SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU. Jedna injekční lahvička obsahuje bortezomibum 3,5 mg (jako ester kyseliny boronové s mannitolem).

Transkript

1 Sp.zn. sukls76115/ NÁZEV PŘÍPRAVKU SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU Bortezomib Adamed 3,5 mg prášek pro injekční roztok 2 KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna injekční lahvička obsahuje bortezomibum 3,5 mg (jako ester kyseliny boronové s mannitolem). Po rekonstituci 1 ml roztoku pro subkutánní injekci obsahuje bortezomibum 2,5 mg. Po rekonstituci 1 ml roztoku pro intravenózní injekci obsahuje bortezomibum 1 mg. Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Prášek pro injekční roztok. Bílý až téměř bílý koláč nebo prášek. 4 KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Přípravek Bortezomib Adamed podávaný v monoterapii nebo v kombinaci s pegylovaným liposomálním doxorubicinem nebo dexamethasonem je indikován k léčbě dospělých pacientů s progresivním mnohočetným myelomem, kteří dostali nejméně 1 předchozí terapii a kteří již podstoupili transplantaci hematopoetických kmenových buněk nebo pro ni nejsou vhodní. Přípravek Bortezomib Adamed podávaný v kombinaci s melfalanem a prednisonem je indikován k léčbě dospělých pacientů s dosud neléčeným mnohočetným myelomem, kteří nejsou vhodní k vysokodávkové chemoterapii s transplantací hematopoetických kmenových buněk. Přípravek Bortezomib Adamed podávaný v kombinaci s dexamethasonem nebo s dexamethasonem a thalidomidem je indikován k indukční léčbě dospělých pacientů s dosud neléčeným mnohočetným myelomem, kteří jsou vhodní k vysokodávkové chemoterapii s transplantací hematopoetických kmenových buněk. Přípravek Bortezomib Adamed podávaný v kombinaci s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem je indikován k léčbě dospělých pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk, kteří nejsou vhodní k transplantaci hematopoetických kmenových buněk. Strana 1 z 38

2 4.2 Dávkování a způsob podání Léčba musí být zahájena a podávána pod dohledem lékaře s kvalifikací a zkušenostmi s používáním protinádorových chemoterapeutik. Rekonstituci bortezomibu musí provádět zdravotnický pracovník. Dávkování při léčbě progresivního mnohočetného myelomu (pacienti, kteří dostali nejméně jednu předchozí terapii) Monoterapie Bortezomib prášek pro injekční roztok se podává intravenózní nebo subkutánní injekcí v doporučené dávce 1,3 mg/m 2 tělesného povrchu dvakrát týdně po dobu dvou týdnů 1., 4., 8. a 11. den 21denního léčebného cyklu. Toto 3týdenní období se považuje za léčebný cyklus. Doporučuje se, aby pacienti po potvrzení kompletní odpovědi dostali 2 cykly bortezomibu. Také se doporučuje, aby pacienti, kteří odpověděli na léčbu, ale nedosáhli kompletní remise, dostali celkem 8 cyklů léčby bortezomibem. Mezi podáním po sobě následujících dávek bortezomibu by mělo uplynout nejméně 72 hodin. Úprava dávky během léčby a opětovné zahájení léčby při monoterapii Léčbu bortezomibem je nutno přerušit při vzniku jakékoli nehematologické toxicity 3. stupně nebo jakékoli hematologické toxicity 4. stupně, kromě neuropatie, jak je uvedeno níže (viz také bod 4.4). Jakmile příznaky toxicity ustoupí, lze léčbu bortezomibem znovu zahájit při dávce snížené o 25 % (dávka 1,3 mg/m 2 se sníží na 1,0 mg/m 2 ; dávka 1,0 mg/m 2 se sníží na 0,7 mg/m 2 ). Jestliže toxicita neodezní nebo jestliže se vrátí i při nejnižší dávce, je nutno zvážit ukončení podávání bortezomibu, pokud přínosy léčby jasně nepřevyšují riziko léčby. Neuropatická bolest a/nebo periferní neuropatie Pacienti, kteří mají neuropatické bolesti a/nebo periferní neuropatii v souvislosti s podáváním bortezomibu, mají být léčeni tak, jak uvádí tabulka 1 (viz bod 4.4). Pacienti s preexistující těžkou neuropatií mohou být léčeni bortezomibem pouze po pečlivém vyhodnocení rizik a přínosů. Tabulka 1: Doporučená* úprava dávkování při neuropatii související s podáváním bortezomibu Závažnost neuropatie Úprava dávkování 1. stupeň (asymptomatická; vymizení hlubokých Žádná šlachových reflexů nebo parestezie) bez bolesti nebo ztráty funkce 1. stupeň s bolestmi nebo 2. stupeň (středně závažné Snižte bortezomib na 1,0 mg/m 2 příznaky; omezení při instrumentálních aktivitách nebo denního života (ADL)**) Změňte dávkovací schéma bortezomibu na 1,3 mg/m 2 2. stupeň s bolestmi nebo 3. stupeň (závažné příznaky; omezení při sebeobsluze (ADL)***) 4. stupeň (následky ohrožující život, je indikována urgentní intervence) a/nebo těžká autonomní neuropatie jednou týdně Vysaďte léčbu bortezomibem až do ústupu příznaků toxicity. Po ústupu toxicity znovu zahajte léčbu přípravkem Bortezomib Adamed a snižte dávku na 0,7 mg/m 2 jednou týdně. Vysaďte bortezomib * Na základě úprav dávkování ve fázi II a III studií mnohočetného myelomu a zkušeností po uvedení na trh. Klasifikace byla založena na obecných kritériích toxicity (Common Toxicity Strana 2 z 38

3 Criteria, CTCAE) podle Národního onkologického institutu (National Cancer Institute, NCI) verze 4.0. ** Škála instrumentálních aktivit denního života (Instrumental ADL): hodnotí přípravu jídel, nákupy běžných potřeb a šatstva, používání telefonu, zacházení s penězi, atd; *** Škála sebeobslužných aktivit denního života (Self care ADL): hodnotí hygienu, oblékání a svlékání, samostatnost při jídle, používání toalety, užívání léků a neupoutání na lůžko. Kombinovaná léčba s pegylovaným liposomálním doxorubicinem Bortezomib 3,5 mg prášek pro injekční roztok se podává intravenózní nebo subkutánní injekcí v doporučené dávce 1,3 mg/m 2 tělesného povrchu dvakrát týdně po dobu dvou týdnů 1., 4., 8. a 11. den 21denního léčebného cyklu. Toto 3týdenní období se považuje za léčebný cyklus. Mezi podáním po sobě následujících dávek bortezomibu by mělo uplynout nejméně 72 hodin. Pegylovaný liposomální doxorubicin se podává v dávce 30 mg/m² 4. den léčebného cyklu bortezomibu ve formě jednohodinové intravenózní infuze, která se podává po injekci bortezomibu. Lze podat až 8 cyklů této kombinované terapie, dokud nedojde k progresi a pacienti léčbu tolerují. Pacienti, kteří dosáhnou kompletní odpovědi, mohou v léčbě pokračovat nejméně 2 cykly po prvním průkazu kompletní odpovědi, a to i tehdy, když by požadovaný počet cyklů byl vyšší než 8. Pacienti, u nichž se hladiny paraproteinu budou po 8 cyklech nadále snižovat, mohou pokračovat v léčbě, dokud je léčba tolerována a odpověď pokračuje. Další informace týkající se pegylovaného liposomálního doxorubicinu viz příslušný Souhrn údajů o přípravku. Kombinace s dexamethasonem Bortezomib 3,5 mg prášek pro injekční roztok se podává intravenózní nebo subkutánní injekcí v doporučené dávce 1,3 mg/m 2 tělesného povrchu dvakrát týdně po dobu dvou týdnů 1., 4., 8. a 11. den 21denního léčebného cyklu. Toto 3týdenní období se považuje za léčebný cyklus. Mezi podáním po sobě následujících dávek bortezomibu by mělo uplynout nejméně 72 hodin. Dexamethason se podává perorálně v dávce 20 mg 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. a 12. den cyklu léčby bortezomibem. Pacienti, kteří dosáhnou odpovědi nebo stabilizace onemocnění po 4 cyklech této kombinované léčby, mohou pokračovat v používání stejné kombinace po dobu nejvýše 4 dalších cyklů. Další informace týkající se dexamethasonu viz příslušný Souhrn údajů o přípravku. Úprava dávkování při kombinované léčbě pacientů s progresivním mnohočetným myelomem Úpravy dávkování bortezomibu při kombinované terapii se řídí pokyny pro úpravu dávek, které byly popsány výše pro monoterapii. Dávkování u pacientů s dosud neléčeným mnohočetným myelomem, kteří nejsou vhodní k transplantaci hematopoetických kmenových buněk Kombinovaná léčba s melfalanen a prednisonem Bortezomib 3,5 mg prášek pro injekční roztok se podává intravenózní nebo subkutánní injekcí v kombinaci s perorálním melfalanem a perorálním prednisonem, jak uvádí tabulka 2. Toto 6týdenní období se považuje za léčebný cyklus. V 1. až 4. cyklu se bortezomib podává dvakrát týdně 1., 4., 8., 11., 22., 25., 29. a 32. den. V 5. až 9. cyklu se bortezomib podává jednou týdně 1., 8., 22., a 29. den. Mezi podáním po sobě následujících dávek bortezomibu by mělo uplynout nejméně 72 hodin. Strana 3 z 38

4 Melfalan a prednison se oba podávají perorálně 1., 2., 3. a 4. den prvního týdne každého cyklu léčby bortezomibem. Podává se devět léčebných cyklů této kombinované léčby. Tabulka 2: Doporučené dávkování bortezomibu podávaného v kombinaci s melfalanem a prednisonem Bortezomib podávaný dvakrát týdně (1.-4. cyklus) Týden B Den Den Den Den klidový Den Den Den Den (1,3 mg/m 2) interval M (9 mg/m 2 ) P (60 mg/m 2) Den Den Den Den klidový interval klidový interval klidový interval Bortezomib podávaný jednou týdně (5.-9. cyklus) Týden B Den Den 8 klidový Den 22 Den 29 klidový (1,3 mg/m 2) 1 interval interval M (9 mg/m 2 ) Den Den Den Den P (60 mg/m 2) B=bortezomib; M=melfalan, P=prednison -- klidový interval -- klidový interval Úprava dávky během léčby a při opakovaném zahájení léčby při kombinované terapii melfalanem a prednisonem Před zahájením nového cyklu léčby: Počet krevních destiček má být > 70 x 10 9 /l a absolutní počet neutrofilů má být > 1,0 x 10 9 /l Nehematologická toxicita musí ustoupit na 1. stupeň nebo na výchozí úroveň. Tabulka 3: Úpravy dávkování během následných cyklů léčby bortezomibem v kombinaci s melfalanem a prednisonem Toxicita Úprava dávkování nebo odklad Hematologická toxicita během cyklu Jestliže byla v předchozím cyklu pozorována V následujícím cyklu zvažte snížení dávky melfalanu o prodloužená neutropenie nebo 25 %. trombocytopenie 4. stupně nebo trombocytopenie s krvácením Jestliže je počet krevních destiček < 30 x 10 9 /l léčbu bortezomibem je třeba odložit nebo absolutní počet neutrofilů (ANC) < 0,75 x 10 9 /l v den podání dávky bortezomibu (jiný než 1. den) Jestliže je odloženo několik dávek bortezomibu v jednom cyklu (> 3 dávky při podávání dvakrát týdně nebo > 2 dávky při podávání jednou týdně) Nehematologická toxicita 3. stupně dávka bortezomibu má být snížena o 1 úroveň (z 1,3 mg/m 2 na 1 mg/m 2, nebo z 1 mg/m 2 na 0,7 mg/m 2 ) léčbu bortezomibem je třeba odložit až do úpravy příznaků toxicity na 1. stupeň nebo na výchozí stav. Poté lze znovu zahájit léčbu bortezomibem při snížení o 1 úroveň (z 1,3 mg/m 2 na 1 mg/m 2, nebo z 1 mg/m 2 Strana 4 z 38

5 na 0,7 mg/m 2 ). Při výskytu neuropatické bolesti a/nebo periferní neuropatie v souvislosti s podáváním bortezomibu odložte a/nebo upravte podávání bortezomibu podle údajů v Tabulce 1. Další informace týkající se melfalanu a prednisonu viz příslušné Souhrny údajů o přípravku. Dávkování u pacientů s dosud neléčeným mnohočetným myelomem, kteří jsou vhodní k transplantaci hematopoetických kmenových buněk (indukční léčba) Kombinovaná léčba s dexamethasonem Bortezomib 3,5 mg prášek pro injekční roztok se podává intravenózní nebo subkutánní injekcí v doporučené dávce 1,3 mg/m 2 tělesného povrchu dvakrát týdně po dobu dvou týdnů 1., 4., 8. a 11. den 21denního léčebného cyklu. Toto 3týdenní období se považuje za léčebný cyklus. Mezi podáním po sobě následujících dávek bortezomibu by mělo uplynout nejméně 72 hodin. Dexamethason se podává perorálně v dávce 40 mg 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. a 11. den cyklu léčby bortezomibem. Podávají se čtyři léčebné cykly této kombinované léčby s bortezomibem. Kombinovaná léčba s dexamethasonem a thalidomidem Bortezomib 3,5 mg prášek pro injekční roztok se podává intravenózní nebo subkutánní injekcí v doporučené dávce 1,3 mg/m 2 tělesného povrchu dvakrát týdně po dobu dvou týdnů 1., 4., 8. a 11. den ve 28denních léčebných cyklech. Toto 4týdenní období se považuje za léčebný cyklus. Mezi podáním po sobě následujících dávek bortezomibu by mělo uplynout nejméně 72 hodin. Dexamethason se podává perorálně v dávce 40 mg 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. a 11. den cyklu léčby bortezomibem. Thalidomid se podává perorálně v dávce 50 mg denně den a pokud je tolerován, dávka se zvýší na 100 mg den, a poté ji lze dále zvýšit na 200 mg denně od 2. cyklu (viz tabulka 4). Podávají se čtyři léčebné cykly této kombinované léčby. Pacientům, kteří dosáhnou nejméně částečné odpovědi, se podají 2 doplňkové cykly. Tabulka 4: Dávkování kombinované léčby bortezomibem u pacientů s dosud neléčeným mnohočetným myelomem, kteří jsou vhodní k transplantaci hematopoetických kmenových buněk B+ Dx 1. až 4. cyklus Týden B (1,3 mg/m 2 ) 1., 4. den 8., 11. den Klidový interval Dx 40 mg 1., 2., 3., 4. den 8., 9., 10., 11. den - B+Dx+T 1. cyklus Týden B (1,3 mg/m 2 ) 1., 4. den 8., 11. den Klidový Klidový interval interval T 50 mg Každý den Každý den - - Strana 5 z 38

6 T 100 mg a - - Každý den Každý den Dx 40 mg 1., 2., 3., 4. den 2. až 4. cyklus b 8., 9., 10., 11. den - - B (1,3 mg/m 2 ) 1., 4. den 8., 11. den Klidový Klidový interval interval T 200 mg a Každý den Každý den Každý den Každý den Dx 40 mg 1., 2., 3., 4. den 8., 9., 10., 11. den - - B= bortozemib; Dx= dexamethason; T= thalidomid a Dávka thalidomidu se od 3. týdne 1 cyklu zvýší na 100 mg pouze v případě, že je tolerována dávka 50 mg, a na 200 mg od 2. cyklu v případě, že je tolerována dávka 100 mg. b Pacientům, kteří dosáhnou nejméně částečné odpovědi po 4 cyklech, lze podat až 6 cyklů Úprava dávkování u pacientů, kteří jsou vhodní k transplantaci Úprava dávkování bortezomibu při neuropatii viz tabulka 1. Pokud je navíc bortezomib podáván v kombinaci s jinými chemoterapeutiky, je třeba zvážit vhodné snížení dávek těchto přípravků v případě toxicity podle doporučení v Souhrnech údajů o přípravku. Dávkování u pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk (MCL) Kombinovaná léčba s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem (BR-CAP) Bortezomib 3,5 mg prášek pro injekční roztok se podává intravenózní nebo subkutánní injekcí v doporučené dávce 1,3 mg/m 2 tělesného povrchu dvakrát týdně po dobu dvou týdnů 1., 4., 8. a 11. den, po nichž následuje 10denní klidový interval den. Toto 3týdenní období se považuje za léčebný cyklus. Doporučuje se podání šesti cyklů bortezomibu, ačkoli pacientům s první zdokumentovanou odpovědí v 6. cyklu lze podat dva doplňkové cykly bortezomibu. Mezi podáním po sobě následujících dávek bortezomibu by mělo uplynout nejméně 72 hodin. Následující léčivé přípravky se podávají 1. den každého 3týdenního cyklu léčby bortezomibem jako intravenózní infuze: rituximab v dávce 375 mg/m 2, cyklofosfamid v dávce 750 mg/m 2 a doxorubicin v dávce 50 mg/m 2. Prednison se podává perorálně v dávce 100 mg/m 2 1., 2., 3., 4. a 5. den každého cyklu léčby bortezomibem. Úprava dávky během léčby u pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk Před zahájením nového cyklu léčby: Počet krevních destiček má být buněk/μl a absolutní počet neutrofilů (ANC) má být buněk/μl U pacientů s infiltrací kostní dřeně nebo se sekvestrací sleziny mají počty krevních destiček být buněk/μl. Hemoglobin 8 g/dl Nehematologická toxicita musí ustoupit na 1. stupeň nebo na výchozí úroveň. Strana 6 z 38

7 Léčbu bortezomibem je nutno přerušit při začátku jakékoli nehematologické toxicity související s bortezomibem 3. stupně (kromě neuropatie) nebo hematologické toxicity 3. stupně (viz také bod 4.4). Úprava dávky viz tabulka 5 níže. Na hematologickou toxicitu lze podávat faktory stimulující kolonie granulocytů podle místních standardních postupů. Při opakovaném odkládání podávání cyklů je třeba zvážit profylaktické podání faktorů stimulujících kolonie granulocytů. V klinicky odůvodněných případech je třeba zvážit transfuzi krevních destiček jako léčbu trombocytopenie. Tabulka 5: Úprava dávky během léčby u pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk Toxicita Úprava dávkování nebo odklad Hematologická toxicita neutropenie 3. stupně s horečkou, neutropenie 4. stupně trvající déle než 7 dní, počet krevních destiček < buněk/μl Jestliže jsou počty krevních destiček < buněk/μl nebo ANC < 750 buněk/μl v den podání bortezomibu (jiný než 1. den každého cyklu) Nehematologická toxicita 3. stupně přičítaná bortezomibu Léčbu bortezomibem je třeba odložit až 2 týdny, dokud pacient nebude mít ANC 750 buněk/μl a počet krevních destiček buněk/μl. Pokud po přerušení podávání bortezomibu toxicita neustoupí tak, jak je definováno výše, musí se podávání bortezomibu ukončit. Jestliže toxicita ustoupí, tj. pacient má ANC 750 buněk/μl a počet krevních destiček buněk/μl, lze podávání bortezomibu znovu zahájit při dávce snížené o jednu úroveň (z 1,3 mg/m 2 na 1 mg/m 2, nebo z 1 mg/m 2 na 0,7 mg/m 2 ). Léčbu bortezomibem je třeba odložit Léčbu bortezomibem je třeba odložit až do úpravy příznaků toxicity na 2. nebo nižší stupeň. Poté lze znovu zahájit léčbu bortezomibem při snížení dávky o 1 úroveň (z 1,3 mg/m 2 na 1 mg/m 2, nebo z 1 mg/m 2 na 0,7 mg/m 2 ). Při neuropatických bolestech a/nebo periferní neuropatii související s bortezomibem odložte a/nebo upravte dávkování bortezomibu podle Tabulky 1. Pokud je navíc bortezomib podáván v kombinaci s jinými chemoterapeutiky, je třeba zvážit vhodné snížení dávek těchto přípravků v případě toxicity podle doporučení v jednotlivých Souhrnech údajů o přípravku. Zvláštní populace pacientů Starší pacienti Nejsou k dispozici žádné údaje naznačující nezbytnost upravovat dávky u pacientů starších 65 let s mnohočetným myelomem nebo lymfomem z plášťových buněk. Strana 7 z 38

8 Nejsou k dispozici žádné studie podávání bortezomibu starším pacientům s dosud neléčeným mnohočetným myelomem, kteří jsou vhodní k vysokodávkové chemoterapii s transplantací hematopoetických kmenových buněk. Pro tuto populaci nelze vydat žádná doporučení ohledně dávek. Ve studii pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk bylo 42,9 % pacientů, kteří dostávali bortezomib, ve věkovém rozmezí let a 10,4 % pacientů ve věku 75 let. Pacienti ve věku 75 let hůře snášeli oba režimy, BR-CAP i R-CHOP (viz bod 4.8). Porucha funkce jater Pacienti s lehkou poruchou funkce jater nevyžadují úpravu dávky a mají být léčeni doporučenou dávkou. Pacienti se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater mají zahájit užívání bortezomibu při snížené dávce 0,7 mg/m 2 na jednu injekci během prvního cyklu, podle snášenlivosti pacientem lze následně zvážit zvýšení dávky na 1,0 mg/m 2 nebo další snížení na 0,5 mg/m 2 (viz Tabulka 6 a body 4.4 a 5.2). Tabulka 6: Doporučená úprava zahajovací dávky bortezomibu u pacientů s poruchou funkce jater Stupeň Hladina Hladiny SGOT Úprava zahajovací dávky jaterní poruchy* bilirubinu (AST) Lehká <1,0x ULN > ULN Žádná > 1,0x-1,5x ULN Jakákoli Žádná Středně těžká > 1,5x-3x ULN Jakákoli Snižte hladinu bortezomibu na 0,7 mg/m 2 v prvním léčebném cyklu. Podle snášenlivosti pacientem Těžká > 3x ULN Jakákoli zvažte zvýšení dávky na 1,0 mg/m 2 nebo další snížení dávky na 0,5 mg/m 2 v následujících cyklech. Zkratky: SGOT=sérová glutamát-oxalacetát transamináza; AST=aspartát aminotransferáza; ULN=horní limit normálního rozmezí. * Podle klasifikace Pracovní skupiny NCI pro orgánové dysfunkce (Organ Dysfunction Working Group) kategorizující jaterní poruchy (lehká, středně těžká, těžká). Porucha funkce ledvin Farmakokinetika bortezomibu není ovlivněna u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu [CrCL] > 20 ml/min/1,73 m 2 ); proto u těchto pacientů není nutná úprava dávky. Není známo, zda je farmakokinetika bortezomibu ovlivněna u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin, kteří podstupují dialýzu (CrCL < 20 ml/min/1,73 m 2 ). Protože dialýza může snížit koncentrace bortezomibu, bortezomib má být podáván po dialýze (viz bod 5.2). Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost bortezomibu u dětí ve věku do 18 let nebyla dosud stanovena (viz body 5.1 a 5.2). Nejsou dostupné žádné údaje. Způsob podání Bortezomib Adamed 3,5 mg prášek pro injekční roztok je určen k intravenóznímu nebo subkutánnímu podání. Strana 8 z 38

9 Bortezomib Adamed se nesmí podávat jinými cestami. Intratekální podání vedlo k úmrtí. Intravenózní injekce Rekonstituovaný roztok přípravku Bortezomib Adamed 3,5 mg se podává během 3-5 sekund jako bolus intravenózní injekcí přes periferní nebo centrální intravenózní katetr s následným propláchnutím injekčním roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %). Mezi podáním po sobě následujících dávek přípravku Bortezomib Adamed by mělo uplynout nejméně 72 hodin. Subkutánní injekce Rekonstituovaný roztok přípravku Bortezomib Adamed 3,5 mg se podává subkutánně do stehna (pravého nebo levého) nebo břicha (vpravo nebo vlevo). Roztok se má podat subkutánní injekcí, pod úhlem stupňů. Místa podání injekce se musí střídat. Jestliže po subkutánním podání přípravku Bortezomib Adamed vznikají reakce v místě injekce, doporučuje se buď podat subkutánně méně koncentrovaný roztok přípravku Bortezomib Adamed (Bortezomib Adamed 3,5 mg se rekonstituuje na 1 mg/ml namísto 2,5 mg/ml), nebo přejít na intravenózní injekce. Podává-li se Bortezomib Adamed v kombinaci s jinými léčivými přípravky, vyhledejte pokyny k podání těchto přípravků v Souhrnech údajů o přípravku pro tyto přípravky. 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku, bór nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Akutní difuzní infiltrativní onemocnění plic a perikardu. Podává-li se bortezomib v kombinaci s jinými léčivými přípravky, vyhledejte další kontraindikace v Souhrnech údajů o přípravku pro tyto přípravky. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Je-li bortezomib podáván v kombinaci s jinými léčivými přípravky, je nutno před zahájením léčby bortezomibem prostudovat Souhrn údajů o přípravku pro tyto další přípravky. Při použití thalidomidu je třeba věnovat zvláštní pozornost těhotenským testům a požadavkům na prevenci (viz bod 4.6). Intratekální podání Vyskytly se fatální případy neúmyslného intratekálního podání bortezomibu. Bortezomib 3,5 mg prášek pro injekční roztok je určen k intravenóznímu nebo subkutánnímu podání. Bortezomib se nesmí podávat intratekálně. Gastrointestinální toxicita Gastrointestinální toxicita, včetně nauzey, průjmu, zvracení a zácpy, je při léčbě bortezomibem velmi častá. Méně často byly hlášeny případy ileu (viz bod 4.8). Pacienty se zácpou je proto potřeba pečlivě sledovat. Hematologická toxicita Léčba bortezomibem je velmi často spojena s hematologickou toxicitou (trombocytopenie, neutropenie a anémie). Ve studiích pacientů s relapsem mnohočetného myelomu léčených bortezomibem a Strana 9 z 38

10 pacientů s dosud neléčeným MCL léčených bortezomibem v kombinaci s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem (BR-CAP), byla jedním z nejčastějších druhů hematologické toxicity přechodná trombocytopenie. Hladina krevních destiček byla nejnižší 11. den každého cyklu léčby bortezomibem a v typickém případě se do následujícího cyklu vrátila k výchozímu stavu. Kumulativní trombocytopenie se neprokázala. Průměrný bod nejhlubšího poklesu (nadir) krevních destiček ve studiích mnohočetného myelomu byl přibližně 40 % výchozí hodnoty a ve studiích MCL 50 % výchozí hodnoty. U pacientů s pokročilým myelomem souvisela závažnost trombocytopenie s počtem krevních destiček před léčbou: při výchozím počtu krevních destiček < /µl byl u 90 % z 21 pacientů během studie počet krevních destiček / µl, přičemž u 14 % byl < / µl; naopak při výchozím počtu krevních destiček > / µl pouze 14 % z 309 pacientů mělo během studie počet krevních destiček /µl. U pacientů s MCL (studie LYM-3002) byla vyšší incidence (56,7 % oproti 5,8 %) trombocytopenie 3. stupně ve skupině léčené bortezomibem (BR-CAP) ve srovnání se skupinou neléčenou bortezomibem (rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin a prednison [R-CHOP]). Tyto dvě léčebné skupiny si byly podobné celkovou incidencí krvácivých příhod všech stupňů (6,3 % ve skupině léčené BR-CAP a 5,0 % ve skupině léčené R-CHOP) i incidencí krvácivých příhod 3. a vyššího stupně (BR-CAP: 4 pacienti [1,7 %]; R-CHOP: 3 pacienti [1,2 %]): Ve skupině léčené BR- CAP dostávalo transfuze krevních destiček 22,5 % pacientů, zatímco ve skupině léčené R-CHOP 2,9 % pacientů. V souvislosti s léčbou bortezomibem bylo hlášeno gastrointestinální a intracerebrální krvácení. Proto by před podáním každé dávky bortezomibu měly být počty krevních destiček sledovány. Léčba bortezomibem by měla být odložena, jestliže je počet krevních destiček < /µl nebo v případě kombinované léčby melfalanem a prednisonem jestliže je počet krevních destiček / µl (viz bod 4.2). Možný přínos této léčby by měl být pečlivě zvážen oproti rizikům, zejména v případech středně závažné až závažné trombocytopenie a rizikových faktorů krvácení. Během léčby bortezomibem by měl být často sledován kompletní krevní obraz (CBC) s diferenciálem a počty krevních destiček. Bude-li to z klinického hlediska vhodné, je třeba zvážit transfuzi krevních destiček. U pacientů s MCL byla pozorována přechodná neutropenie, která byla mezi cykly reverzibilní nebyla prokázána kumulativní neutropenie. Hladina neutrofilů byla nejnižší 11. den každého cyklu léčby bortezomibem a v typickém případě se do následujícího cyklu vrátila k výchozímu stavu. Ve studii LYM-3002 byla podána podpůrná léčba ve formě faktoru stimulujícího kolonie 78 % pacientů v ramenu BR-CAP a 61 % pacientů v ramenu R-CHOP. Protože pacienti s neutropenií jsou zvýšeně ohroženi infekcemi, měly by u nich být sledovány známky a příznaky infekcí a okamžitě léčeny. Na hematologickou toxicitu lze podávat faktory stimulující kolonie granulocytů podle místních standardních postupů. Při opakovaném odkládání podávání cyklů je třeba zvážit profylaktické podání faktorů stimulujících kolonie granulocytů (viz bod 4.2). Reaktivace viru herpes zoster U pacientů léčených bortezomibem se doporučuje antivirová profylaxe. Ve studii fáze III u pacientů s dosud neléčeným mnohočetným myelomem byla celková incidence reaktivace herpes zoster častější u Strana 10 z 38

11 pacientů léčených kombinací bortezomib + melfalan + prednison oproti pacientům léčeným melfalanem + prednisonem (14 % oproti 4 %). U pacientů s MCL (studie LYM-3002) byla incidence infekce herpes zoster 6,7 % v ramenu léčeném BR-CAP a 1,2 % v ramenu léčeném R-CHOP (viz bod 4.8). Reaktivace a infekce virem hepatitidy typu B (HBV) Je-li rituximab používán v kombinaci s bortezomibem, musí být u pacientů s rizikem infekce HBV před zahájením léčby vždy proveden screening na HBV. Přenašeči hepatitidy B a pacienti s hepatitidou B v anamnéze musí být pečlivě sledováni, zda se u nich nevyskytují klinické a laboratorní známky aktivní infekce HBV během léčby rituximabem v kombinaci s bortezomibem a po této léčbě. Je vhodné zvážit antivirovou profylaxi. Další informace uvádí Souhrn údajů o přípravku pro rituximab. Progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) U pacientů léčených bortezomibem byly hlášeny velmi vzácné případy infekce virem Johna Cunninghama (JC) s neznámou příčinnou souvislostí, vedoucí k PML a smrti. Pacienti s diagnózou PML byli v minulosti nebo aktuálně léčeni imunosupresivy. Většina případů PML byla diagnostikována do 12 měsíců od podání první dávky bortezomibu. Pacienti by měli být v pravidelných intervalech sledováni, zda se u nich vyskytnou nové či zhorší stávající neurologické příznaky, které by v rámci diferenciální diagnostiky problémů CNS mohly svědčit pro PML. Při podezření na diagnózu PML by pacienti měli být doporučeni odborníkovi na PML a měla by být zahájena diagnostika PML. Jestliže byla diagnostikována PML, ukončete léčbu bortezomibem. Periferní neuropatie Léčba bortezomibem je velmi často sdružena s periferní neuropatií, která je převážně senzorická. Byly však hlášeny případy těžké motorické neuropatie se senzorickou periferní neuropatií nebo bez ní. Incidence periferní neuropatie se zvyšuje v časné fázi léčby a její vrchol byl pozorován během 5. cyklu. Doporučuje se, aby byl u pacientů pečlivě sledován výskyt příznaků neuropatie, jako jsou pocity pálení, hyperestezie, hypestezie, parestezie, diskomfort, neuropatická bolest nebo slabost. Ve studii fáze III, porovnávající bortezomib podávaný intravenózně oproti bortezomibu podávanému subkutánně, byla incidence příhod způsobených periferní neuropatií > 2. stupně 24 % u skupiny, které byly podávány subkutánní injekce, a 41 % u skupiny, které byly podávány intravenózní injekce (p=0,0124). Periferní neuropatie > 3. stupně se vyskytovala u více než 6 % pacientů ve skupině se subkutánní léčbou ve srovnání s 16 % ve skupině s intravenózní léčbou (p=0,0264). Incidence periferní neuropatie všech stupňů u bortezomibu podávaného intravenózně byla u historických studií s bortezomibem podávaným intravenózně nižší než ve studii MMY Pacienti, kteří mají novou nebo zhoršující se periferní neuropatii, by měli podstoupit neurologické vyšetření a mohou vyžadovat změnu dávky nebo dávkovacího schématu bortezomibu nebo změnu způsobu podání na subkutánní (viz bod 4.2). Neuropatie je léčena podpůrnou péčí a dalšími terapiemi. Strana 11 z 38

12 U pacientů používajících bortezomib v kombinaci s léčivými přípravky, o nichž je známo, že jsou spojeny se vznikem neuropatie (např. thalidomid), je třeba zvážit časné a pravidelné sledování výskytu příznaků neuropatie vznikající při léčbě spolu s neurologickým zhodnocením a vhodné snížení dávky nebo přerušení léčby. Kromě periferní neuropatie může k některým nežádoucím účinkům přispívat autonomní neuropatie; jedná se například o posturální hypotenzi a závažnou zácpu se střevní neprůchodností (ileus). Informace o autonomní neuropatii a jejím přispění k těmto nežádoucím účinkům jsou omezené. Záchvaty Méně často byly hlášeny záchvaty u pacientů bez předchozích záchvatů nebo epilepsie v anamnéze. Zvláštní péči vyžadují pacienti s rizikovými faktory pro záchvaty. Hypotenze Léčba bortezomibem je často spojena s ortostatickou/posturální hypotenzí. Většina nežádoucích účinků je mírná až středně závažná a vyskytuje se v průběhu léčby. Pacienti, u nichž vznikla při léčbě bortezomibem (podávaným v intravenózních injekcích) ortostatická hypotenze, neměli známky ortostatické hypotenze před léčbou bortezomibem. Většina pacientů potřebovala léčbu ortostatické hypotenze. U menší části pacientů s ortostatickou hypotenzí docházelo k synkopám. Ortostatická/posturální hypotenze neměla akutní souvislost s bolusovou infuzí bortezomibu. Mechanismus tohoto účinku není znám, i když k němu může přispět autonomní neuropatie. Autonomní neuropatie může souviset s podáním bortezomibu nebo bortezomib může zhoršovat základní onemocnění, jako je například diabetická nebo amyloidová neuropatie. Při léčbě pacientů s anamnézou synkopy užívajících léčivé přípravky, o nichž je známo, že jsou spojeny s hypotenzí; nebo takových, kteří jsou dehydratovaní kvůli recidivujícímu průjmu nebo zvracení, se doporučuje opatrnost. Léčba ortostatické/posturální hypotenze může zahrnovat úpravu dávky antihypertenziv, rehydrataci nebo podání mineralokortikosteroidů a/nebo sympatomimetik. Pacientům je třeba doporučit, aby při výskytu příznaků jako jsou závratě, pocity na omdlení nebo omdlévání vyhledali lékařskou pomoc. Syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie (PRES) U pacientů používajících bortezomib byl hlášen PRES. PRES je vzácné, často reverzibilní, rychle se vyvíjející neurologické onemocnění, které se může projevovat záchvaty, hypertenzí, bolestmi hlavy, letargií, zmateností, slepotou a jinými zrakovými a neurologickými poruchami. K potvrzení diagnózy se používá zobrazení mozku, nejlépe magnetická rezonance (MRI). U pacientů s rozvojem PRES se bortezomib musí vysadit. Srdeční selhání Během léčby bortezomibem byl hlášen akutní rozvoj nebo exacerbace městnavého srdečního selhání a/nebo nový vznik snížení ejekční frakce levé srdeční komory. Predisponujícím faktorem pro známky a příznaky srdečního selhání může být retence tekutin. Pacienti s rizikovými faktory onemocnění srdce nebo s existujícím onemocněním srdce by měli být pečlivě sledováni. Vyšetření elektrokardiogramu V klinických studiích byly zjištěny izolované případy prodloužení intervalu QT. Příčinná souvislost nebyla stanovena. Strana 12 z 38

13 Plicní onemocnění Vzácně byly u pacientů používajících bortezomib hlášeny případy akutních difuzních infiltrativních plicních onemocnění neznámé etiologie, jako je například pneumonitida, intersticiální pneumonie, plicní infiltrace a syndrom akutní respirační tísně (ARDS) (viz bod 4.8). Některé z těchto příhod mohou být fatální. Jako základ pro diagnostiku možných plicních změn po léčbě se doporučuje použít rentgen hrudníku pořízený před léčbou. Jestliže se plicní příznaky zhorší nebo se objeví nové (např. kašel, dušnost), je třeba provést rychlé diagnostické vyhodnocení a pacienty vhodně léčit. Před pokračováním v léčbě bortezomibem je třeba zvážit poměr přínosů a rizik. V klinickém hodnocení dva pacienti (ze 2), kterým byla podána vysoká dávka cytarabinu (2 g/m 2 denně) kontinuální infuzí trvající 24 hodin s daunorubicinem a bortezomibem kvůli relabující akutní myelogenní leukémií, zemřeli v časné fázi terapie na ARDS a studie byla ukončena. Proto se tento konkrétní režim se současným podáním vysokodávkového cytarabinu (2 g/m 2 denně) v kontinuální 24hodinové infuzi nedoporučuje. Porucha funkce ledvin U pacientů s mnohočetným myelomem jsou časté renální komplikace. Pacienty s poruchou funkce ledvin je třeba pečlivě sledovat (viz bod 4.2 a 5.2). Porucha funkce jater Bortezomib je metabolizován jaterními enzymy. Expozice bortezomibu je zvýšena u pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater; tito pacienti mají být léčeni sníženými dávkami bortezomibu a má u nich být pečlivě sledován výskyt toxicity (viz body 4.2 a 5.2). Jaterní reakce U pacientů používajících bortezomib a současně podávané léčivé přípravky a se závažnými základními onemocněními byly hlášeny vzácné případy jaterního selhání. Jiné hlášené jaterní reakce zahrnují zvýšení jaterních enzymů, hyperbilirubinémii a hepatitidu. Po vysazení bortezomibu mohou být takové změny vratné (viz bod 4.8). Syndrom nádorového rozpadu Protože bortezomib je cytotoxická látka a může rychle zabíjet maligní plazmatické buňky a buňky MCL, může dojít ke komplikacím v podobě syndromu nádorového rozpadu. Pacienti ohrožení syndromem nádorového rozpadu jsou ti, kteří mají vysokou nádorovou zátěž před léčbou. Tito pacienti mají být pečlivě sledováni a mají být přijata vhodná opatření. Souběžně podávané léčivé přípravky Při podávání bortezomibu v kombinaci se silnými inhibitory CYP3A4 mají být pacienti pečlivě sledováni. Je-li bortezomib kombinován se substráty CYP3A4 nebo CYP2C19, je nutná opatrnost (viz bod 4.5). Strana 13 z 38

14 U pacientů užívajících perorální antidiabetika je nutno zkontrolovat, že jaterní funkce jsou normální, a postupovat opatrně (viz bod 4.5). Reakce potenciálně zprostředkované imunokomplexy Méně často byly hlášeny reakce potenciálně zprostředkované imunokomplexy, jako je sérová nemoc, polyartritida s vyrážkou a proliferativní glomerulonefritida. Dojde-li k závažné reakci, musí se bortezomib vysadit. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Studie in vitro prokázaly, že bortezomib je slabým inhibitorem isoenzymů cytochromu P450 (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 a 3A4. Vzhledem k omezenému příspěvku (7 %) CYP2D6 k metabolismu bortezomibu se nepředpokládá, že by fenotyp CYP2D6 typu pomalého metabolizátora měl vliv na celkový metabolismus bortezomibu. Studie lékových interakcí hodnotící na údajích od 12 pacientů účinek ketokonazolu, což je silný inhibitor CYP3A4, na farmakokinetiku bortezomibu (podávaného intravenózní injekcí), prokázala průměrné zvýšení AUC bortezomibu o 35 % (CI 90% [1,032 až 1,772]). Je-li bortezomib podáván v kombinaci se silnými inhibitory CYP3A4 (např. ketokonazol, ritonavir), pacienti by proto měli být pečlivě sledováni. Ve studii lékových interakcí hodnotící na údajích od 17 pacientů účinek omeprazolu, což je silný inhibitor CYP2C19, na farmakokinetiku bortezomibu (podávaného intravenózní injekcí), nebyl zjištěn významný účinek na farmakokinetiku bortezomibu. Studie lékových interakcí hodnotící na údajích od 6 pacientů účinek rifampicinu, což je silný inhibitor CYP3A4, na farmakokinetiku bortezomibu (podávaného intravenózní injekcí), prokázala průměrné snížení AUC bortezomibu o 45 %. Proto se současné podávání bortezomibu se silnými induktory CYP3A4 (např. rifampicin, karbamazepin, fenytoin, fenobarbital a bylinné přípravky z třezalky tečkované) vzhledem ke snížené účinnosti nedoporučuje. Ve studii lékových interakcí hodnotící na údajích od 7 pacientů účinek dexamethasonu, což je slabší induktor CYP3A4, na farmakokinetiku bortezomibu (podávaného intravenózní injekcí), nebyl zjištěn významný účinek na farmakokinetiku bortezomibu. Studie lékových interakcí hodnotící na údajích od 21 pacientů účinek melfalanu-prednisonu na farmakokinetiku bortezomibu (podávaného intravenózní injekcí), prokázala průměrné zvýšení AUC bortezomibu o 17%. To není považováno za klinicky významné. V klinických hodnoceních byla u diabetiků užívajících perorální antidiabetika méně často hlášena hypoglykémie a často hyperglykémie. Pacienti na perorálních antidiabeticích používající bortezomib mohou vyžadovat pečlivé sledování hladin glukózy v krvi a úpravu dávkování antidiabetik. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Antikoncepce u mužů a žen Strana 14 z 38

15 Fertilní pacienti mužského i ženského pohlaví musí během léčby a po dobu následujících 3 měsíců po léčbě používat účinnou antikoncepci. Těhotenství Nejsou k dispozici žádné klinické údaje o expozici bortezomibu v těhotenství. Teratogenní potenciál bortezomibu dosud nebyl v plném rozsahu zkoumán. V neklinických studiích bortezomib neměl žádné účinky na vývoj zárodku a plodu u potkanů a králíků při nejvyšších dávkách tolerovaných matkami. Studie na zvířatech hodnotící účinky bortezomibu na porod a postnatální vývoj nebyly provedeny (viz bod 5.3). Bortezomib by neměl být během těhotenství podáván, pokud klinický stav ženy léčbu bortezomibem nevyžaduje. Pokud je bortezomib podáván během těhotenství nebo pokud pacientka onemocní během používání tohoto léčivého přípravku, musí být tato pacientka informována o potenciálním nebezpečí pro plod. O thalidomidu je známo, že je léčivou látkou s teratogenními účinky na člověka, které mohou způsobit závažné život ohrožující vrozené vady. Podávání thalidomidu během těhotenství a u fertilních žen je kontraindikováno, pokud nejsou splněny všechny podmínky programu prevence početí pro thalidomid. Pacientky používající bortezomib v kombinaci s thalidomidem musí dodržovat program prevence početí pro thalidomid. Další informace uvádí Souhrn údajů o přípravku pro thalidomid. Kojení Není známo, zda se bortezomib vylučuje do mateřského mléka. Vzhledem k potenciálním závažným nežádoucím účinkům na kojence má být kojení během léčby bortezomibem přerušeno. Fertilita Studie fertility pro bortezomib nebyly provedeny (viz bod 5.3). 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Bortezomib má mírný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Podávání bortezomibu může být velmi často spojeno s únavou, často se závratí, méně často se synkopou a často s ortostatickou/posturální hypotenzí nebo rozmazaným viděním. Proto musí být pacienti při řízení nebo obsluhování strojů opatrní (viz bod 4.8). 4.8 Nežádoucí účinky Shrnutí profilu bezpečnosti Mezi závažné nežádoucí účinky, které jsou při léčbě bortezomibem hlášeny méně často, patří srdeční selhání, syndrom nádorového rozpadu, plicní hypertenze, syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie, akutní difuzní infiltrativní plicní onemocnění a vzácně autonomní neuropatie. Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky při léčbě bortezomibem jsou nauzea, průjem, zácpa, zvracení, únava, pyrexie, trombocytopenie, anémie, neutropenie, periferní neuropatie (včetně senzorické), bolesti hlavy, parestezie, snížení chuti k jídlu, dušnost, vyrážka, herpes zoster a myalgie. Tabulkový přehled nežádoucích účinků Mnohočetný myelom Strana 15 z 38

16 U nežádoucích účinků v Tabulce 7 zkoušející považovali vztah k podávání bortezomibu za možný kauzální nebo pravděpodobně kauzální. Tyto nežádoucí účinky jsou založeny na sjednocených sestavách údajů od pacientů, z nichž bylo léčeno bortezomibem v dávce 1,3 mg/m 2 a zahrnuto do Tabulky 7. Celkově byl bortezomib při léčbě mnohočetného myelomu podáván pacientům. Nežádoucí účinky jsou vyjmenovány níže a seřazeny podle tříd orgánových systémů a frekvence. Frekvence jsou definovány následujícím způsobem: velmi časté ( 1/10); časté ( 1/100 až <1/10), méně časté ( 1/1 000 až <1/100); vzácné ( 1/ až <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. tabulka 7 byla vytvořena podle verze 14.1 systému MedDRA. tabulka zahrnuje také nežádoucí účinky zaznamenané po uvedení na trh, které nebyly pozorovány v klinických hodnoceních. Tabulka 7: Nežádoucí účinky u pacientů s mnohočetným myelomem léčených bortezomibem v monoterapii nebo v kombinaci Třída Incidence Nežádoucí účinek orgánových systémů Infekce a infestace Časté Herpes zoster (včetně diseminovaného a očního), pneumonie*, herpes simplex*, mykotické infekce* Méně časté Infekce*, bakteriální infekce*, virové infekce*, sepse (včetně septického šoku)*, bronchopneumonie, infekce virem herpes*, herpetická meningoencefalitida #, bakteriémie (včetně stafylokokové), hordeolum, chřipka, celulitida, infekce související se zdravotnickým prostředkem, kožní infekce*, infekce ucha*, stafylokokové infekce, infekce zubů* Vzácné Meningitida (včetně bakteriální), infekce virem Epstein-Barrové, genitální herpes, tonsilitida, mastoiditida, povirový únavový syndrom Novotvary benigní, maligní a Vzácné Novotvar maligní, plazmocytární leukémie, karcinom z renálních buněk, novotvar, mycosis fungoides, novotvar benigní* nespecifikované (včetně cyst a polypů) Poruchy krve a Velmi časté Trombocytopenie*, neutropenie*, anémie* lymfatického Časté Leukopenie*, lymfopenie* systému Méně časté Pancytopenie*, febrilní neutropenie, koagulopatie*, leukocytóza*, lymfadenopatie, hemolytická anémie # Vzácné Diseminovaná intravaskulární koagulace, trombocytóza*, syndrom hyperviskozity, porucha krevních destiček (NS), trombocytopenická purpura, krevní porucha nespecifikovaná (NS), hemoragická diatéza, Poruchy imunitního systému Endokrinní poruchy Méně časté Vzácné Méně časté Vzácné lymfocytární infiltrace Angioedém #, Hypersenzitivita* Anafylaktický šok, amyloidóza, imunokomplexová reakce III. typu Cushingův syndrom*, hypertyreóza*, syndrom nepřiměřené sekrece antidiuretického hormonu Hypotyreóza Strana 16 z 38

17 Poruchy metabolismu a výživy Psychiatrické poruchy Poruchy nervového systému Velmi časté Časté Snížená chuť k jídlu Dehydratace, hypokalémie*, hyponatrémie*, abnormální hladina krevní glukózy*, hypokalcémie*, abnormality enzymů* Méně časté Syndrom nádorového rozpadu, neprospívání*, hypomagnezémie*, hypofosfatémie*, hyperkalémie*, hyperkalcémie*, hypernatrémie*, abnormální hladina kyseliny močové*, diabetes mellitus*, retence tekutin Vzácné Časté Méně časté Vzácné Velmi časté Časté Hypermagnezémie*, acidóza, porucha rovnováhy elektrolytů*, přetížení tekutinami, hypochlorémie*, hypovolémie, hyperchlorémie*, hyperfosfatémie*, metabolická porucha, nedostatek vitaminů B komplexu, nedostatek vitaminu B12, dna, zvýšená chuť k jídlu, nesnášenlivost alkoholu Poruchy nálady*, úzkostná porucha*, poruchy spánku* Duševní porucha*, halucinace*, psychotická porucha*, zmatenost*, neklid Suicidální myšlenky*, porucha přizpůsobení, delirium, snížené libido Neuropatie*, periferní senzorická neuropatie, dysestezie*, neuralgie* Motorická neuropatie*, ztráta vědomí (včetně synkopy), závratě*, porucha vnímání chuti*, letargie, bolest hlavy* Méně časté Třes, periferní senzomotorická neuropatie, dyskinezie*, poruchy mozečkové koordinace a rovnováhy*, ztráta paměti (kromě demence)*, encefalopatie*, syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie #, neurotoxicita, záchvatové poruchy*, postherpetická neuralgie, porucha řeči*, syndrom neklidných nohou, migréna, ischias, poruchy pozornosti, abnormální reflexy*, parosmie Vzácné Mozkové krvácení*, intrakraniální krvácení (včetně subarachnoidálního)*, mozkový edém, tranzitorní ischemická ataka, kóma, porucha autonomního nervového systému, autonomní neuropatie, obrna kraniálních nervů*, paralýza*, paréza*, presynkopa, syndrom mozkového kmene, cerebrovaskulární porucha, léze nervového kořene, psychomotorická hyperaktivita, míšní komprese, kognitivní porucha NS, motorická dysfunkce, porucha nervového systému NS, radikulitida, slinění, hypotonie Poruchy oka Časté Otoky očí*, abnormální vidění*, konjunktivitida* Méně časté Oční krvácení*, infekce očních víček*, zánět oka*, diplopie, suché oko*, podráždění oka*, bolest v oku, zvýšené slzení, výtok z očí Vzácné Léze rohovky*, exoftalmus, retinitida, skotom, oční porucha (včetně očního víčka) NS, získaný zánět slzné žlázy, fotofobie, fotopsie, neuropatie očního nervu #, různé stupně poškození zraku (až po slepotu)* Poruchy ucha a Časté Závrať* labyrintu Méně časté Dysakuze (včetně tinnitu)*, poškození sluchu (dosahující až hluchoty), nepříjemné pocity v uchu* Vzácné Ušní krvácení, vestibulární neuronitida, onemocnění ucha NS Srdeční poruchy Méně časté Srdeční tamponáda #, kardiopulmonální zástava*, srdeční fibrilace (včetně síňové), srdeční selhání (včetně levé a pravé komory)*, arytmie*, tachykardie*, palpitace, angina pectoris, perikarditida (včetně perikardiálního výpotku)*, kardiomyopatie*, komorová dysfunkce*, bradykardie Vzácné Síňový flutter, infarkt myokardu*, atrioventrikulární blokáda*, Strana 17 z 38

18 kardiovaskulární onemocnění (včetně kardiogenního šoku), torsade de pointes, nestabilní angina pectoris, postižení srdečních chlopní*, insuficience koronární tepny, sinusová zástava Cévní poruchy Časté Hypotenze*, ortostatická hypotenze, hypertenze* Méně časté Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Gastrointestinální poruchy Poruchy jater a žlučových cest Poruchy kůže a podkožní tkáně Vzácné Časté Méně časté Vzácné Velmi časté Časté Cévní mozková příhoda #, hluboká žilní trombóza*, hemoragie*, tromboflebitida (včetně povrchové), oběhový kolaps (včetně hypovolemického šoku), flebitida, návaly*, hematom (včetně perirenálního)*, špatný periferní oběh*, vaskulitida, hyperémie (včetně oční)* Periferní embolie, lymfedém, bledost, erytromelalgie, vasodilatace, změna barvy žil, žilní insuficience Dušnost*, epistaxe, infekce horních/dolních cest dýchacích*, kašel* Plicní embolie, pleurální výpotek, plicní edém (včetně akutního), krvácení do plicních alveolů #, bronchospasmus, chronická obstruktivní plicní nemoc*, hypoxémie*, kongesce dýchacích cest*, hypoxie, pleuritida*, škytavka, rýma, dysfonie, sípání Respirační selhání, syndrom akutní respirační tísně, apnoe, pneumotorax, atelektáza, plicní hypertenze, hemoptýza, hyperventilace, ortopnoe, pneumonitida, respirační alkalóza, tachypnoe, plicní fibróza, onemocnění bronchů*, hypokapnie*, intersticiální plicní onemocnění, plicní infiltrace, stažené hrdlo, sucho v krku, zvýšená sekrece z horních cest dýchacích, podráždění hrdla, syndrom kašle horních cest dýchacích Nauzea a zvracení*, průjem*, zácpa Gastrointestinální krvácení (včetně slizničního)*, dyspepsie, stomatitida*, distenze břicha, orofaryngeální bolest*, bolest břicha (včetně gastrointestinálních bolestí a bolestí sleziny)*, poruchy v dutině ústní*, flatulence Méně časté Pankreatitida (včetně chronické)*, hematemeza, otok rtů*, gastrointestinální obstrukce (včetně ileu)*, nepříjemné pocity v břiše, vředy v dutině ústní*, enteritida*, gastritida*, krvácení z dásní, gastroezofageální refluxní onemocnění*, kolitida (včetně Clostridium difficile)*, kolitida ischemická #, zánět gastrointestinálního traktu*, dysfagie, syndrom dráždivého tračníku, gastrointestinální porucha NS, povlak na jazyku, porucha gastrointestinální peristaltiky*, porucha slinných žláz* Vzácné Pankreatitida akutní, peritonitida*, edém jazyka*, ascites, ezofagitida, cheilitida, inkontinence stolice, atonie análního svěrače, fekalom*, gastrointestinální ulcerace a perforace*, hypertrofie dásní, megakolon, rektální výtok, puchýře v orofaryngeální oblasti*, bolest rtu, periodontitida, anální píštěl, změna režimu vyprazdňování stolice, proktalgie, abnormální stolice Časté Abnormality hladiny jaterních enzymů* Méně časté Hepatotoxicita (včetně poruchy jater), hepatitida*, cholestáza Vzácné Jaterní selhání, hepatomegalie, Buddův-Chiariho syndrom, cytomegalovirová hepatitida, krvácení do jater, cholelitiáza Časté Vyrážka*, pruritus*, erytém, suchá kůže Méně časté Erythema multiforme, kopřivka, akutní febrilní neutrofilní dermatóza, toxická kožní erupce, toxická epidermální nekrolýza #, Stevens-Johnsonův Strana 18 z 38

19 Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Poruchy ledvin a močových cest Poruchy reprodukčního systému a prsu Vrozené, familiární a genetické poruchy Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Vzácné Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Časté Méně časté Vzácné Méně časté Vzácné Vzácné syndrom #, dermatitida*, postižení vlasů*, petechie, ekchymóza, kožní léze, purpura, kožní masa*, psoriáza, nadměrné pocení, noční pocení, dekubitální vřed #, akné*, puchýř*, porucha pigmentace* Kožní reakce, Jessnerova lymfocytární infiltrace, syndrom palmárněplantární erytrodysestezie, subkutánní krvácení, livedo reticularis, kožní indurace, papula, fotosenzitivní reakce, seborea, studený pot, poruchy kůže NS, erytróza, kožní vřed, porucha nehtů Muskuloskeletální bolest* Svalové spazmy*, bolest v končetině, svalová slabost Svalové záškuby, otok kloubu, artritida*, ztuhlost kloubu, myopatie*, pocit tíže Rabdomyolýza, syndrom temporomandibulárního kloubu, píštěl, kloubní výpotek, bolest v čelisti, porucha kostí, infekce a záněty muskuloskeletální a pojivové tkáně*, synoviální cysta Porucha funkce ledvin* Akutní selhání ledvin, chronické selhání ledvin*, infekce močových cest*, známky a příznaky v oblasti močových cest*, hematurie*, retence moči, porucha močení*, proteinurie, azotémie, oligurie*, polakisurie Podráždění močového měchýře Vaginální krvácení, bolest genitálií*, problémy s erekcí Testikulární poruchy*, prostatitida, porucha prsu u žen, citlivost nadvarlete, epididymitida, bolest pánve, ulcerace vulvy Aplazie, gastrointestinální malformace, ichtyóza Velmi časté Pyrexie*, únava, astenie Časté Edém (včetně periferního), zimnice, bolest*, malátnost* Méně časté Celkové zhoršení fyzického zdraví*, edém obličeje*, reakce v místě injekce*, porucha sliznice*, bolest na hrudníku, porucha chůze, pocit chladu, extravazace*, komplikace související s katetrem*, změny pocitu žízně*, tíseň na hrudníku, pocit změny tělesné teploty*, bolest v místě injekce* Vzácné Úmrtí (včetně náhlého), multiorgánové selhání, krvácení v místě injekce*, hernie (včetně hiátové)*, porucha hojení*, zánět, flebitida v místě injekce*, citlivost, vřed, podrážděnost, bolest hrudníku jiného než kardiálního původu, bolest v místě zavedení katetru, pocit cizího tělesa Vyšetření Časté Snížená tělesná hmotnost Méně časté Hyperbilirubinémie*, abnormální analýza proteinů*, zvýšená tělesná hmotnost, abnormální krevní test*, zvýšený C-reaktivní protein Vzácné Abnormální krevní plyny*, abnormality elektrokardiogramu (včetně prodloužení QT)*, abnormální INR (International normalised ratio)*, snížené žaludeční ph, zvýšená agregace krevních destiček, zvýšený troponin I, identifikace a sérologie virů*, abnormální vyšetření moči* Poranění, otravy a procedurální komplikace Méně časté Vzácné Chirurgické a Vzácné Aktivace makrofágů Pád, zmatenost Transfuzní reakce, zlomeniny*, ztuhlost*, poranění obličeje, poranění kloubu*, popáleniny, trhlina, bolest při výkonu, radiační poranění* Strana 19 z 38