SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Transkript

1 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Oroflocina 500 mg potahované tablety SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna potahovaná tableta obsahuje: levofloxacinum 500 mg ve formě levofloxacinum hemihydricum Úplný seznam pomocných látek viz LÉKOVÁ FORMA Potahované tablety. Popis přípravku: růžové potahované tablety ve tvaru tobolky, přibližně o velikosti 16 x 8 mm s půlicí rýhou na obou stranách. Tabletu lze rozdělit na dvě stejné poloviny. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace U dospělých s mírnými nebo středně závažnými infekcemi je levofloxacin indikován k léčbě následujících infekcí způsobených mikroorganizmy citlivými na levofloxacin: - Akutní bakteriální sinusitida (patřičně diagnostikovaná podle národních a/nebo místních doporučení upravujících léčbu levofloxacinem v případech, kdy je nevhodná léčba antibakteriálními látkami běžně doporučovanými pro úvodní léčbu této infekce nebo u pacientů, u nichž je tato úvodní léčba neúčinná), - Akutní bakteriální exacerbace chronické bakteriální bronchitidy (patřičně diagnostikované podle národních a/nebo místních doporučení upravujících léčbu onemocnění respiračního traktu a v případech, kdy je nevhodná léčba antibakteriálními látkami běžně doporučovanými pro úvodní léčbu této infekce nebo u pacientů, u nichž je tato úvodní léčba neúčinná), - Komunitní pneumonie (v případech, kdy je nevhodná léčba antibakteriálními látkami běžně doporučovanými pro úvodní léčbu této infekce), - Nekomplikované infekce močového ústrojí, - Komplikované infekce močového ústrojí včetně pyelonefritidy, - Chronická bakterielní prostatitida, - Infekce kůže a měkkých tkání. Při předepisování přípravku Oroflocina 500 mg potahované tablety je nutno brát v úvahu národní a/nebo místní doporučení o vhodném použití fluorochinolonů. 1/16

2 4.2 Dávkování a způsob podání Oroflocina se podává jednou nebo dvakrát denně. Dávka závisí na typu a závažnosti infekce a citlivosti předpokládaného kauzálního patogenu. Trvání léčby Trvání léčby se mění podle průběhu nemoci (viz tabulka níže). Stejně jako platí pro antibiotickou terapii obecně, přípravek Oroflocina 500 mg potahované tablety je nutno užívat ještě alespoň po dobu 48 až 72 hodin po té, kdy pacient přestal být febrilní nebo kdy byla prokázána bakteriální eradikace. Způsob podávání Přípravek Oroflocina 500mg potahované tablety se polyká vcelku, bez kousání, s dostatečným množstvím tekutiny. V případě potřeby úpravy dávkování se tablety mohou dělit podle půlicí rýhy. Tablety se mohou brát jak při jídle, tak mezi jídly. Tablety se mají užívat alespoň dvě hodiny před nebo po podání solí železa, antacid a sukralfátu, protože jinak může dojít ke snížení absorpce (viz bod 4.5). Dávkování Pro přípravek Oroflocina 500 mg potahované tablety je doporučeno následující dávkování: Dávkování u pacientů s normální funkcí ledvin (clearance kreatininu > 50 ml/min) Indikace Denní dávkovací režim Trvání léčby (podle závažnosti) Akutní bakteriální sinusitida 500 mg jedenkrát denně dní Akutní bakteriální exacerbace chronické mg jedenkrát denně 7-10 dní bronchitidy Komunitní pneumonie 500 mg jednou nebo dvakrát denně 7-14 dní Komplikované infekce močového ústrojí 250 mg jedenkrát denně 7-10 dní včetně pyelonefritidy Chronická bakteriální prostatitida 500 mg jedenkrát denně 28 dní Infekce kůže a měkkých tkání 250 mg jednou denně nebo 500 mg jednou nebo dvakrát denně 7-14 dní Zvláštní populace Dávkování u pacientů s poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 50 ml/min) Clearance kreatininu Dávkování 250 mg/24 h 500 mg/24 h 500 mg/12 h První dávka 250 mg První dávka 500 mg První dávka 500 mg ml/min dále:125 mg/24 h dále:250 mg/24 h dále:250 mg/12 h ml/min dále:125 mg/48 h dále:125 mg/24 h dále:125 mg/12 h < 10 ml/min (včetně hemodialýzy a CAPD) 1 dále: 125 mg/48 h dále: 125 mg/24 h dále: 125 mg/24 h 1 Po hemodialýze nebo kontinuální ambulantní peritoneální dialýze (CAPD) nejsou zapotřebí dodatečné dávky 2/16

3 Dávkování u pacientů s poruchou funkce jater Úprava dávek není nutná, protože levofloxacin není metabolizován játry ve významné míře a je vylučován převážně ledvinami. Dávkování u starších osob Úprava dávkování není u starších osob nutná kromě těch, u kterých se předpokládá možná porucha funkce ledvin (viz bod 4.4 Prodloužení QT). Dávkování u dětí a dospívajících Přípravek Oroflocina 500 mg potahované tablety je kontraindikován u dětí a rostoucích adolescentů (viz bod 4.3). 4.3 Kontraindikace Přípravek Oroflocina 500 mg potahované tablety se nesmí užívat u: - pacientů přecitlivělých na levofloxacin, nebo jakoukoliv pomocnou látku obsaženou v přípravku či přecitlivělost na jiný další chinolon, - pacientů s epilepsií, - pacientů s anamnézou poškození šlach v souvislosti s podáváním fluorochinolonů, - dětí nebo rostoucích adolescentů (méně než 18 let věku), - těhotných (viz.bod 4.6), - kojících žen (viz bod 4.6). 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Přípravek Oroflocina 500 mg potahované tablety není optimální pro léčbu těch nejzávažnějších případů pneumokokové pneumonie. Nozokomiální infekce vyvolané P. aeruginosa mohou vyžadovat kombinovanou léčbu. Staphylococcus aureus rezistentní k methicilinu (MRSA): S. aureus rezistentní k methicilinu bude velmi pravděpodobně rezistentní také vůči fluorochinolonům, a to včetně levofloxacinu. Proto se levofloxacin nedoporučuje k léčbě známých ani suspektních infekcí MRSA, pokud nebyla citlivost daného mikroorganizmu na levofloxacin prokázána laboratorními výsledky (viz bod 5.1). Tendinitida a ruptura šlachy Vzácně se může vyskytnout tendinitida. Nejčastěji postihuje Achillovu šlachu a může někdy vést až k ruptuře šlachy. Riziko tendinitidy a ruptury šlachy je vyšší u starších pacientů a u pacientů užívajících kortikosteroidy. Pacienty, kterým je přípravek Oroflocina 500 mg potahované tablety předepsán, je třeba pozorně sledovat. Všichni pacienti mají v případě výskytu projevů tendinitidy kontaktovat svého lékaře. Je-li podezření na tendinitidu, je nutno okamžitě zastavit podávání přípravku Oroflocina 500 mg potahované tablety a zahájit příslušnou léčbu postižené šlachy (např. její imobilizací). Onemocnění způsobené patogenem Clostridium difficile Průjem, zejména těžký, přetrvávající a/nebo s příměsí krve, v průběhu nebo po ukončení léčby přípravkem Oroflocina 500 mg potahované tablety, může být známkou onemocnění vyvolaného patogenem Clostridium difficile, jehož nejzávažnější formou je pseudomembranózní kolitida. Je-li podezření na pseudomembranózní kolitidu, je nutno ihned ukončit podávání přípavku Oroflocina 500 mg potahované tablety a neprodleně poskytnout pacientovi symptomatickou a specifickou léčbu (např. metronidazol nebo vankomycin perorálně). Přípravky inhibující peristaltiku jsou v tomto stavu kontraindikovány. 3/16

4 Pacienti s predispozicí k záchvatům Levofloxacin je kontraindikován u pacientů s anamnézou epilepsie a, stejně jako ostatní chinolony, musí být užíván s velkou opatrností u pacientů s predispozicí k záchvatům. Jedná se o pacienty s lézí CNS, pacienty léčené fenbufenem a jinými nesteroidními protizánětlivými přípravky nebo léky snižujícími práh mozkových záchvatů, např. theofylinem (viz bod 4.5). V případě výskytu záchvatu má být léčba levofloxacinem přerušena. Pacienti s deficiencí G-6 fosfátdehydrogenázy Pacienti s latentní nebo zjevnou poruchou glukóza-6-fosfátdehydrogenázové aktivity mohou být náchylní k hemolytickým reakcím, jestliže jsou léčeni chinolonovými antibiotiky. U těchto pacientů je proto při léčbě levofloxacinem zapotřebí opatrnosti. Pacienti s porušenou funkcí ledvin Protože je levofloxacin vylučován převážně ledvinami, musí být dávky přípravku Oroflocina 500 mg potahované tablety u pacientů s poruchou funkce ledvin upraveny (viz bod 4.2). Reakce z přecitlivělosti Levofloxacin může způsobovat závažné, potencionálně fatální reakce z přecitlivělosti (například angioedém až anafylaktický šok), někdy i po podání úvodní dávky (viz bod 4.8). Pacienti mají okamžitě přerušit léčbu a kontaktovat svého lékaře nebo pohotovost, aby mohla být přijata urgentní opatření. Hypoglykemie Stejně jako u ostatních přípravků ze skupiny chinolonů může dojít k rozvoji hypoglykemie, obvykle u diabetických pacientů současně léčených perorálními antidiabetiky (například glibenklamid) nebo inzulinem. U těchto diabetiků se doporučuje pečlivě monitorovat hladinu glukózy v krvi (viz bod 4.8). Prevence fotosenzibilizace Přestože se fotosenzibilizace objevuje u léčby levofloxacinem velmi vzácně, doporučuje se pacientům, aby se nevystavovali silnému slunečnímu záření nebo umělým UV paprskům (např. horské slunce, solárium), a tak fotosenzibilizaci předešli. Pacienti léčení antagonisty vitaminu K Vzhledem k možným zvýšeným hodnotám koagulačních parametrů (PT/INR) a/nebo krvácení u pacientů léčených levofloxacinem v kombinaci s antagonisty vitaminu K (např. warfarin) musí být sledovány i koagulační parametry, pokud jsou tyto přípravky užívány souběžně (viz bod 4.5). Psychotické reakce U pacientů léčených chinoliny byly pozorovány psychotické reakce, to se týká i levofloxacinu. Ve velmi vzácných případech vedly tyto stavy k myšlenkám na sebevraždu a sebepoškozujícímu chování, někdy i v důsledku podání jedné dávky levofloxacinu (viz bod 4.8). V případě rozvoje takovéto reakce je nutné přerušit léčbu a přijmout příslušná opatření. U pacientů s psychotickými poruchami a u pacientů s anamnézou psychiatrického onemocnění je třeba dbát při léčbě opatrnosti. Prodloužení intervalu QT Při používání fluorochinolonu včetně levofloxacinu, je třeba dbát opatrnosti u pacientů s rizikovými faktory pro prodloužení QT intervalu, jako jsou například: - vrozené prodloužení intervalu QT - současná léčba přípravky prodlužujícími QT interval (například IA a III. třída antiarytmik, tricyklická antidepresiva, makrolidy, antipsychotika) - nekorigovaná nerovnováha elektrolytů (například hypokalemie, hypomagnesemie) 4/16

5 - vyšší věk - srdeční onemocnění (například srdeční selhání, infarkt myokardu, bradykardie) (Viz body 4.2 Starší osoby, 4.5, 4.8, 4.9) Periferní neuropatie Senzorická nebo senzorimotorická periferní neuropatie byla hlášena u pacientů léčených fluorochinolony, včetně levofloxacinu; její nástup může být rychlý. Pokud u pacienta dojde k projevům neuropatie, je třeba léčbu přípravkem Oroflocina 500 mg potahované tablety ukončit, aby nedošlo k ireverzibilnímu poškození. Opiáty U pacientů léčených levofloxacinem může při testu na přítomnost opiátů v moči dojít k falešně pozitivnímu výsledku. Může být nezbytné použít více specifickou metodu. Postižení jater a žlučových cest U pacientů léčených levofloxacinem byly hlášeny případy jaterní nekrózy až život ohrožujícího jaterního selhání, zejména pak u pacientů s jiným základním onemocněním, například sepsí (viz bod 4.8). Pacienti mají být upozorněni, aby přerušili léčbu a kontaktovali lékaře v případě rozvoje projevů jaterního postižení, například anorexie, žloutenky, tmavé moči, svědění nebo bolesti břicha. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Vliv jiných přípravků na léčbu přípravkem Oroflocina 500 mg potahované tablety. Soli železa, antacida s obsahem hořčíku nebo hliníku Absorpce levofloxacinu je významně omezena při současném podávání solí železa nebo antacid s obsahem hořčíku nebo hliníku spolu s přípravkem Oroflocina 500 mg potahované tablety. Doporučuje se, aby se přípravky obsahující dvoumocné nebo trojmocné kationty, jako např. soli železa nebo antacida obsahující hořčík nebo hliník, neužívaly 2 hodiny před a 2 hodiny po podání přípravku Oroflocina 500 mg potahované tablety (viz bod 4.2). S uhličitanem vápenatým nejsou uváděny žádné interakce. Sukralfát Při současném podání sukralfátu a přípravku Oroflocina 500 mg potahované tablety se významně snižuje jejich biologická dostupnost. Má-li pacient užívat sukralfát i levofloxacin, je nejlepší podávat sukralfát 2 hodiny po podání přípravku Oroflocina 500 mg potahované tablety (viz bod 4.2). Theofylin, fenbufen nebo podobná nesteroidní antiflogistika V klinické studii nebyly zaznamenány žádné farmakokinetické interakce levofloxacinu s theofylinem. Jsou-li ale chinolony podávány současně s theofylinem, nesteroidními antiflogistiky nebo jinými přípravky, které snižují práh záchvatů, může dojít k výraznému snížení prahu mozkových záchvatů. Koncentrace levofloxacinu byly přibližně o 13% vyšší při současném podávání fenbufenu, než když byl levofloxaxin podáván samostatně. Probenecid a cimetidin Probenecid a cimetidin měly statisticky významný efekt na eliminaci levofloxacinu. Renální clearance levofloxacinu byla snížena po podání cimetidinu (24%) a probenecidu (34%). To je způsobeno tím, že oba přípravky jsou schopné blokovat tubulární renální sekreci levofloxacinu. Nicméně klinické studie zkoumající dávkování neprokázaly klinickou relevanci těchto statisticky významných kinetických rozdílů. 5/16

6 Opatrnosti je třeba při současném podávání levofloxacinu s látkami, které ovlivňují tubulární renální sekreci, např. probenecid a cimetidin, zejména u pacientů se zhoršenou funkcí ledvin. Další relevantní informace Klinické farmakologické studie prokázaly, že farmakokinetika levofloxacinu nebyla klinicky významně ovlivněna při současném podání s uhličitanem vápenatým, digoxinem, glibenklamiden, ranitidinem. Vliv přípravku Oroflocina 500 mg potahované tablety na jiné přípravky Cyklosporin Biologický poločas cyklosporinu byl při současném podání s levofloxacinem zvýšen o 33%. V případě užívání s těmito léky má být hladina cyklosporinu sledována. Antagonisté vitaminu K U pacientů léčených přípravkem Oroflocina v kombinaci s antagonisty vitaminu K (např. warfarin) byly hlášeny zvýšené hodnoty koagulačních parametrů (PT/INR) a/nebo krvácení, která mohou být i závažná. U těchto pacientů musí být proto sledovány i koagulační parametry (viz bod 4.4). Léky prodlužující QT interval Při používání fluorochinolonu, včetně levofloxacinu, je třeba dbát opatrnosti u pacientů léčených přípravky prodlužujícími QT (například IA a III. třída antiarytmik, tricyklická antidepresiva, makrolidy, antipsychotika) (viz bod 4.4 a 4.9) Jiné formy interakcí Strava Nejsou popsány žádné klinicky relevantní interakce levofloxacinu s jídlem. Přípravek Oroflocina 500 mg potahované tablety lze tedy podávat nezávisle na jídle. 4.6 Těhotenství a kojení Těhotenství Z reprodukčních studií provedených u zvířat nevzešly žádné specifické problémové údaje. Nicméně z důvodu nedostatku zkušeností u člověka a proto, že u fluorochinolonů bylo experimentálně zjištěno riziko poškození zatížených chrupavek v rostoucím organizmu, nesmí být přípravek Oroflocina 500 mg potahované tablety podáván těhotným ženám (viz body 4.3 a 5.3) Kojení Z důvodu nedostatku zkušeností a z důvodu u fluorochinolonů experimentálně zjištěného rizika poškození zatížených chrupavek v rostoucím organizmu, nesmí být přípravek Oroflocina 500 mg potahované tablety podáván kojícím ženám (viz body 4.3 a 5.3). 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Některé z nežádoucích účinků levofloxacinu, například závratě, ospalost, poruchy zraku (viz bod 4.8), mohou zhoršit pacientovu pozornost a schopnost rychle reagovat, a proto mohou představovat riziko v takových situacích, kdy jsou tyto schopnosti zvláště důležité (např. řízení motorového vozidla nebo obsluha strojů). 6/16

7 4.8 Nežádoucí účinky Základem uvedených informací jsou výsledky klinických studií u více než 5000 pacientů a zkušenosti získané širokým používáním v praxi. Pro vyjádření četnosti výskytu je použita následující MedDRA orgánová škála v tabulce níže. Četnost výskytu nežádoucích účinků je definována následovně: velmi časté ( 1/10), časté ( 1/100, <1/10), méně časté ( 1/1000, <1/100), vzácné ( 1/10000, <1/1000), velmi vzácné (<1/10000), neznámá četnost (na základě dostupných dat nelze hodnotit). V rámci jednotlivých skupin jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí klesající závažnosti. Infekce a infestace Mykotická nemocnění (a proliferace jiných rezistentních organizmů) Poruchy krve a lymfatického systému Leukopenie, eozinofilie, Trombocytopenie, neutropenie Velmi vzácné: Agranulocytóza Neznámá četnost: Pancytopenie, hemolytická anemie, Poruchy imunitního systému Velmi vzácné: Anafylaktický šok (viz bod 4.4). K této reakci může někdy dojít již po podání první dávky. Neznámá četnost: Přecitlivělost (viz bod 4.4). Poruchy metabolismu a výživy Anorexie Velmi vzácné: Hypoglykemie, zejména u diabetiků (viz bod 4.4) Psychiatrické poruchy Velmi vzácné: Nespavost, nervozita Psychotická porucha, deprese, stav zmatenosti, agitovanost, úzkost Psychotická reakce spojená se sebepoškozujícím chováním včetně myšlenek na sebevraždu nebo sebevraždou (viz bod 4.4), halucinace Poruchy nervového systému Závratě, bolesti hlavy, ospalost Křeče, parestezie, třes Velmi vzácné: Senzorická nebo senzorimotorická periferní neuropatie, porucha či ztráta chuti, porucha či ztráta čichu Poruchy oka Velmi vzácné: Poruchy zraku Poruchy ucha a labyrintu Vertigo Velmi vzácné: Poruchy sluchu Neznámá četnost: Tinitus Srdeční poruchy Tachykardie 7/16

8 Neznámá četnost: Cévní poruchy Časté: Ventrikulární arytmie a torsades de pointes (které se vyskytly převážně u pacientů s rizikovými faktory pro prodloužení QT intervalu), prodloužení intervalu QT na EKG (viz. bod 4.4 a 4.9) Flebitida Hypotenze Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Bronchospasmus, dušnost Velmi vzácné: Alergická pneumonitida Gastrointestinální poruchy Časté: Průjem, nauzea Zvracení, bolesti břicha, dyspepsie, flatulence, zácpa Průjmy s příměsí krve, které mohou být ve vzácných případech příznakem enterokolitidy, včetně pseudomembranózní kolitidy Poruchy jater a žlučových cest Časté: Vzestup jaterních enzymů (ALT/AST, alkalická fosfatáza, GGT) Vzestup hladiny bilirubinu v krvi Velmi vzácné: Hepatitida Neznámá četnost: Žloutenka a vážné jaterní postižení, včetně případů akutního selhání jater, zejména u pacientů s jiným základním onemocněním (viz bod 4.4) Poruchy kůže a podkožní tkáně Pruritus, vyrážka Kopřivka Velmi vzácné: Angioedém, fotosenzibilizace Neznámá četnost: Toxická epidermální nekrolýza, Stevens-Johnsonův syndrom, multiformní erytém, hyperhidróza Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Poškození šlach (viz bod 4.4), včetně tendinitidy (např. zánět Achillovy šlachy), bolesti kloubů, svalů. Velmi vzácné: Ruptura šlachy (viz bod 4.4). Tento nežádoucí účinek se může objevit do 48 hodin po zahájení léčby a může být oboustranný, svalová slabost, která může mít zvláštní význam u pacientů s myastenia gravis. Neznámá četnost: Rabdomyolýza Poruchy ledvin a močových cest Zvýšení kreatininu v krvi Velmi vzácné: Akutní selhání ledvin ( např.na základě intersticiální nefritidy) Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Časté: Reakce v místě infuze Astenie Velmi vzácné: Pyrexie Neznámá četnost: Bolest (včetně bolesti zad, hrudníku a končetin) 8/16

9 Mezi další nežádoucí účinky, které byly spojeny s podáváním fluorochinolonů, patří: - Extrapyramidové symptomy a jiné poruchy svalové koordinace, - Hypersenzitivní vaskulitida, - Porfyrický záchvat u pacientů s porfyrií. 4.9 Předávkování Podle toxikologických studií provedených na zvířatech nebo klinicko-farmakologických studií s vyšším než terapeutickým dávkováním jsou nejdůležitějšími příznaky, které lze v případě akutního předávkování tabletami Oroflocina 500 mg potahované tablety očekávat, symptomy CNS, například zmatenost, závratě, poruchy vědomí, záchvaty křečí, prodloužení intervalu QT. V případě předávkování je vhodné zahájit symptomatickou léčbu. Je třeba sledovat EKG vzhledem k možnosti prodloužení intervalu QT. K ochraně žaludeční sliznice lze podávat antacida. Hemodialýza, včetně peritoneální a CAPD, není k odstranění levofloxacinu z těla účinná. Neexistuje žádné specifické antidotum. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Antiinfektiva pro systémovou aplikaci antibakteriální léčiva pro systémovou aplikaci chinolonová antibakteriální léčiva- fluorochinolony ATC kód: J01MA12 Levofloxacin je syntetické antibakteriální agens ze třídy fluorochinolonů. Levofloxacin je S (-) enantiomer racemické lékové substance ofloxacinu. Mechanizmus účinku Jako fluorochinolonové antibakteriální agens působí levofloxacin na komplex DNA -DNA-gyráza a na topoizomerázu IV. Vztah FD/FK Stupeň baktericidní aktivity levofloxacinu je závislý na poměru maximální koncentrace v séru (C max ) nebo plochy pod křivkou AUC a minimální inhibiční koncentrace MIC. Mechanizmus rezistence Hlavním mechanizmem rezistence je mutace gyr-a. Existuje in vivo zkřížená rezistence mezi levofloxacinem a jinými fluorochinolony. Vzhledem k mechanizmu účinku většinou nedochází ke zkřížené rezistenci s jinými antibiotiky. Break point Následující MIC break point (zlomové hodnoty pro minimální inhibiční koncentrace) doporučené EUCAST pro levofloxacin rozlišují citlivé od středně citlivých mikroorganizmů a středně citlivé od rezistentních mikroorganizmů následovně (mg/l): 9/16

10 EUCAST klinické MIC zlomové body (breakpoints) pro levofloxacin ( ): Patogen Citlivý Rezistentní Enterobacteriacae 1 mg/l >2 mg/l Pseudomonas spp. 1 mg/l >2 mg/l Acinetobacter spp. 1 mg/l >2 mg/l Staphylococcus spp. 1 mg/l >2 mg/l S.pneumoniae 1 2 mg/l >2 mg/l Streptococcus A,B,C,G 1 mg/l >2 mg/l H.influenzae 1 mg/l >1 mg/l M.catarrhalis 2 Nespecifické breakpoints 3 1 mg/l >2 mg/l 1 S/I-breakpoint byl zvýšen z 1,0 na 2,0, aby se odlišila MIC distribuce u divokého podtypu. Zlomové body se vztahují k vysokodávkové terapii. 2 Kmeny s MIC hodnotami nad S/I zlomovým bodem jsou velmi vzácné nebo ještě nebyly objeveny. Identifikaci a stanovení citlivosti u těchto kmenů je třeba opakovat, a pokud bude výsledek potvrzen, izolát musí být odeslán do referenční laboratoře. 3 Nespecifické zlomové body byly určeny především na základě farmakokinetických/farmakodynamických dat a jsou nezávislé na MIC distribuci specifických kmenů. Jsou určeny pouze pro kmeny, které nemají určen vlastní zlomový bod a nejsou určeny pro kmeny, kde se testování citlivosti nedoporučuje vzhledem k nedostatku důkazů, že je použití přípravku u daného kmene vhodné (Enterococcus, Neisseria, gramnegativní anaeroby) Zlomové body MIC pro levofloxacin doporučil CLSI = Clinical and Laboratory Standards Institute (dříve NCCLS). Hodnoty oddělující citlivé mikroorganizmy od mikroorganizmů se střední citlivostí a středně citlivé od rezistentních mikroorganizmů jsou obsaženy v níže uvedené tabulce pro testování MIC (µg/ml) nebo pomocí diskové difuzní metody (průměr zóny [mm] využívající disk s 5 µg levofloxacinu). Zlomové body pro levofloxacin doporučované CLSI k ověření MIC a diskovou difuzí (M100- S17, 2007): Patogen Citlivý Rezistentní Enterobacteriaceae Non Enterobacteriaceae. Acinetobacter spp. 2 µg/ml 17 mm 2 µg/ml 17 mm 2 µg/ml 17 mm 8 µg/ml 13 mm 8 µg/ml 13 mm 8 µg/ml 13 mm Stenotrophomonas maltophilia 2 µg/ml 8 µg/ml 10/16

11 Staphylococcus spp. Enterococcus spp. H.influenzae M.catarrhalis 1 Streptococcus pneumoniae beta-hemolytic Streptococcus 17 mm 13 mm 1 µg/ml 19 mm 2 µg/ml 17 mm 2 µg/ml 17 mm 2 µg/ml 17 mm 2 µg/ml 17 mm 4 µg/ml 15 mm 8 µg/ml 13 mm 8 µg/ml 13 mm 8 µg/ml 13 mm 1 Nepřítomnost nebo vzácný výskyt rezistentních kmenů vylučuje stanovení jiných výsledků než kategorie «citlivý»; pro kmeny s výsledky svědčícími o kategorii «necitlivosti», by měla výsledky identifikace mikroorganizmu a antimikrobiální citlivosti potvrdit referenční laboratoř uplatňující referenční diluční metodu CLSI. Antibakteriální spektrum Výskyt rezistence se může u některých kmenů lišit v čase a v závislosti na geografickém území, takže je vhodné získat místní informace o rezistenci, zejména při léčbě závažných infekcí. Pokud je to nutné, doporučuje se obrátit se s na odborníka v případech kdy je lokální výskyt rezistentních kmenů takový, že je účinnost tohoto přípravku u některých infekcí sporná. CITLIVÉ MIKROORGANIZMY Aerobní grampozitivní bakterie Staphylococcus aureu* citlivý na methicilin Staphylococcus saprophyticus Streptococci, C a G Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae * Streptococcus pyogenes * klinická účinnost byla prokázána u citlivých kmenů ve schválených klinických indikacích Aerobní gramnegativní bakterie Burkholderia cepacia** Eikenella corrodens Haemophilus influenzae * Haemophilus parainfluenzae * Klebsiella oxytoca Klebsiellapneumoniae * Moraxella catarrhalis * Pasteurella multocida Proteus vulgaris Providencia rettgeri 11/16

12 * klinická účinnost byla prokázána u citlivých kmenů ve schválených klinických indikacích ** Přirozená středně vysoká citlivost Anaerobní bakterie Clostridium perfringens Peptostreptococcus Ostatní Chlamydophila pneumoniae * Chlamydophila psittaci Chlamydia trachomatis Legionella pneumophila * Mycoplasma pneumoniae * Mycoplasma hominis Ureaplasma urealyticum * klinická účinnost byla prokázána u citlivých kmenů ve schválených klinických indikacích POTENCIONÁLNĚ PROBLEMATICKY CITLIVÉ MIKROORGANIZMY Aerobní grampozitivní bakterie: Enterococcus faecalis 1 Staphylococcus aureus methicillin-rezistentní + Staphylococcus coaguláza pozitivní spp Aerobní gramnegativní bakterie: Acinetobacter baumannii 1 Citrobacter freundii 1 Enterobacter aerogenes Enterobacter agglomerans Enterobacter cloacae 1 Escherichia coli 1 Morganella morganii 1 Proteus mirabilis 1 Providencia stuartii Pseudomonas aeruginosa 1 Serratia marcescens 1 Anaerobní bakterie: Bacteroides fragilis Bacteroides ovatus 2 Bacteroides thetaiotamicron 2 Bacteroides vulgatus 2 Clostridium difficile 2 1 klinická účinnost byla prokázána u citlivých kmenů ve schválených klinických indikacích 2 Přirozená středně vysoká citlivost + více než 50% rezistence Další informace: Nozokomiální infekce vyvolané Pseudomonas aeruginosa mohou vyžadovat kombinovanou léčbu. 12/16

13 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce Levofloxacin podávaný perorálně je rychle a téměř zcela absorbován a dosahuje maximální plazmatické koncentrace během 1 hodiny. Absolutní biologická dostupnost je přibližně 100%. Strava má jen malý účinek na absorpci levofloxacinu. Distribuce Přibližně % levofloxacinu se váže na sérové bílkoviny. Opakované podávání 500 mg levofloxacinu 1x denně ukázalo zanedbatelnou akumulaci. Při dávkování 500 mg levofloxacinu 2x denně dochází k mírné, avšak předvídatelné akumulaci. Rovnovážného stavu (steady-state) je pak dosaženo za 3 dny. Penetrace do tkání a tělesných tekutin Penetrace do bronchiální mukózy, tekutin epiteliální výstelky (ELF) Maximální koncentrace levofloxacinu dosažené za přibližně 1 hodinu po perorálním podání v dávce 500 mg byly v bronchiální mukóze 8,3 µg/g a v tekutinách epiteliální výstelky 10,8 µg/ml. Penetrace do plicní tkáně Maximální koncentrace levofloxacinu v bronchiální tkáni byly v době 4-6 hodin po perorálním podání v dávce 500 mg přibližně 11,3 µg/g. Koncentrace v plicích překročily koncentrace v plazmě. Penetrace do tekutiny puchýře Maximální koncentrace levofloxacinu v tekutině puchýře byly naměřeny za 2 až 4 hodiny po 3denním perorálním podávání dávky 500 mg jednou denně 4,0 µg/ml a při podání dvakrát denně 6,7 µg/ml. Penetrace do mozkomíšního moku Penetrace levofloxacinu do mozkomíšního moku je velmi nízká. Penetrace do tkáně prostaty Po podání 500 mg levofoloxacinu perorálně jednou denně po dobu 3 dnů byly průměrné koncentrace v prostatě 8,7 µg/g, 8,2 µg/g a 2,0 µg/g po dobu 2 hodin, 6 hodin respektive 24 hodin; průměrný poměr koncentrací v prostatě a plazmě byl 1,84. Koncentrace v moči Průměrné koncentrace v moči v době 8-12 hodin po perorálním podání jednorázové dávky 150 mg, 300 mg, nebo 500 mg levofloxacinu byly 44 mg/l, 91 mg/l, nebo 200 mg/l. Biotransformace Levofloxacin je metabolizován ve velmi malé míře na desmethyl-levofloxacin a levofloxacin N-oxid. Tyto metabolity tvoří méně než 5 % množství vyloučeného močí. Levofloxacin je stereochemicky stabilní a nepodléhá chirální inverzi. Eliminace Po perorálním a intravenózním podání je levofloxacin z plazmy eliminován relativně pomalu (t ½ : 6-8 hod). Vylučování probíhá primárně renální cestou (> 85 % podané dávky). Ve farmakokinetice levofloxacinu nejsou žádné velké rozdíly při podání intravenózním a perorálním. Z toho vyplývá, že intravenózní a perorální podání je vzájemně zaměnitelné. 13/16

14 Linearita Levofloxacin zachovává v koncentracích mezi 50 a 600 mg lineární farmakokinetiku. Pacienti s poruchami renální funkce Farmakokinetika levofloxacinu je ovlivněna poruchami renálních funkcí. Renální eliminace a clearance klesají v závislosti na poruchách renálních funkcí, zatímco eliminační biologický poločas stoupá (viz. tabulka). Cl cr [ml/min] < Cl R [ml/min] t ½ [h] Starší pacienti Mezi mladšími a staršími pacienty nejsou žádné významné rozdíly v kinetice levofloxacinu, kromě těch, které jsou spojeny s rozdíly v clearance kreatininu. Rozdíly ve farmakokinetice dle pohlaví Samostatné analýzy u mužů a žen ukázaly malé až marginální rozdíly ve farmakokinetice levofloxacinu u rozdílných pohlaví. Nebyla prokázána klinická relevance těchto rozdílů. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Akutní toxicita Hodnoty středních letálních dávek (LD 50 ) získané u myší a laboratorních potkanů po perorální aplikaci levofloxacinu byly mg/kg. Perorální podání dávky 500 mg/kg opicím vyvolalo slabý toxický efekt, nehledě na zvracení. Toxicita při opakovaném podání Byly provedeny studie v trvání 1 a 6 měsíců u laboratorních potkanů a opic. Laboratorním potkanům byly aplikovány dávky 50, 200, 800 mg/kg/den po dobu 1 měsíce a 20, 80, 320 mg/kg/den po dobu 6 měsíců. Opicím byly aplikovány dávky 10, 30, 100 mg/kg/den po dobu 1 měsíce a 10, 25, 62,5 mg/kg/den po dobu 6 měsíců. U dávek 200 mg/kg/den a více byly patrné známky reakce na léčbu u laboratorních potkanů projevující se snížením konzumace potravy a drobnými změnami hematologických a biochemických parametrů. V těchto klinických studiích byla stanovena hodnota NOEL (No Observed Adverse Effect Levels = Hladiny bez projevů nežádoucích účinků) na dávku 200 mg/kg/den pro léčbu po dobu 1 měsíce a 20 mg/kg/den pro léčbu po dobu 6 měsíců. Minimální známky toxicity po perorálním podávání levofloxacinu u opic byly při dávce 100 mg/kg/den projevující se snížením tělesné hmotnosti, zvýšeným sliněním, průjmy a u některých zvířat snížením ph moči. Žádná toxicita nebyla zaznamenána ve studii probíhající 6 měsíců. V těchto studiích byla stanovena hodnota NOEL na dávku 30 mg/kg/den pro léčbu po dobu 1 měsíce a 62,5 mg/kg/den pro léčbu po dobu 6 měsíců. V 6 měsíční studii byla stanovena hodnota NOEL na dávku 20 mg/kg/den u laboratorních potkanů a dávku 62,5 mg/kg/den u opic. Reprodukční toxicita 14/16

15 Levofloxacin v dávkách 360 mg/kg/den perorálně nebo až 100 mg/kg/den intravenózně nevyvolal žádné poškození fertility nebo reprodukčních funkcí u laboratorních potkanů. Při perorálních dávkách 810 mg/kg/den a intravenózních dávkách až 160 mg/kg/den u laboratorních potkanů neměl levofloxacin žádné teratogenní účinky. Stejně tak nebyla pozorována teratogenita u králíků při perorálních dávkách až 50 mg/kg/den a intravenózních dávkách až 25 mg/kg/den. Levofloxacin neměl žádný účinek na fertilitu a jediným účinkem na fetus bylo opožděné zrání jako výsledek mateřské toxicity. Genotoxicita Levofloxacin nevyvolal žádné genové mutace bakteriálních buněk ani buněk savců. Způsobil však chromozomální aberace u plicních buněk čínských křečků in vitro v dávkách 100 µg/ml při absenci metabolické aktivace. In vivo testy (mikronukleus, výměna sesterských chromatid, neplánovaná syntéza DNA, dominantní letální testy) neprokázaly žádný genotoxický potenciál. Fototoxický potenciál Studie na myších prokázaly, že po perorálním i intravenózním podávání má levofloxacin fototoxický účinek pouze ve velmi vysokých dávkách. Levofloxacin nevykázal jakékoliv známky genotoxického potenciálu při vyšetření fotomutagenity a snížil rozvoj tumorů při vyšetření fotokarcinogenity. Karcinogenní potenciál Ve dvouleté studii u laboratorních potkanů nebyl patrný žádný karcinogenní potenciál (0, 10, 30 a 100 mg/kg/den). Toxicita na klouby Stejně jako pro ostatní fluorochinolony platí, že levofloxacin má účinek na klouby (tvorba puchýřků a dutin) u laboratorních potkanů a psů. Tyto nálezy byly výraznější u mladých zvířat. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Jádro tablety: krospovidon (typ A) hypromelóza mikrokrystalická celulóza natrium-stearyl-fumarát Potahová vrstva tablety: hypromelóza oxid titaničitý (E171) mastek makrogol 8000 žlutý oxid železitý (E172) červený oxid železitý (E172) 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 15/16

16 3 roky 6.3 Doba použitelnosti 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5 Druh obalu a velikost balení PVC/Al blistry 1, 5, 7, 10, 50, 200 a 500 potahovaných tablet v jednom balení. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Návod k použití přípravku, zacházení s ním (a k jeho likvidaci) U pacientů se zhoršenou ledvinovou funkcí dovoluje úpravu dávky hodnotící přímka. Stejně tak jako u všech ostatních léčiv se musí jakýkoliv nespotřebovaný přípravek i odpadní materiál zlikvidovat v souladu s požadavky místních předpisů a nařízení pro oblast životního prostředí. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI JELFA SA Ul. Wincentego Pola 21, Jelenia Góra Polsko 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 42/ 378/10-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE DATUM REVIZE TEXTU /16