SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Transkript

1 Příloha č. 3 k rozhodnutí o registraci sp.zn. sukls /2010 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU Myden 2 mg tablety Myden 4 mg tablety Myden 8 mg tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Myden 2 mg tablety Jedna tableta obsahuje 2 mg perindoprilum erbuminum. Myden 4 mg tablety Jedna tableta obsahuje 4 mg perindoprilum erbuminum Myden 8 mg tablety Jedna tableta obsahuje 8 mg perindoprilum erbuminum Pomocné látky: Myden 2 mg tablety Jedna tableta obsahuje 29,665 mg laktózy. Myden 4 mg tablety Jedna tableta obsahuje 59,330 mg laktózy. Myden 8 mg tablety Jedna tableta obsahuje 118,660 mg laktózy. Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Tableta Myden 2 mg tablety jsou bílé až téměř bílé kulaté bikonvexní tablety s vyraženým D na jedné straně a 57 na druhé straně. Myden 4 mg tablety jsou bílé až téměř bílé podlouhlé tablety s vyraženým D na jedné straně a 5 a 8 na obou stranách půlicí rýhy na druhé straně. Myden 8 mg tablety jsou bílé až téměř bílé kulaté bikonvexní tablety s vyraženým D na jedné straně a 5 a 9 na obou stranách půlicí rýhy na druhé straně. Tabletu lze dělit na dvě stejné poloviny. 1

2 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Hypertenze Léčba hypertenze Srdeční selhání Léčba symptomatického srdečního selhání. Stabilní ischemická choroba srdeční Snížení rizika srdečních příhod u pacientů s anamnézou infarktu myokardu anebo revaskularizace. 4.2 Dávkování a způsob podání Doporučuje se, aby se perindopril užíval jednou denně ráno před jídlem. Dávka by měla být individuálně upravena dle profilu pacienta (viz bod 4.4) a míry poklesu krevního tlaku. Způsob podání Perorální použití. Hypertenze Přípravek Perindopril je možné používat v monoterapii nebo v kombinaci s jinou třídou antihypertenziv. Doporučená počáteční dávka je 4 mg podaná jednou denně ráno. Pacienti s výrazně aktivovaným systémem renin-angiotenzin-aldosteron (zejména s renovaskulární hypertenzí, s deplecí soli anebo vody, kardiální dekompenzací nebo těžkou hypertenzí) mohou po úvodní dávce očekávat nadměrný pokles krevního tlaku. U takových pacientů se doporučuje počáteční dávka 2 mg a úvodní léčba by měla probíhat pod lékařským dohledem. Po jednoměsíční léčbě je možné dávku zvýšit na 8 mg jednou denně. Po zahájení léčby přípravkem perindopril se může objevit symptomatická hypotenze. Její výskyt je pravděpodobnější u pacientů, kteří jsou léčení současně diuretiky. Je třeba opatrnosti, protože tito pacienti mohou mít nedostatek cirkulujícího objemu anebo soli. Pokud je to možné, je třeba podávání diuretika přerušit 2 až 3 dny před zahájením léčby přípravkem perindopril (viz bod 4.4) U pacientů s hypertenzí, u nichž není možné diuretickou léčbu ukončit, by měla být terapie přípravkem perindopril zahájena dávkou 2 mg. Je třeba monitorovat renální funkce a sérovou hladinu draslíku. Následující dávka přípravku perindopril musí být upravena dle odpovědi krevního tlaku. Pokud je to třeba, je možné diuretickou terapii obnovit. U starších pacientů by měla být léčba zahájena dávkou 2 mg, kterou je možné progresivně zvyšovat na 4 mg po jednom měsíci, a pak v případě potřeby na 8 mg v závislosti na renální funkci (viz tabulka níže). 2

3 Symptomatické srdeční selhání Doporučuje se, aby byl perindopril, obecně podávaný společně s diuretiky nešetřícími draslík anebo dioxinem anebo betablokátory, podáván pod důkladným lékařským dohledem s doporučenou počáteční dávkou 2 mg užitou ráno. Tuto dávku je možné zvýšit po 2 týdnech na 4 mg jednou denně, pokud bude tolerována. Úprava dávky by měla vycházet z klinické odpovědi jednotlivého pacienta. Při těžkém srdečním selhání nebo u jiných pacientů s vysokým rizikem (pacienti s poruchou funkce ledvin a tendencí k elektrolytovým poruchám, pacienti na souběžné léčbě diuretiky anebo vazodilatačními léky), by měla být léčba zahájena pod pečlivým dohledem (viz bod 4.4). Pacienti s vysokým rizikem symptomatické hypotenze, např. pacienti s nedostatkem soli s nebo bez hyponatrémie, pacienti s hypovolémií nebo pacienti, kteří dostávají intenzivní diuretickou léčbu, by měli mít tyto stavy korigovány, pokud možno před zahájením léčby perindoprilem. Před a během léčby perindoprilem je třeba důkladně monitorovat krevní tlak, renální funkce a sérovou hladinu draslíku (viz bod 4.4). Stabilní ischemická choroba srdeční Léčba perindoprilem by se měla zahájit s dávkou 4 mg jednou denně po dobu dva týdny. Poté by se měla dávka zvýšit na 8 mg jednou denně v závislosti na renální funkci a za předpokladu, že byla dávka 4 mg dobře tolerována. Starší pacienti by měli dostávat 2 mg jednou denně po dobu jednoho týdne, potom 4 mg jednou denně další týden před zvýšením dávky na 8 mg jednou denně v závislosti na renální funkci (viz tabulka 1 Úprava dávkování při poruše ledvin ). Dávku je možné zvýšit pouze v případě, že byla předchozí nižší dávka dobře tolerována. Úprava dávkování při poruše ledvin Dávkování u pacientů s poruchou ledvin by mělo být založeno na clearance kreatininu, jak je uvedeno v tabulce 1 dole: Tabulka 1: Úprava dávkování při poruše ledvin Clearance kreatininu (ml/ min) Doporučená dávka Clcr > < Clcr <60 2 mg denně 15 < Clcr <30 2 mg každý druhý den Hemodialyzovaní pacienti* Clcr< 15 Clearance kreatininu (ml/ min) Doporučená dávka 4 mg denně 2 mg v den dialýzy * Dialyzační clearance perindoprilátu je 70 ml/min. U pacientů na hemodialýze by měla být dávka užitá po dialýze. Úprava dávkování při poruše jater U pacientů s poruchou funkce jater není nutná žádná úprava dávkování (viz bod 4.4 a 5.2). Pediatrická populace (mladší než 18 let): Použití u dětí a adolescentů není doporučeno. 3

4 4.3 Kontraindikace Přecitlivělost na perindopril, na jakoukoliv pomocnou látku nebo na jiný ACE inhibitor. Anamnéza angioedému spojená s předchozí terapií ACE inhibitory. Hereditární nebo idiopatický angioedém. Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz bod 4.4 a 4.6). 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Stabilní ischemická choroba srdeční Pokud se objeví epizoda nestabilní anginy pectoris (těžká forma nebo ne) během prvního měsíce léčby perindoprilem, je třeba opatrně zhodnotit poměr přínosu a rizika předtím, než budete pokračovat v léčbě. Hypotenze ACE inhibitory mohou způsobovat pokles krevního tlaku. Symptomatická hypotenze je vzácně zaznamenávána u pacientů s nekomplikovanou hypertenzí a pravděpodobněji se vyskytne u pacientů, u nichž je přítomen nedostatek objemu, například vlivem diuretické terapie, omezení soli v dietě, dialýzou, průjmem nebo zvracením nebo u nichž je těžká hypertenze závislá na reninu (viz bod 4.5 a 4.8). U pacientů se symptomatickým srdečním selháním s nebo bez souběžné renální insuficience byla pozorována symptomatická hypotenze. Toto se nejpravděpodobněji stane u pacientů se závažnějším stupněm srdečního selhání, což odráží použití vysokých dávek kličkových diuretik, hyponatrémie nebo funkční porucha ledvin. U pacientů se zvýšeným rizikem symptomatické hypotenze je třeba zahájení terapie a úpravu dávky důkladně monitorovat (viz body 4.2 a 4.8). Podobné úvahy se vztahují na pacienty s ischemickou chorobou srdeční nebo cerebrovaskulárním postižením, u nichž by mohlo nadměrné snížení krevního tlaku způsobit infarkt myokardu nebo cévní mozkovou příhodu. Pokud se objeví hypotenze, pacienti by měli být umístěni do polohy vleže na zádech a případně by měli obdržet nitrožilní infúzi fyziologického roztoku 9 mg/ml (0,9%). Přechodná hypotenzní reakce není kontraindikací dalších dávek, které mohou být podány obvykle bez potíží, jakmile se krevní tlak zvýšil po expanzi objemu. U některých pacientů se srdečním selháním, kteří mají normální nebo nízký krevní tlak, se může při podání perindoprilu objevit další snížení systémového krevního tlaku. Tento účinek je očekáván a obvykle není důvodem k přerušení léčby. Pokud je hypotenze symptomatická, může být nezbytné snížení dávky nebo ukončení podávání perindoprilu. Stenóza aortální a mitrální chlopně nebo hypertrofická kardiomyopatie Podobně jako u dalších ACE inhibitorů by měl být perindopril podáván s opatrností u pacientů se stenózou mitrální chlopně a obstrukcí výtoku levé komory, jako je aortální stenóza nebo hypertrofická kardiomyopatie. Porucha funkce ledvin V případech poruchy funkce ledvin (clearance kreatininu < 60 ml/min) by měla být úvodní dávka perindoprilu upravena dle clearance kreatininu pacienta (viz bod 4.2) a pak dle odpovědi pacienta na léčbu. Rutinní monitorování draslíku a kreatininu jsou součástí normální lékařské péče o tyto pacienty (viz bod 4.8). U pacientů se symptomatickým srdečním může hypotenze po 4

5 úvodní léčbě ACE inhibitory způsobit určité další zhoršení funkce ledvin. V takové situaci bylo hlášeno akutní renální selhání, které je obvykle reverzibilní. U některých pacientů s bilaterální stenózou renální tepny nebo stenózou tepny pro solitární ledvinu, kteří byli léčení ACE inhibitory, bylo zaznamenáno zvýšení močoviny v krvi a sérového kreatininu, které bylo obvykle reverzibilní při ukončení terapie. Toto je zejména pravděpodobné u pacientů s renální insuficiencí. Pokud je také přítomná renovaskulární hypertenze, existuje zvýšené riziko závažné hypotenze a renálního selhání. U těchto pacientů je třeba léčbu zahájit pod důkladnou kontrolou lékaře nízkými dávkami a s opatrnou titrací. Vzhledem k tomu, že léčba diuretiky může být pomocným faktorem výše uvedeného, je třeba ji ukončit a je třeba funkci ledvin monitorovat během prvních týdnů léčby přípravkem perindopril. U některých pacientů s hypertenzí bez zjevného preexistujícího renovaskulárního onemocnění došlo ke zvýšení hladiny močoviny v krvi a sérového kreatininu, obvykle malému a přechodnému, zejména pokud byl přípravek perindopril podáván souběžně s diuretiky. K tomu dojde pravděpodobněji u pacientů s preexistující poruchou ledvin. Může být nutné snížení dávky anebo přerušení podávání diuretik anebo perindoprilu. Pacienti na hemodialýze Anafylaktoidní reakce byly udávány u pacientů na dialýze s membránami s vysokým průtokem a léčenými souběžně s ACE inhibitory. U těchto pacientů je třeba zvážit použití jiného typu dialyzační membrány nebo jinou třídu antihypertenziv. Transplantace ledvin U pacientů s nedávnou transplantací ledvin neexistují zkušenosti týkající se podávání perindoprilu. Hypersenzitivita nebo angioedém Angioedém tváře, končetin, rtů, sliznic, jazyka, glottis anebo hrtanu byl zaznamenán u pacientů léčených ACE inhibitory včetně perindoprilu (viz bod 4.8). K tomu může dojít kdykoliv během léčby. V takových případech by mělo být podávání perindoprilu rychle ukončeno a zahájeno odpovídající monitorování a to je třeba provádět, dokud nedojde k úplnému ústupu příznaků. V těchto případech, kdy byl otok omezen na tvář a rty, stav obvykle ustoupil bez léčby, i když byla antihistaminika užitečná pro úlevu od potíží. Angioedém související s otokem laryngu může být fatální. Pokud je přítomné postižení jazyka, glottis nebo hrtanu pravděpodobnou příčinou obstrukce dýchacích cest, je třeba rychle podat nouzovou léčbu. To může zahrnovat podávání adrenalinu anebo zajištění dýchacích cest pacienta. Pacient by měl být pod důkladným dohledem lékaře do kompletního a trvalého ústupu příznaků. Pacienti s anamnézou angioedému, který nesouvisí s léčbou ACE inhibitory, mohou mít při podávání ACE inhibitorů zvýšené riziko angioedému (viz bod 4.3). U pacientů léčených ACE inhibitory byl vzácně hlášen intestinální angioedém. Tito pacienti si stěžovali na bolesti břicha (s nebo bez nevolnosti nebo zvracení). V některých případech se nevyskytl žádný předchozí faciální angioedém a hladiny C-1 esterázy byly normální. Angioedém byl diagnostikován postupy zahrnujícími abdominální CT nebo ultrazvuk nebo při operaci a příznaky ustoupily po zastavení podávání ACE inhibitoru. Intestinální angioedém by měl být zahrnut do diferenciální diagnózy pacientů na ACE inhibitorech, kteří si stěžují na bolesti břicha. 5

6 Anafylaktoidní reakce během aferézy lipoproteinů s nízkou hustotou (LDL) Vzácně se u pacientů, kteří dostávají ACE inhibitory při aferéze lipoproteinů s nízkou hustotou (LDL) s dextran sulfátem, vyskytly život ohrožující anafylaktoidní reakce. Těmto reakcím se předešlo dočasným vysazením terapie ACE inhibitory před každou aferézou. Anafylaktické reakce během desenzibilizace U pacientů, kteří dostávají ACE inhibitory během desenzibilizační léčby (například jed blanokřídlého hmyzu), se objevily anafylaktoidní reakce. U některých pacientů se těmto reakcím zabránilo, pokud byly ACE inhibitory dočasně vysazeny. Jaterní selhání Vzácně byly ACE inhibitory spojené se syndromem, který začíná cholestatickou žloutenkou a který progreduje do fulminantní jaterní nekrózy a (někdy) smrti. Mechanismus tohoto syndromu je nejasný. Pacienti, kteří dostávají ACE inhibitory, u nichž se vyvine žloutenka nebo výrazné zvýšení jaterních enzymů, by měli ukončit podávání ACE inhibitorů a měli by být odpovídajícím způsobem lékařsky sledováni (viz bod 4.8). Neutropénie / agranulocytóza / trombocytopénie / anémie U pacientů léčených ACE inhibitory byly hlášeny neutropénie, agranulocytóza, trombocytopénie a anémie. U pacientů s normální renální funkcí a bez jiných komplikujících faktorů se neutropénie objevuje vzácně. Perindopril by se měl používat s extrémní opatrností u pacientů s kolagenovou cévní chorobou, imunosupresivní terapií, léčbou alopurinolem nebo prokainamidem nebo kombinací těchto komplikujících faktorů, zejména pokud je přítomna preexistující porucha funkce ledvin. U některých těchto pacientů se vyvinuly závažné infekce, které v některých případech nereagovaly na intenzivní antibiotickou léčbu. Pokud se perindopril používá u takových pacientů, doporučuje se pravidelné monitorování počtu bílých krvinek a pacienti by měli dostat pokyny, aby hlásili jakékoliv známky infekce (např. bolesti v krku, teplota). Rasa ACE inhibitory způsobují vyšší výskyt angioedému u černošských pacientů než u ostatních pacientů. Tak jako u jiných ACE inhibitorů, může být perindopril méně účinný na snižování krevního tlaku u černošských pacientů než u ostatních pacientů, možná kvůli vyšší prevalenci stavů s nízkou hladinou reninu u černošské populace s hypertenzí. Kašel V souvislosti sléčbou ACE inhibitory byl hlášen výskyt kašle. V typickém případě je kašel neproduktivní, přetrvávající a ustupuje po přerušení léčby. Kašel způsobený ACE inhibitory je třeba považovat za součást diferenciální diagnostiky kašle. Operace a anestézie U pacientů, kteří podstupují velkou operaci nebo během anestézie s využitím látek, které způsobují hypotenzi, může perindopril blokovat vznik angiotenzinu II v důsledku kompenzatorního uvolnění reninu. Léčba by se měla zastavit jeden den před operací. Pokud dojde k hypotenzi a pokud je považována za důsledek toho mechanismu, může být korigována volumexpanzí. 6

7 Hyperkalémie Zvýšení hladiny draslíku v séru bylo pozorováno u některých pacientů léčených ACE inhibitory, včetně perindoprilu. Rizikové faktory vzniku hyperkalémie zahrnují renální insuficienci, zhoršení renální funkce, věk (> 70 let), diabetes mellitus, interkurentní příhody, zejména dehydrataci, akutní srdeční dekompenzaci, metabolickou acidózu a souběžné použití draslík šetřících diuretik, doplňky draslíku nebo náhražky soli obsahující draslík, nebo ty pacienty, kteří užívají jiné léky spojené se zvýšenou hladinou draslíku v séru (například heparin). Použití doplňků draslíku, draslík šetřících diuretik nebo náhražek soli obsahujících draslík zejména u pacientů s poruchou funkce ledvin může způsobit významné zvýšení draslíku v séru. Hyperkalémie může způsobovat závažné, někdy až fatální arytmie. Pokud je považováno za vhodné souběžné použití výše uvedených léků, měly by se používat s opatrností a při častém monitorování sérového draslíku (viz bod 4.5). Pacienti s diabetem U pacientů s diabetem léčených perorálním antidiabetiky nebo inzulínem by měla být během prvního měsíce léčby ACE inhibitorem důkladně monitorována kontrola glykémie (viz bod 4.5). Lithium Kombinace lithia a perindoprilu není obecně doporučena (viz bod 4.5). Těhotenství: Léčba ACE inhibitory by se neměla zahajovat během těhotenství. Pokud je pokračování v léčbě ACE inhibitory považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství by měly být převedeny na alternativní antihypertenzivní léčbu, která má stanovený bezpečnostní profil pro použití v těhotenství. Je-li stanovena diagnóza těhotenství, měla by být léčba ACE inhibitory okamžitě ukončena a případně by se měla zahájit alternativní léčba (viz bod 4.3 a 4.6). Pomocné látky: Vzhledem k přítomnosti laktózy by neměli pacienti se vzácnými hereditárními problémy, jako jsou intolerance galaktózy, glukózo-galaktózová malabsorbce nebo vrozený deficit laktázy tento léčivý přípravek užívat. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Diuretika Pacienti užívající diuretika a zejména ti, u nichž je nedostatek objemu anebo solí, mohou zažívat nadměrný pokles krevního tlaku po zahájení terapie ACE inhibitorem. Možnost hypotenzních účinků může být snížená ukončením diuretické terapie, zvýšením objemu nebo příjmu solí před zahájením terapie s nízkými a postupně vzrůstajícími dávkami perindoprilu. Kalium šetřící diuretika, doplňky draslíku nebo náhražky solí obsahujících draslík Kalium šetřící diuretika, doplňky draslíku nebo náhražky soli obsahující draslík mohou vést k významnému zvýšení hladiny draslíku v séru. Pokud je indikováno souběžné použití kvůli prokázané hypokalémii, měly by se používat s opatrností a při častém monitorování sérového draslíku. 7

8 Lithium Reverzibilní zvýšení koncentrací lithia v séru a toxické účinky byly hlášeny během souběžného podávání lithia s ACE inhibitory. Souběžné použití thiazidových diuretik může zvyšovat riziko lithiové toxicity a zvyšovat již zvýšené riziko lithiové toxicity u ACE inhibitorů. Použití perindoprilu s lithiem není doporučeno, ale pokud se prokáže, že je kombinace nezbytná, je třeba provádět pozorné monitorování sérových hladin (viz bod 4.4). Nesteroidní protizánětlivé léčivé přípravky (NSAID) zahrnující aspirin 3 g/den Pokud jsou ACE inhibitory podávané současně s nesteroidními protizánětlivými léky, může dojít ke zmírnění antihypertenzivního účinku. Souběžné použití ACE inhibitorů a NSAID může vést ke zvýšení rizika zhoršení funkce ledvin zahrnujícího možné akutní renální selhání a zvýšení sérové hladiny draslíku, zejména u pacientů se sníženou preexistující funkcí ledvin. Kombinace by se měla podávat s opatrností, zejména u starších osob. Pacienti by měli být adekvátně hydratováni a je třeba zvážit využití monitorování renální funkce po zahájení souběžné léčby a následně pravidelného monitorování. Antihypertenzivní léky a vazodilatátory Souběžné použití s jinými léky může zvýšit hypotenzní účinky perindoprilu. Současné použití nitroglycerinu a jiných nitrátů nebo jiných vazodilatačních léků může dále snížit krevní tlak. Antidiabetické přípravky Epidemiologické studie naznačily, že souběžné podávání ACE inhibitorů a antidiabetik (inzulín, perorální antidiabetika) může způsobit zvýšení účinku na snižování krevního cukru s rizikem hypoglykémie. Tento fenomén se zřejmě vyskytuje pravděpodobněji v prvních týdnech kombinované léčby a u pacientů s poruchou ledvin. Acetylsalicylová kyselina, trombolytika, betablokátory, nitráty Perindopril se může používat spolu s acetylsalicylovou kyselinou (pokud se používá s trombolytiky), trombolytiky, betablokátory anebo nitráty. Tricyklická antidepresiva / antipsychotika / anestetika Souběžné užívání určitých anestetických léčivých přípravků, tricyklických antidepresiv a antipsychotik s ACE inhibitory může vést k dalšímu snížení krevního tlaku (viz bod 4.4). Sympatomimetika Sympatomimetika mohou snížit antihypertenzivní účinky ACE inhibitorů. Zlato Nitritoidní reakce (příznaky zahrnují flush obličeje, nevolnost, zvracení a hypotenzi) byly hlášeny vzácně u pacientů léčených injekčním zlatem (natrium-aurothiomalát) a současně ACE inhibitory zahrnujícími perindopril. 4.6 Těhotenství a kojení Použití ACE inhibitorů není doporučeno během prvního trimestru těhotenství (viz bod 4.4.). Použití ACE inhibitorů je kontraindikováno během druhého a třetího trimestru těhotenství (viz bod 4.3 a 4.4). 8

9 Epidemiologické důkazy týkající se rizika teratogenicity po expozici ACE inhibitorům během prvního trimestru těhotenství nejsou jednoznačné, nicméně není možné vyloučit malé zvýšení rizika. Pokud je pokračování v léčbě ACE inhibitory považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství by měly být převedeny na alternativní antihypertenzivní léčbu, která má určený bezpečnostní profil pro použití v těhotenství. Je-li diagnostikováno těhotenství, léčba ACE inhibitory by měla být okamžitě ukončena a případně by se měla zahájit alternativní terapie. O terapii ACE inhibitory v druhém a třetím trimestru je známo, že způsobuje u člověka fetotoxicitu (snížení funkce ledvin, oligohydramnion, opoždění osifikace lebky) a neonatální toxicitu (renální selhání, hypotenze, hyperkalémie) (viz bod 5.3). Pokud by došlo k expozici ACE inhibitoru od druhého trimestru těhotenství, doporučuje se ultrazvuková kontrola funkce ledvin a lebky. Kojenci, jejichž matky užívaly ACE inhibitory, by měli být pozorně sledováni s ohledem na hypotenzi (viz také bod 4.3 a 4.4). Kojení Vzhledem k nedostatku informací týkajících se použití přípravku perindopril během kojení není přípravek perindopril v tomto období doporučen a jsou preferovány alternativní léčebné postupy s lepšími bezpečnostními profily, zejména při péči o novorozence a předčasně narozené dítě. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Perindopril nemá žádný přímý vliv na schopnost řídit a používat stroje, ale individuální reakce související s nízkým krevním tlakem se mohou objevit u některých pacientů, zejména na začátku léčby nebo v kombinaci s jinou antihypertenzivní léčbou. V důsledku může být narušena schopnost řídit a obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky Následující nežádoucí účinky byly pozorovány při léčbě perindoprilem a byly označeny dle následující frekvence: velmi časté ( 1/10), časté ( 1/100 až <1/10), méně časté ( 1/1 000 až < 1/100), vzácné ( 1/ až < 1/1000), velmi vzácné (< 1/10000) a neznámé (nelze odhadnout z dostupných údajů). Poruchy krve a lymfatického systému: Velmi vzácně byly hlášeny pokles hemoglobinu a hematokritu, trombocytopénie, leukopénie nebo neutropénie a případy agranulocytózy nebo pancytopénie. U pacientů s kongenitálním deficitem G-6PDH byly hlášeny velmi vzácné případy hemolytické anemie (viz bod 4.4). Poruchy metabolismu a výživy: Neznámé: hypoglykémie (viz bod 4.4 a 4.5). Psychiatrické poruchy: Méně časté: poruchy nálady nebo spánku. 9

10 Poruchy nervového systému: Časté: bolesti hlavy, závratě, točení hlavy, parestézie Velmi vzácné: zmatenost Poruchy oka: Časté: poruchy zraku Ušní a labyrintové poruchy: Časté: tinnitus Srdeční poruchy: Velmi vzácné: arytmie, angina pectoris a infarkt myokardu, ev. sekundárně v důsledku nadměrné hypotenze u vysoce rizikových pacientů (viz bod 4.4). Cévní poruchy: Časté: hypotenze a účinky související s hypotenzí. Velmi vzácné: mrtvice, ev. sekundárně při nadměrné hypotenzi u vysoce rizikových pacientů (viz bod 4.4). Neznámé: vaskulitida Respirační, hrudní a mediastinální poruchy: Časté: dušnost, kašel Méně časté: bronchospasmus Velmi vzácné: eosinofilní pneumonie, rinitida Gastrointestinální poruchy: Časté: nevolnost, zvracení, bolesti břicha, porucha chuti, dyspepsie, průjem, zácpa Méně časté: suchost v ústech Velmi vzácné: pankreatitida Poruchy jater a žlučových cest: Velmi vzácné: hepatitida buď cytolytická nebo cholestatická (viz bod 4.4). Poruchy kůže a podkožní tkáně: Časté: vyrážka, pruritus Méně časté: angioedém tváře, končetin, rtů, sliznic, jazyka, glottis anebo laryngu, kopřivka (viz bod 4.4). Velmi vzácné: erythema multiforme Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně: Časté: svalové křeče Poruchy ledvin a močových cest: Méně časté: renální insuficience Velmi vzácné: akutní renální selhání Poruchy reprodukčního systému a prsu: 10

11 Méně časté: impotence Celkové poruchy a reakce v místě aplikace: Časté: astenie Méně časté: pocení Vyšetření: Může se objevit zvýšení krevní močoviny a plazmatického kreatininu a hyperkalémie reverzibilní při ukončení terapie, zejména v přítomnosti renálního selhání, těžkého srdečního selhání a renovaskulární hypertenze. Vzácně bylo hlášeno zvýšení jaterních enzymů a sérového bilirubinu. Klinické studie: Během randomizačního období studie EUROPA byly shromažďovány pouze závažné nežádoucí účinky. U několika pacientů došlo ke vzniku závažných nežádoucích účinků: 16 (0,3%) z 6122 pacientů užívajících perindopril a 12 (0,2%) z 6107 pacientů užívajících placebo. U pacientů léčených perindoprilem byla pozorována hypotenze u 6 pacientů, angioedém u 3 pacientů a náhlá srdeční smrt u 1 pacienta. Více pacientů ukončilo léčbu z důvodu kašle, hypotenze nebo jiné intolerance perindoprilu než u placeba, 6,0% (n=366) versus 2,1% (n=129). 4.9 Předávkování Příznaky Příznaky spojené s předávkováním ACE inhibitory mohou zahrnovat hypotenzi, cirkulační šok, elektrolytové poruchy, renální selhání, hyperventilaci, tachykardii, palpitace, bradykardii, závrať, úzkost a kašel. Léčba Doporučená léčba předávkování je nitrožilní infúze fyziologického roztoku 9 mg/ml (0,9%). Pokud dojde k hypotenzi, pacienti by měli být umístěni do protišokové polohy. Pokud je k dispozici, je možné také zvážit léčbu infuzí angiotenzinu II anebo intravenózními katecholaminy. Perindopril je možné odstranit z celkové cirkulace hemodialýzou. (viz bod 4.4). Pro léčbu bradykardie rezistentní na terapii je indikováno použití pacemakeru. Je třeba kontinuálně monitorovat životní funkce, sérové elektrolyty a hladinu kreatininu. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti 11

12 Farmakoterapeutická skupina: ACE inhibitor, čistý, ACT kód: C09AA04 Perindopril je inhibitor enzymu, který konvertuje angiotenzin I na angiotenzin II (angiotenzin konvertující enzym, ACE). Konvertující enzym nebo kináza, je exopeptidáza, která umožňuje konverzi angiotenzinu I na vazokonstrikční angiotenzin II a také způsobuje degradaci vazodilatačního bradykininu na neaktivní heptapeptid. Inhibice ACE způsobuje redukci angiotenzinu II v plazmě, která vede ke zvýšené aktivitě plazmatického reninu (inhibicí negativní zpětné vazby uvolnění reninu) a sníženou sekreci aldosteronu. Vzhledem k tomu, že ACE inaktivuje bradykinin, způsobuje inhibice ACE také zvýšení aktivity cirkulujícího a lokálního kalikrein-kininového systému (a tím také aktivaci prostaglandinového systému). Je možné, že tento mechanismus přispívá k účinku na snížení krevního tlaku ACE inhibitorů a je částečně zodpovědný za jejich určité vedlejší účinky (například kašel). Perindopril působí prostřednictvím jeho aktivního metabolitu, perindoprilátu. Další metabolity nevykazují žádnou inhibici aktivity ACE in vitro. Hypertenze Perindopril je aktivní u všech stupňů hypertenze: mírná, střední, i těžká. Byl pozorován pokles systolického a diastolického krevního tlaku v leže i ve stoje. Perindopril redukuje periferní cévní rezistenci, která způsobuje pokles krevního tlaku. Důsledkem je zvýšení průtoku periferními cévami bez vlivu na srdeční frekvenci. Průtok krve ledvinami se pravidelně zvyšuje, zatímco se glomerulární filtrace (GFR) obvykle nemění. Antihypertenzivní aktivita je maximální mezi 4. a 6. hodinou po jedné dávce a je udržována po dobu alespoň 24 hodin: minimální účinky jsou asi % maximálních účinků. Pokles krevního tlaku se objevuje rychle. U reagujících pacientů je normalizace dosažena během měsíce a trvá bez vzniku tachyfylaxe. Ukončení léčby nevede k rebound účinku. Perindopril snižuje hypertrofii levé komory. U člověka bylo potvrzeno, že perindopril vykazuje vazodilatační vlastnosti. Zlepšuje elasticitu velkých tepen a snižuje poměr media: lumen u malých tepen. Doplňková léčba thiazidovými diuretiky vede k aditivnímu typu synergie. Kombinace ACE inhibitoru a thiazidu také snižuje riziko hypokalémie indukované diuretickou léčbou. Srdeční selhání: Perindopril redukuje práci srdce snížením preloadu a afterloadu. Studie u pacientů se srdečním selháním ukázaly: - snížené plnění levé a pravé komory, - snížení celkové periferní cévní rezistence, - zvýšení srdeční výdej a zlepšený srdeční index. V komparativních studiích nebylo první podání 2 mg perindoprilu pacientům s mírným až středně těžkým srdečním selháním spojeno s žádným významným snížením krevního tlaku po srovnání s placebem. Pacienti se stabilní ischemickou chorobou srdeční Studie EUROPA byla multicentrická, mezinárodní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná klinická studie trvající 4 roky. 12

13 Dvanáct tisíc dvě stě osmnáct (12218) pacientů ve věku více než 18 let bylo randomizováno pro perindopril 8 mg (n = 6110) nebo placebo (n = 6108). Studovaná populace vykazovala známky ischemické choroby srdeční bez známek klinických příznaků srdečního selhání. Celkově mělo 90% pacientů předchozí infarkt myokardu anebo předcházející koronární revaskularizaci. Většina pacientů dostávala hodnocenou léčbu spolu s konvenční terapií zahrnující destičkové inhibitory, léky na snižování hladiny tuků a betablokátory. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Po perorálním podání je absorpce perindoprilu rychlá a vrcholová koncentrace je dosažena během 1 hodiny. Plazmatický poločas perindoprilu je 1 hodina. Perindopril je prekurzorem. Dvacet sedm procent podané dávky perindoprilu dosahuje krevní proud jako aktivní metabolit perindoprilát. Kromě účinného perindoprilátu produkuje perindopril pět metabolitů, všechny inaktivní. Vrcholová plazmatická koncentrace perindoprilátu je dosažena během 3 až 4 hodin. Vzhledem k tomu, že potrava snižuje konverzi na perindoprilát a tím biologickou dostupnost, měl by být perindoprilum-erbumin podáván perorálně v jedné denní dávce ráno před jídlem. Byl prokázán lineární vztah mezi dávkou perindoprilu a jeho plazmatickou expozicí. Distribuční objem je asi 0,2 l/kg pro nenavázaný perindoprilát. Vazba perindoprilátu na plazmatické proteiny je 20%, zejména na angiotenzin konvertující enzym, ale je závislá na koncentraci. Perindoprilát je eliminován v moči a terminální biologický poločas nenavázané frakce je asi 17 hodin s výsledným ustáleným stavem během 4 dnů. Eliminace perindoprilátu je snížena u starších osob a také u pacientů se srdečním nebo renálním selháním. Úprava dávky při renální insuficienci je nutná v závislosti na stupni poruchy (clearance kreatininu). Dialyzační clearance perindoprilátu je rovná 70 ml/min. Kinetika perindoprilu je upravena u pacientů s cirhózou: jaterní clearance mateřské molekuly je snížena na polovinu. Nicméně, množství vytvořeného perindoprilátu není snížené a proto není nutná žádná úprava dávky (viz bod 4.2 a 4.4). 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Ve studiích chronické perorální toxicity (potkani a opice) jsou cílovým orgánem ledviny s reverzibilním poškozením. V in vitro nebo in vivo studiích nebyla pozorována žádná mutagenita. Toxikologické reprodukční studie (potkani, myši, králíci a opice) nevykazovaly žádné známky embryotoxicity nebo teratogenity. Nicméně inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu jako třída mají nežádoucí účinky na pozdní vývoj plodu, což vede ke smrti plodu a kongenitálním účinkům u hlodavců a králíků: byly pozorovány renální léze a zvýšení peri- a postnatální mortality. V dlouhodobých studiích u potkanů a myší nebyla pozorována žádná karcinogenita. 13

14 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Laktóza Hydrofobní koloidní oxid křemičitý Mikrokrystalická celulóza Magnesium-stearát 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 2 roky. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 25 C. Uchovávejte v původním obalu a blistry v laminátovém sáčku, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Spotřebujte do 60 dnů po otevření sáčku. Sáček obsahuje silikagel, nepolykejte. 6.5 Druh obalu a velikost balení Tablety přípravku Myden jsou balené v blistrech z PVC/PVdC hliníková fólie. Každý blistr obsahuje 10 tablet. Tři blistry jsou zabaleny v trojitém hliníkovém sáčku společně se sáčkem silikagelu (vysoušedlo). Papírová krabička obsahuje jeden sáček s 30 tabletami (3 blistry) a příbalovou informaci. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI ALKALOID-INT d.o.o. Šlandrova ulica Ljubljana - Črnuče Slovinsko Tel.: Fax: info@alkaloid.si 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA Myden 2 mg tablety : 58/596/11-C Myden 4 mg tablety : 58/597/11-C Myden 8 mg tablety : 58/598/11-C 14

15 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE DATUM REVIZE TEXTU