mají pravidelně střídat. Vankomycin může prohloubit depresi myokardu vyvolanou celkovým anestetikem. V průběhu celkové anestezie je třeba podávat vankomycin dobře naředěný a pomalu, za pečlivého monitorování srdeční činnosti. Změnu polohy pacienta je třeba odložit na dobu po skončení infuze. U pacientů léčených vankomycinem dlouhodoběji anebo současně s jinými léčivy, která mohou vyvolat neutropenii nebo agranulocytózu, je třeba v pravidelných intervalech kontrolovat počty leukocytů (viz bod 4.5). U všech pacientů léčených vankomycinem je třeba periodicky provádět rozbory krve, rozbory moči, jaterní a ledvinové funkční testy. Dlouhodobé podávání vankomycinu může vyvolat superinfekce rezistentními mikroorganismy. Proto je třeba dlouhodobě léčené pacienty pravidelně monitorovat. Objeví-li se v průběhu terapie superinfekce, je třeba zavést příslušná opatření. Pseudomembranózní kolitida indukovaná C. difficile se vyskytla ve vzácných případech u pacientů po intravenózní léčbě vankomycinem. Je nutno vzít v potaz pseudomembranózní kolitidu, kterou je nutno léčit okamžitě, u pacientů, u nichž se po aplikaci vankomycinu objevil průjem. Látky tlumící peristaltiku jsou kontraindikovány. Vankomycin se má používat s opatrností u pacientů s alergickou reakcí na teikoplanin, protože byly popsány zkřížené hypersenzitivní reakce mezi vankomycinem a teikoplaninem. Pediatrická populace Vankomycin má být používán se zvýšenou opatrností u kojenců a dětí s ohledem na jejich nezralé renální funkce a možnost zvýšení sérových koncentrací vankomycinu. Koncentrace vankomycinu v krvi je proto třeba pečlivě sledovat. U předčasně narozených dětí a kojenců je vhodné potvrdit měřením hladiny v krvi, že koncentrace vankomycinu v séru je v požadovaném rozsahu.současné užívání vankomycinu a anestetik u dětí bylo spojeno s erytémem, kožní vyrážkou podobnou kožní reakci na histamin a anafylaktoidními reakcemi. Pokud je vankomycin nutný pro chirurgickou profylaxi, doporučuje se podat celkové anestetikum až po ukončení infuze vankomycinu. Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné lahvičce, je tedy v podstatě "bez sodíku". 5

6 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Současné nebo následné systémové nebo místní podávání s jinými neurotoxickými, ototoxickými nebo nefrotoxickými látkami, zejména s amfotericinem B, aminoglykosidy, bacitracinem, polymyxinem B, kolistinem, viomycinem, streptomycinem, neomycinem, kanamycinem, gentamicinem, cefaloridinem, paromomycinem, tobramycinem, sisomicinem, amikacinem, cyklosporinem, kličkovými diuretiky nebo cisplatinou, může potencovat nefrotoxicitu a/nebo ototoxicitu vankomycinu, proto je třeba pacienta pečlivě monitorovat. Dávkování přípravku, musí být pečlivě upraveno v případě zhoršené funkce ledvin. Současné podávání vankomycinu a anestetik bývá spojeno s erytémem, kožní vyrážkou podobnou kožní reakci na histamin a anafylaktoidními reakcemi. Frekvence nežádoucích účinků infuze je vyšší při souběžném podávání anestetik. Nežádoucí účinky spojené s infuzí mohou být sníženy podáním vankomycinu 60 minut před podáním anestezie. Je třeba pravidelně sledovat počet leukocytů u pacientů, kterým je přípravek Vanmicira podáván dlouhodobě, nebo současně s jinými léčivými přípravky, které mohou způsobit neutropenii nebo agranulocytózu (viz bod 4.4). Pokud je vankomycin podáván v průběhu nebo bezprostředně po operaci, může být jeho účinek (neuromuskulární blokáda), zvýšen a prodloužen při současném podávání myorelaxancií (např sukcinylcholinu). Slabá odpověď na podávání vankomycinu byla přičítána inaktivaci vankomycinu infuzí heparinu stejnou infuzní linkou. Účinek perorálních kontraceptiv může být během léčby vankomycinem snížen. U pacientů se zánětlivou střevní infekcí se mohou vyskytnout klinicky významné koncentrace v séru po perorálním podání vankomycinu, a to zejména v případě, že je souběžně zhoršená funkce ledvin. Jsou tedy možné interakce jako po infuzním podání. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství Dosud nejsou k dispozici dostatečné zkušenosti s podáváním vankomycinu ženám během těhotenství. Reprodukční toxikologické studie na zvířatech neprokázaly žádný vliv na vývoj embrya, plodu nebo březosti (viz bod 5.3). Vankomycin však prostupuje placentou a nelze vyloučit potenciální riziko embryonální nebo novorozenecké ototoxicity a nefrotoxicity. Vankomycin se proto má v těhotenství podávat pouze v případě nutnosti a po důkladném zvážení rizik. Hladina v krvi musí být pečlivě sledována, aby se minimalizovalo riziko toxicity plodu. Kojení Vankomycin je vylučován do lidského mateřského mléka a u kojících matek se proto má používat pouze v případě, že jiná antibiotika selhala. Kojícím matkám podávejte vankomycin velmi opatrně s ohledem na možné nežádoucí reakce u kojence (narušení střevní flory s průjmy, kolonizace kvasinkovými houbami a možná senzibilizace). Po zvážení významu tohoto léčivého přípravku pro kojící matku, je nutné rozhodnout, zda má být kojení ukončeno. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny. 4.8 Nežádoucí účinky Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle klesající závažnosti v každé skupině četností. 6

7 Níže uvedené nežádoucí účinky jsou definovány podle konvence MedDRA databáse orgánových tříd a následujících frekvencí: Velmi časté ( 1/10) Časté ( 1/100 až <1/10) Méně časté ( 1/1000 až <1/100) Vzácné ( 1/10000 až <1/1000) Velmi vzácné (<1/10 000) Není známo (z dostupných údajů nelze určit) Souhrn bezpečnostního profilu U některých pacientů se zánětlivým onemocněním střevní sliznice může nastat významná systémová absorpce perorálně podáváného vankomycinu, a může tedy být větší nebezpečí vzniku nežádoucích účinků, které jsou spojené s parenterálním podáním vankomycinu. Riziko se zvyšuje u pacientů s poruchou funkce ledvin. Příhody spojené s podáním infuze Během rychlé infuze vankomycinu nebo krátce po jejím ukončení se mohou objevit anafylaktické reakce včetně poklesu krevního tlaku, dušnosti, kopřivky nebo svědění. Také se může objevit zčervenání horní poloviny těla (červený krk) nebo bolesti a křeče hrudních a zádových svalů. Tyto reakce obvykle vymizí po ukončení podávání infuze, obvykle do 20 minut až několika hodin a nemají být zaměňovány s alergií i přes velkou podobnost. Tyto příznaky se objeví jen vzácně pokud je vankomycin podáván pomalou infuzí minimálně 60 minut a při rychlosti maximálně10 mg/min (viz bod 4.4). Pokud je vankomycin podán příliš rychlou injekcí, např. během několika minut, může nastat závažný pokles krevního tlaku, včetně šoku, bradykardie a velmi vzácně srdeční zástavy. Může dojít k flebitidě. Tomu lze předcházet pomalou infuzí zředěného roztoku a změnou místa vpichu. Náhodné paravenózní nebo intramuskulární injekce vedou k bolesti, podráždění tkáně a nekróze. Třída orgánových systémů Infekce a infestace Poruchy krve a lymfatického systému Poruchy imunitního systému Poruchy nervového systému Poruchy oka Frekvence Velmi vzácné Vzácné Vzácné Není známo Vzácné Nežádoucí účinek Pseudomembranózní kolitida Trombocytopenie, neutropenie, (reverzibilní) agranulocytóza, eosinofilie Reverzibilní neutropenie se obvykle vyskytne týden po začátku intravenózní léčby nebo po celkové dávce vyšší než 25 g. Neutropenie rychle vymizí po vysazení vankomycinu. Anafylaktické rakce Hypersenzitivní reakce Závratě Velmi Slzení vzácné Poruchy ucha a labyrintu Vzácné Přechodné nebo trvalé zhoršení funkce sluchu, ztráta sluchu (většina z těchto pacientů měla poruchu funkce ledvin, preexistující ztrátu sluchu nebo souběžnou léčbu ototoxickými léčivými přípravky), závratě, tinitus, který může předcházet hluchotu a má být považován za indikaci k přerušení léčby. Srdeční poruchy Vzácné Srdeční zástava Cévní poruchy Vzácné Flebitida Velmi vzácné Vaskulitida 7

8 Respirační, hrudní a Časté Dyspnoe, stridor mediastinální poruchy Gastrointestinální poruchy Vzácné Nauzea Poruchy jater a žlučových Není známo Hepatitida a žloutenka cest Poruchy kůže a podkožní tkáně Vzácné Vyrážka (včetně exfoliativní dermatitidy), Stevens- Johnsonův syndrom, urtikarie, svědění, zčervenání kůže na horní části těla (červený krk) Není známo Symptomy s bulózní vyrážkou, toxická epidermální nekrolýza (Lyellův syndrom), lineární IgA bulózní dermatitida, léková reakce s eosinofilií a systémovými příznaky (DRESS syndrom). Poruchy ledvin a močových cest Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Vzácné Vzácné Léčivý přípravek má být při podezření na bulózní onemocnění vysazen, a provedeno odborné dermatologické vyšetření. Renální selhání (zvýšení kreatininu v séru nebo močoviny a krvi) obzvláště u pacientů, kterým jsou intravenózně podávány vysoké dávky vankomycinu, intersticiální nefritida, akutní selhání ledvin. Bolesti a spazmy svalstva hrudníku a zádového svalstva, léková horečka, chvění Není známo Třesavka Vyšetření Časté Hypotenze Není známo Zvýšené hodnoty jaterních enzymů Podávání vankomycinu může vést k nadměrnému růstu necitlivých bakterií nebo hub. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova Praha 10 Webové stránky: Předávkování Doporučuje se podpůrná péče s udržováním glomerulární filtrace. Byly hlášeny případy, kdy hemoperfuze za použití polysulfonových pryskyřic vedla k mírnému zvýšení eliminace vankomycinu. Vankomycin se z krve špatně odstraňuje pomocí hemodialýzy nebo peritoneální dialýzy. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Antimikrobiální léčiva pro systémovou aplikaci, glykopeptidová antibiotika ATC kód: J01XA01 Mechanismus účinku 8

9 Mechanismus účinku vankomycinu je založen na inhibici reakce transglykosylace, tak, že prekurzory požadované pro zesítění mureinu (N-acetyl-glukosamin, N-acetyl kyselina muraminové kyseliny) již nejsou zabudovány do rostoucí buněčné stěny. To má za následek baktericidní účinek. Vztah mezi farmakokinetikou a farmakodynamikou Aktivita vankomycinu se považuje za závislou na čase, tzn. že antimikrobiální aktivita závisí na délce doby, kdy hladina léku převýší minimální inhibiční koncentraci (MIC) cílového mikroorganizmu. Mechanizmus rezistence Odolnost proti vankomycinu může být založena na následujících mechanizmech: Modifikovaná cílová struktura: tato forma rezistence vzniká především u Enterococcus faecium zejména v posledních letech. Změna spočívá v změně D-alanyl-D-alaninové cílové funkce aminokyseliny postranního řetězce s mureinovým prekurzorem za D-ala-D-laktát, tak, že afinita na vankomycin je velmi snížena. Enzymy za to zodpovědné, jsou nově vytvořené D-laktát dehydrogenázou nebo ligázou. Snížená senzitivita nebo resistence stafylokoků na vankomycin je založena na nadprodukci prekurzorů mureinu, na které se vankomycin váže. Byla popsána zkřížená rezistence s glykopeptidovým antibiotikem teikoplaninem. Hraniční hodnoty Testování vankomycinu se provádí pomocí obvyklých ředících řad. Byly stanoveny následující minimální inhibiční koncentrace pro citlivé a odolné patogeny: EUCAST (Evropský výbor pro testování antimikrobiální citlivosti) hraniční hodnoty: Patogen Citlivý Rezistentní Staphylococcus aureus 2 mg/l > 2 mg/l Koaguláza-negativní stafylokoky 4 mg/l > 4 mg/l Enterococcus spp. 4 mg/l > 4 mg/l Streptococcus spp. (skupiny A, B, C, G) 2 mg/l > 2 mg/l Streptococcus pneumoniae 2 mg/l > 2 mg/l Viridující streptokoky (jiné streptokoky) 2 mg/l > 2 mg/l Grampozitivní anaerobní patogeny 2 mg/l > 2 mg/l Nespecifikované hraniční hodnoty* 2 mg/l > 4 mg/l * Založeny hlavně na sérové farmakokinetice Prevalence získané rezistence Prevalence získané rezistence některých druhů, se může měnit v místě a v čase. Lokální informace o rezistenci jsou proto nezbytné - zejména pro adekvátní léčbu závažných infekcí. V případě pochybností o účinnosti vankomycinu je nutné vyhledat radu odborníka, pokud bude lokální prevalence rezistence taková, že využití látky je problematické. Je třeba provést mikrobiologickou diagnostiku s detekcí patogenu a jeho citlivost na vankomycin, zejména v případě závažných infekcí nebo při selhání léčby. Prevalence získané rezistence v Německu na základě údajů z posledních 5 let od národních monitorovacích projektů a studií (prosinec 2012): Běžně citlivé druhy Grampozitivní aerobní mikroorganismy Corynebacterium jeikeium Enterococcus faecalis Staphylococcus aureus (včetně methicillin rezistentních kmenů ) Staphylococcus epidermidis Staphylococcus haemolyticus 9

10 Staphylococcus hominis Streptococcus agalactiae Streptococcus dysgalactiae subsp. equisimilis (streptokoky skupiny C & G) Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes Streptokok skupiny viridans Anaerobní mikroorganismy Clostridium difficile Peptoniphilus spp. Peptostreptococcus spp. Druhy, u kterých může získaná resistence způsobit problém při použití Aerobní grampozitivní mikroorganismy Enterococcus faecium Přirozeně rezistentní druhy Všechny gramnegativní bakterie Jiné mikroorganismy Chlamydia spp. Chlamydophila spp. Legionella pneumophila Mycoplasma spp. V době, kdy byly zveřejněny tyto tabulky, nebyly k dispozici žádné aktuální údaje. Citlivost je uvedena v primární literatuře, standardních pracích a doporučeních léčby. Souhrnný termín pro heterogenní skupiny streptokoků. Míra rezistence se může lišit v závislosti na druhu přítomných streptokoků. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce Vankomycin se těžko absorbuje po perorálním podání. Vankomycin je proto podáván parenterálně, aby bylo dosaženo systémového účinku. Distribuce Při zánětem nepostižených mozkových plenách prostupuje vankomycin hematoencefalickou bariérou jen v malé míře. Průnik se zvyšuje, pokud jsou mozkové pleny v důsledku infekce zanícené. Vankomycin se váže z 55 % na plazmatické proteiny. Biotransformace a eliminace U pacientů s normální funkcí ledvin je eliminační poločas v séru přibližně 4-6 hodin. Okolo 75% vankomycinu podaného intravenózně se vylučuje močí glomerulární filtrací během 24 hodin. Porucha funkce ledvin zpomaluje eliminaci. U anefrických pacientů je průměrný sérový poločas 7,5 dní. K metabolizaci vankomycinu zřejmě nedochází. Pokud je vankomycin podáván intraperitoneálně v průběhu peritoneální dialýzy, vstoupí do systémové cirkulace během prvních 6 hodin přibližně 60 % podaného množství. Sérových hladin okolo 10 µg/ml je dosaženo po intraperitoneálním podání 30 mg/kg. Vankomycin není účinně eliminován ani hemodialýzou nebo peritoneální dialýzou. Po intravenózním podání jsou účinné inhibiční koncentrace detekovány v pleurální, perikardiální tekutině, v ascitu a synoviální tekutině, jako i v moči a peritoneálním dialyzátu. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti a toxicity po opakovaném podávání neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. 10

11 Omezené údaje o mutagenních účincích ukazují negativní výsledky, dlouhodobé studie na zvířatech o kancerogenním potenciálu nejsou k dispozici. Ve studiích teratogenity, ve kterých byly potkanům a králíkům podávány dávky zhruba odpovídající dávkám u lidí na základě tělesného povrchu (mg/m 2 ), nebyly pozorovány přímé ani nepřímé teratogenní účinky. Studie na zvířatech v perinatálním a postnatálním období a studie z hlediska účinků na fertilitu nejsou k dispozici. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Kyselina chlorovodíková (na úpravu ph) Hydroxid sodný (na úpravu ph). 6.2 Inkompatibility Inkompatibilita nastane, pokud je vankomycin mísen s následujícími látkami: Aminofylin; barbituráty; benzylpeniciliny; natrium-chloramfenikol-sukcinát; sodná sůl chlorothiazidu; natriumdexamethason-fosfát; sodná sůl heparinu; natrium-hydrokortison-sukcinát; monohydrát sodné soli methicilinu; hydrogenuhličitan sodný; sodná sůl nitrofurantoinu; sodná sůl novobiocinu; sodná sůl fenytoinu; sodná sůl sulfadiazinu; dialominová sůl sulfafurazolu. V případě kombinované léčby vankomycinu s dalšími antibiotiky / chemoterapeutickými léčivy mají být přípravky podávány odděleně. Bylo prokázáno, že směsi roztoků vankomycinu a beta-laktamových antibiotik jsou fyzikálně inkompatibilní. Pravděpodobnost vzniku precipitátu se zvyšuje se zvyšujícími se koncentracemi vankomycinu. Doporučuje se, aby intravenózní sety byly mezi podáním těchto antibiotik odpovídajícím způsobem propláchnuty. Doporučuje se také zředit roztoky vankomycinu na koncentraci 5 mg/ml nebo nižší. Roztoky vankomycinu mají nízkou hodnotu ph (2,8-4,5). Pokud jsou přidány jiné injekční látky, může dojít k chemické nebo fyzikální neslučitelnosti, což se může projevit zakalením roztoku nebo vznikem sraženiny. Ačkoliv intravitreální injekce není schválenou cestou podání vankomycinu, byl po intravitreální injekci vankomycinu a ceftazidimu při endoftalmitidě při použití různých injekčních stříkaček a jehel hlášen vznik precipitátu. Sraženiny se rozpustily postupně, s úplným vyčištěním sklivce a zlepšením zrakové ostrosti po dvou měsících. Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými roztoky a nesmí se používat současně s jinými léčivými přípravky, s výjimkou těch, které jsou uvedené v bodě Doba použitelnosti V originálním obalu: 2 roky. Koncentrát Doba použitelnosti po rekonstituci vodou na injekci (viz bod 6.6): Chemická a fyzikální stabilita byla prokázána po dobu 14 dní při teplotě 5 C a po dobu 24 hodin při 25 C. Infuzní roztok 11

12 Doba použitelnosti po naředění 5% glukózou; 0,9% roztokem chloridu sodného; Ringerovým infuzním roztokem s mléčnanem sodným (tzv. Ringer laktát) nebo 3,3% roztokem glukózy a 0,3% roztokem chloridu sodného (viz bod 6.6): Chemická a fyzikální stability byla prokázána po dobu 96 hodin při teplotě 5 C a po dobu 24 hodin při 25 C. Perorální roztok Roztok k perorálnímu podání musí být použit okamžitě po připravení. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li přípravek použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a za normálních okolností by neměly překročit 24 hodin při teplotě 2 C - 8 C pokud rekonstituce/ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Podmínky uchovávání po rekonstituci a ředění viz bod Druh obalu a obsah balení Vanmicira 500 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok Jedna 10 ml injekční lahvička (sklo třídy I, čiré, bezbarvé) s pryžovou zátkou a tvarovaným hliníkovým uzávěrem a ochranným polypropylenovým krytem. Vanmicira 1000 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok Jedna 30 ml injekční lahvička (sklo třídy I, čiré, bezbarvé) s pryžovou zátkou a tvarovaným hliníkovým uzávěrem a ochranným polypropylenovým krytem. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Lze podávat pouze po rekonstituci a naředění prášku. Připravený roztok má být bezbarvý, čirý a bez viditelných částic. Příprava roztoku pro infuzi Nejdříve se prášek rozpustí v 10 ml (500 mg) nebo 20 ml (1000 mg) vody na injekci. Koncentrát vankomycinu připravený tímto způsobem lze uchovávat v chladničce po dobu až 14 dnů při teplotě 5 C nebo 24 hodin při 25 C bez významné ztráty účinnosti. Před podáním pacientovi musí být objem koncentrátu dále zředěn na nejméně 100 ml roztoku (500 mg), nebo alespoň 200 ml roztoku (1000 mg). U pacientů, u nichž je třeba kontrolovat přijímaný objem, lze koncentraci vankomycinu v konečném roztoku pro infuzi zvýšit až na 10 mg/ml. Koncentrát vankomycinu může být dále ředěn následujícími roztoky pro infuzi: 5% roztok glukózy, 0,9% roztok hydroxidu sodného, Ringerův infuzní roztok s mléčnanem sodným (tzv. Ringer laktát), 3,3% roztok glukózy a 0,3% roztok hydroxidu sodného Příprava perorálního roztoku Obsah jedné lahvičky s 500 mg vankomycinu má být rozpuštěn v 30 ml vody, nebo 1000 mg vankomycinu v 60 ml vody. K přípravku lze přidat korektor chuti. Nepoužitý přípravek nebo odpad z něj musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 12

13 Další informace Terapeutické hladiny v krvi mají být mezi 30 a 40 mg/l hodinu po ukončení infuze, při hladinách mezi 5 a 10 mg/l. Pravidelné kontroly hladiny v krvi jsou indikovány při delším používání, a to zejména u pacientů s poruchou funkce ledvin nebo zhoršení sluchu a při současném podávání ototoxických a / nebo nefrotoxických látek. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Hospira UK Limited Queensway Royal Leamington Spa Warwickshire CV31 3RW Velká Británie 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) Vanmicira 500 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok: 15/298/15-C Vanmicira 1000 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok: 15/299/15-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE Datum první registrace: DATUM REVIZE TEXTU