Souhrn údajů o přípravku

Transkript

1 sp.zn. sukls21326/ Název přípravku Tarka 180/2 mg tbl. Tablety s řízeným uvolňováním Souhrn údajů o přípravku 2. Kvalitativní a kvantitativní složení Jedna tableta přípravku Tarka 180/2 mg tbl. obsahuje verapamili hydrochloridum 180 mg a trandolaprilum 2 mg. Pomocné látky: monohydrát laktosy. Úplný seznam pomocných látek viz bod Léková forma Tableta s řízeným uvolňováním Popis přípravku: růžové oválné potahované tablety, na jedné straně vyražené Knoll logo 182, rozměry : délka 17,5-17,8 mm, průměr 8,8-9,0 mm, tloušťka 6,1-6,6 mm. 4. Klinické údaje 4.1 Terapeutické indikace Přípravek Tarka 180/2 mg tbl. je indikován k léčbě esenciální hypertenze u pacientů, jejichž krevní tlak byl normalizován podáváním jednotlivých složek ve stejném poměru dávek, nebo u pacientů, u kterých není dosaženo cílových hodnot krevního tlaku samotným trandolaprilem nebo verapamilem. 4.2 Dávkování a způsob podání Obvyklá dávka je jedna tableta přípravku Tarka 180/2 mg tbl. jednou denně. Tablety se užívají ráno před snídaní anebo po ní a polykají se celé, nerozkousané. Dávkování u dětí: přípravek Tarka je kontraindikován u dětí (viz také bod 4.3 Kontraindikace). Dávkování u starších osob: viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití. 4.3 Kontraindikace - přecitlivělost na trandolapril nebo jakýkoliv jiný ACE inhibitor a/nebo verapamil nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku - anamnéza angioneurotického edému v souvislosti s předchozí léčbou ACE inhibitorem - hereditární/ idiopatický angioneurotický edém - kardiogenní šok - nedávno prodělaný infarkt myokardu s komplikacemi - AV blok druhého nebo třetího stupně bez kardiostimulátoru - sinoatriální blok - sick sinus syndrom bez kardiostimulátoru - městnavé srdeční selhání - fibrilace/ flutter síní spojená s akcesorními drahami (např. WPW syndrom) - závažná porucha funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/ min) - dialýza - jaterní cirhóza s ascitem 1

2 - aortální nebo mitrální stenóza, obstrukční hypertrofická kardiomyopatie - primární aldosteronismus - druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6) - použití u dětí a dospívajících ( pod 18 let věku); u pacientů současně léčených intravenózními antagonisty β adrenergních receptorů (vyjímka: jednotka intenzivní péče) 4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití Symptomatická hypotenze: Za určitých okolností může Tarka příležitostně vyvolat symptomatickou hypotenzi. Toto riziko je zvýšené u pacientů se stimulovaným systémem renin angiotensin aldosteron (např. při sníženém objemu tělesných tekutin či nedostatku solí v důsledku užívání diuretik, dietou s nízkým obsahem sodíku, dialýzou, při průjmu nebo zvracení; při snížené funkci levé komory, renovaskulární hypertenzi). U těchto pacientů je třeba nejprve upravit jejich deficit tekutin nebo solí a léčbu zahájit raději za hospitalizace. Pacienti, u nichž dojde během titrace dávky k hypotenzi, by měli být položeni do vodorovné polohy a může u nich být zapotřebí doplnění objemu buď perorálním podáním tekutin nebo intravenózním podáním fyziologického roztoku. V léčbě přípravkem Tarka lze obvykle pokračovat, jakmile jsou objem a tlak krve účinně upraveny. Při zahájení léčby a při úpravách podávané dávky je také zapotřebí pečlivě sledovat pacienty s ischemickou chorobou srdeční nebo cerebrovaskulárním onemocněním, neboť u nich by nadměrný pokles krevního tlaku mohl mít za následek infarkt myokardu nebo cévní mozkovou příhodu Porucha funkce ledvin (viz také bod 4.3 Kontraindikace): U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin musí být monitorovány funkce ledvin. U pacientů s renální dysfunkcí může trandolapril/ verapamil způsobovat hyperkalémii. Náhlé zhoršení funkce ledvin (akutní renální selhání) se může vyskytnout zejména u nemocných s již narušenými renálními funkcemi nebo městnavým srdečním selháním. Neexistuje dostatek zkušeností s podáváním trandolapril/ verapamilu u sekundární hypertenze, zejména u renovaskulární hypertenze. Proto by trandolapril/ verapamil neměl být těmto pacientům podáván. Zejména nemocní s bilaterální stenózou renální tepny nebo pacienti s unilaterální stenózou renální tepny, kteří mají jednu funkční ledvinu (např. pacienti po transplantaci ledvin) jsou ohroženi akutní ztrátou funkce ledvin. Proteinurie: K proteinurii může dojít zejména u pacientů s již přítomnou poruchou funkce ledvin nebo u nemocných s relativně vysokými dávkami ACE inhibitorů. Diabetičtí pacienti Diabetičtí pacienti léčení perorálními antidiabetiky nebo inzulínem by měli být během prvního měsíce léčby inhibitorem ACE pečlivě sledováni (viz bod 4.5). Těžká porucha funkce jater: Protože s léčbou těchto pacientů nejsou dostatečné zkušenosti, nelze u nich doporučit používání trandolapril/ verapamilu. Trandolapril/ verapamil je kontraindikována u pacientů s jaterní cirhózou s ascitem (viz bod 4.3). Velmi zřídka se léčba inhibitorem ACE spojuje se syndromem, který začíná cholestatickou žloutenkou nebo hepatitidou, pak přechází do fulminantní hepatitity, nekrózy a někdy končí smrtí. Mechanismus tohoto syndromu není 2

3 znám. Pacienti užívající trandolapril/verapamil, u nichž se rozvine žloutenka nebo dojde k výraznému zvýšení jaterních enzymů, by měli přestat užívat trandolapril/verapamil a měli by se podrobit následnému vyšetření a následné léčbě. Angioneurotický edém: ACE inhibitory (jako je trandolapril) mohou vzácně způsobovat angioneurotický edém, který se projevuje jako otok obličeje, končetin, jazyka, glottis a/nebo hrtanu. U pacientů s angioneurotickým edémem je nutno léčbu trandolaprilem okamžitě přerušit a tyto nemocné sledovat až do vymizení otoku. Angioneurotický edém omezený na obličej obvykle odezní spontánně. Otok postihující nejenom obličej, ale také glottis může být život ohrožující vzhledem k riziku obstrukce dýchacích cest. U černochů léčených ACE inhibitory byla ve srovnání s nemocnými jiné barvy pleti pozorována vyšší incidence angioneurotického edému. Angioneurotický edém postihující jazyk, glottis nebo hrtan vyžaduje okamžitou subkutánní aplikaci 0,3-0,5 ml roztoku epinefrinu (1:1000) spolu s dalšími patřičnými léčebnými opatřeními. Opatrnost musí být věnována pacientům s anamnézou idiopatického angioneurotického edému. Trandolapril/ verapamil je kontraindikován v případě, že angioneurotický edém se vyskytl jako nežádoucí účinek léčby ACE inhibitorem (viz také bod 4.3). Střevní angioedém: U pacientů léčených ACE inhibitory byl rovněž hlášen intestinální angioneurotický edém. Na tuto skutečnost je třeba myslet u pacientů léčených trandolaprilem, kteří trpí bolestí břicha (s nauseou a zvracením či bez těchto příznaků). Neutropenie/agranulocytóza: Riziko neutropenie je zřejmě závislé na podané dávce a druhu léku a je závislé na klinickém stavu pacienta. Neutropenie je vzácně pozorována u pacientů bez komplikací, může se však vyskytnout u pacientů s určitým stupněm postižení ledvin, a to zejména u kolagenóz jako je systémový lupus erythematodes, sklerodermie a při léčbě imunosupresivy. Po vysazení ACE inhibitoru je reverzibilní. Kašel: Během léčby ACE inhibitorem se může vyskytovat suchý a neproduktivní kašel, který vymizí po vysazení léku. Hyperkalémie: Při léčbě ACE inhibitorem může dojít k hyperkalémii, a to zejména při přítomné renální insuficienci a/nebo srdečním selhání. Obvykle nejsou doporučovány přípravky s obsahem draslíku nebo kalium šetřící diuretika, protože mohou vést k signifikantnímu vzestupu plazmatického kalia. Pokud se současné užívání těchto léků považuje za indikované, musí být podávány za častého monitorování hladin sérového kalia. Starší pacienti: Trandolapril/ verapamil byl studován pouze u omezeného počtu starších pacientů s hypertenzí. Farmakokinetická data ukazují, že systémová dostupnost trandolapril/ verapamiluje u starších pacientů vyšší v porovnání s mladšími nemocnými s hypertenzí. U některých starších pacientů může dojít k více vyjádřenému hypotenznímu účinku než u jiných. Doporučuje se vyhodnocení renálních funkcí na začátku léčby. 3

4 Chirurgičtí pacienti: U pacientů podstupujících větší chirurgický zákrok, který vyžaduje celkovou anestézii, mohou ACE inhibitory vyvolat hypotenzi, kterou lze korigovat plazma expandery. Poruchy vedení vzruchu: U pacientů s atrioventrikulárním blokem I. stupně se musí přípravek podávat s opatrností (viz také bod 4.3). Bradykardie: Trandolapril/ verapamil musí být podáván s opatrností u pacientů s bradykardií (viz také bod 4.3). Onemocnění, u kterých je postižen neuromuskulární převod: Trandolapril/ verapamil musí být podáván s opatrností u pacientů s onemocněním, u kterého je postižen neuromuskulární převod (myasthenia gravis, Lambert-Eatonův syndrom, pokročilá Duchennova svalová dysatrofie). Pacienti léčení hemodialýzou (viz také bod 4.3 Kontraindikace): U pacientů léčených současně ACE inhibitory a hemodialýzou s polyakrylonitrilmethallylsulfonátovými membránami o vysokém průtoku (např. AN 69) byly popsány anafylaktické reakce. U těchto pacientů by se proto neměly tyto membrány používat. Desensibilizace: U pacientů léčených ACE inhibitory, u kterých je zároveň prováděna desenzibilizační terapie proti zvířecím jedům, může dojít k anafylaktoidní reakci (která je v některých případech život ohrožující). Lithium: Kombinace lithia a trandolaprilu/verapamilu se nedoporučuje (viz bod 4.5). Těhotenství: Podávání ACE inhibitorů by nemělo být zahájeno během těhotenství. S výjimkou pacientek, pro které je dlouhodobá léčba ACE inhibitory nezbytná, by všechny ostatní pacientky měly být v případě plánovaného těhotenství převedeny na jinou antihypertenzní léčbu s lépe ověřenou bezpečností pro těhotenství a plod. Pokud došlo k otěhotnění, je třeba ihned ukončit podávání ACE inhibitorů a v případě nutnosti další léčby zahájit jinou léčbu (viz bod 4.3 a 4.6). Kojení: Užívání trandolaprilu/verapamilu se nedoporučuje u žen, které kojí ( viz bod 4.6). LDL-aferéza: Byly pozorovány život ohrožující anafylaktoidní reakce, když pacienti, kteří se podrobili LDL-aferéze užívali ve stejnou dobu ACE inhibitory. Pro vyhodnocení těchto pacientů je potřebné stanovit renální funkce před zahájením léčby a během ní. Před podáním další dávky trandolapril/ verapamiluje potřebné provést měření krevního tlaku za účelem vyhodnocení odpovědi na léčbu. 4

5 Laktóza: Tarka 180 mg/ 2 mg tablety s řízeným uvolňováním obsahuje laktózu. Každá tableta s řízeným uvolňováním obsahuje 107 mg monohydrátu laktózy. Pacienti s vzácnou vrozenou intolerancí galaktózy, specifickou formou deficitu laktázy (hereditární deficience laktasy) nebo glukoso-galaktosovou malabsorpcí by tento lék neměli užívat. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Lékové interakce s verapamilem K interakci s jinými léčivými přípravky může dojít v důsledku farmakodynamické nebo farmakokinetické interakce nebo kombinace obou. V případech, kdy jsou účinky spojené jak s farmakodynamickými tak i farmakokinetickými interakcemi, je uveden křížový odkaz na příslušnou kapitolu. Nedoporučovaná spojení draslík šetřící diuretika nebo potravinové doplňky obsahující draslík: ACE inhibitory snižují ztrátu draslíku navozenou diuretiky. Draslík šetřící diuretika např. spironolakton, triamteren nebo amilorid), potravinové doplňky s draslíkem nebo draslík obsahující náhražky soli mohou vést k významnému zvýšení hladiny draslíku v séru, zvláště v případě poškození funkce ledvin. Jestliže je indikováno souběžné užívání z důvodu prokázané hypokalémie, měly by tyto přípravky být užívány velmi obezřetně a měla by se často kontrolovat hladina draslíku v séru. - Dantrolen: současné užívání verapamilu s dantrolenem se nedoporučuje. - Lithium: bylo zaznamenáno jak zvýšení tak i snížení účinků lithia používaného současně s verapamilem. Současné podávání ACE inhibitorů s lithiem může snížit vylučování lithia. Hladiny lithia v séru je tudíž nutno často kontrolovat (viz bod 4.4). - Intravenózně podávané beta-blokátory by se neměly užívat během léčby přípravkem Tarka (viz bod 4.3). Kombinace verapamilu a beta-blokátorů může vyvolat závažnou poruchu AV - konduktivity, jež může v některých případech vést k těžké bradykardii; může také dojít k vážné kardiodepresi. - Kolchicin Je substrátem jak pro CYP3A, tak pro efluxní transportér P-glykoprotein (Pgp). Je známo, že verapamil inhibuje CYP3A a P-gp. Pokud jsou verapamil a kolchicin užívány současně, může inhibice P-gp a/nebo CYP3A verapamilem vést ke zvýšení expozice kolchicinu. Podávání kombinace těchto léčiv se nedoporučuje. Opatření pro použití - Antihypertenziva: Zvýšení hypotenzního účinku přípravku Tarka (viz Farmakokinetické interakce s verapamilem). - Diuretika: u pacientů užívajících diuretika a zejména u těch, u kterých dochází k depleci objemu a/nebo soli, může dojít k nadměrnému poklesu krevního tlaku po zahájení léčby inhibitorem ACE. Možnost hypotenzního účinku lze snížit vysazením diuretika, zvýšeným příjmem objemu nebo soli před podáním přípravku a zahájením léčby nízkými dávkami. Další zvyšování dávek by se mělo provádět obezřetně. - Anestetika: Tarka může zvýšit hypotenzní účinek některých anestetik. 5

6 -Narkotika/antipsychotika: Může se vyskytnout posturální hypotenze. - Sedativa/antidepresiva: Stejně jako u všech antihypertenziv, existuje i při kombinaci přípravku Tarka s nejznámějšími sedativy nebo antidepresivy obsahujícími imipramin zvýšené riziko ortostatické hypotenze (viz Farmakokinetické interakce s verapamilem). - Allopurinol, cytostatika nebo imunosupresiva, systémové kortikosteroidy nebo prokainamid: současné podávání s ACE inhibitory může vést ke zvýšenému riziku leukopenie (viz Farmakokinetické interakce s verapamilem). - Kardiodepresivní léčivé přípravky: současné užívání verapamilu a kardiodepresiv, tj. léčivých přípravků, které inhibují tvorbu a vedení srdečních impulsů (např. beta adrenergní blokátory, antiarytmika, inhalační anestetika), může vyvolat nežádoucí aditivní účinek (viz Farmakokinetické interakce s verapamilem). - Chinidin: současné užívání chinidinu a perorálního verapamilu u pacientů s hypertrofickou (obstrukční) kardiomyopatií vede v malém počtu případů k hypotenzi a plicnímu edému (viz Farmakokinetické interakce s verapamilem). - Digoxin a Digitoxin: bylo zaznamenáno, že souběžné užívání digoxinu a verapamilu způsobuje % zvýšení koncentrace digoxinu v plazmě, takže je zapotřebí dávkování digoxinu a digitoxinu snížit. Rovněž je prokázáno, že verapamil snižuje celkovou tělesnou clearance digitoxinu o 27% a extrarenální clearance o 29%,(viz Farmakokinetické interakce s verapamilem). - Myorelaxancia: můžet dojít ke zvýšení účinku myorelaxancií (např. neuromuskulárních blokátorů). Je třeba vzít v úvahu - Nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID): Stejně jako všechna antihypertenziva, i NSAID (včetně kyseliny acetylsalicylové používané ve vyšších dávkách jako protizánětlivé přípravky, např. pro úlevu od bolesti) mohou snížit antihypertenzní účinek trandolaprilu. V případě, že pacient léčený trandolaprilem začne užívat další NSAID (nebo mu je tento přípravek vysazen), je třeba provádět častější kontrolu krevního tlaku. Kromě toho bylo zjištěno, že NSAID a ACE inhibitory mají aditivní účinek na zvýšení draslíku v séru při současném poklesu renální funkce. Tyto účinky jsou v zásadě reverzibilní a vyskytují se zejména u pacientů s poruchou funkce ledvin. Je třeba se vyhýbat přípravkům NSAID včetně kyseliny acetylsalicylové, pokud se kyselina acetylsalicylová nepoužívá v nižších dávkách jako inhibitor agregace trombocytů, u pacientů se srdečním selháním, kterým jsou podávány ACE inhibitory. Současné užívání kyseliny acetylsalicylové s verapamilem může zvýšit vedlejší účinky kyseliny acetylsalicylové (může zvýšit riziko krvácení). - Antacida: způsobují sníženou biologickou dostupnost ACE inhibitorů. 6

7 - Sympatomimetika: mohou snižovat antihypertenzní účinek ACE inhibitorů, pacient by měl být pečlivě sledován, aby se potvrdil žádoucí účinek. - Alkohol: zvyšuje hypotenzní účinek přípravku Tarka. - Antidiabetika: v jednotlivých případech může být nutné upravit dávku antidiabetik nebo přípravku Tarka, a to zejména na začátku léčby z důvodu většího snížení hladiny glukózy v krvi (viz bod 4.4). Farmakokinetické interakce s verapamilem: Studie metabolismu in-vitro ukazují, že verapamil je metabolizován cytochromem P450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 a CYP2C18. Verapamil je známý inhibitor CYP3A4 enzymů a P-gp. Klinicky významné interakce byly hlášeny s inhibitory CYP3A4, kde dochází ke zvýšení plazmatických hladin verapamilu, zatímco induktory CYP3A4 vyvolávají snížení plazmatických hladin verapamilu, a proto by pacienti měli být sledováni z hlediska lékové interakce. Příklady takových interakcí jsou: (a)verapamil může zvýšit plazmatické koncentrace: - almotriptanu, buspironu, karbamazepinu, cyklosporinu, digoxinu, digitoxinu, doxorubicinu, everolimu, glyburidu (glibenklamidu), imipramin, metoprololu, midazolamu, prazosinu, propranololu, chinidinu, sirolimu, takrolimu, terazosinu a teofylinu, v důsledku čehož se zvyšuje riziko toxicity těchto sloučenin. V případech, kdy je to vhodné by se mělo zvážit upravení dávky nebo další sledování plazmatických koncentrací. - Inhibitorů HMG CoA reduktázy: zvýšení sérové expozice bylo zaznamenáno u simvastatinu (metabolizován prostřednictvím CYP3A4) při současném podávání s verapamilem. Současné podávání verapamilu a vysokých dávek simvastatinu vedlo ke zvýšení rizika myopatie/rhabdomyolýzy. Dávka simvastatinu (a jiných statinů, jež jsou metabolizovány pomocí CYP3A4, jako např. atorvastatin a lovastatin), by měla být odpovídajícím způsobem upravena. ( b ) Koncentrace verapamilu mohou být zvýšeny atorvastatinem, cimetidinem, erythromycinem a telithromycinem. Bylo prokázáno, že grapefruitová šťáva zvyšuje plazmatické hladiny verapamilu, jenž je jednou ze složek přípravku Tarka. Grapefruitová šťáva by se proto neměla při užívání přípravku Tarka konzumovat. ( c ) Koncentrace verapamilu mohou být sníženy užíváním fenobarbitalu, fenytoinu, rifampicinu, sulfinpyrazonu a třezalky tečkované. Jiné lékové interakce a další informace o lékových interakcích 7

8 Antiarytmika, beta-blokátory Vzájemná potenciace kardiovaskulárních účinků (vyšší stupeň AV bloku, větší snížení srdeční frekvence, indukce srdečního selhávání a potencované hypotenze) Antihypertenziva, diuretika, vasodilatátory Potenciace hypotenzního efektu Prazosin, terazosin Přídavný hypotenzivní efekt HIV antivirotika V závislosti potenciálu metabolické inhibice některých HIV antivirotik, jako je ritonavir, mohou být plazmatické koncentrace verapamilu zvýšené. Je zapotřebí opatrnosti nebo by měly být dávky verapamilu sníženy. Chinidin Hypotenze U pacientů s hypertrofickou obstruktivní kardiomyopatií může vzniknout edém plic. Karbamazepin Zvýšení hladin karbamazepinu Může vyvolat nežádoucí účinky karbamazepinu, jako jsou diplopie, bolesti hlavy, ataxie nebo závratě. Lithium Zvýšení neurotoxicity lithia. Rifampicin Účinek léku na snížení krevního tlaku může být snížen. Kolchicin Kolchicin je substrátem jak pro CYP3A, tak pro efluxní transportér P-glykoprotein (P-gp). Je známo, že verapamil inhibuje CYP3A a P-gp. Pokud jsou verapamil a kolchicin užívány současně, může inhibice P-gp a/nebo CYP3A verapamilem vést ke zvýšení expozice kolchicinu. Podávání kombinace těchto léčiv se nedoporučuje. Dantrolen U pacientů s onemocněním koronárních arterií léčených verapamilem následně po léčbě dantrolenem byla hlášena hyperkaliémie a myokardiální deprese. Současné podávání verapamilu a dantrolenu se nedoporučuje. Sulfinpyrazon Účinek léku na snížení krevního tlaku může být snížen. Neuromuskulární blokátory Efekt neuromuskulární blokády může být zesílen. Kyselina acetylsalicylová Zvýšená tendence ke krvácení. Ethanol (alkohol) Zvýšení plazmatických hladin ethanolu. 8

9 Inhibitory HMG Co-A reduktázy ( statiny ) Léčba inhibitory HMG Co-A reduktázy (např. simvastatin, atorvastatin nebo lovastatin) u pacientů, kteří užívají verapamil by měla být zahájena nejnižší možnou dávkou a titrována nahoru. Jestliže je verapamil přidán do léčby pacientům, kteří už inhibitory HMG Co-A reduktázy (např. simvastatin, atorvastatin nebo lovastatin) užívají, je třeba zvážit snížení dávky statinů a retitrovat je oproti plazmatickým koncentracím cholesterolu. Fluvastatin, pravastatin a rosuvastatin nejsou metabolizovány enzymy CYP3A4 a je málo pravděpodobné, že interagují s verapamilem. Lékové interakce s trandolaprilem S ohledem na obsah trandolaprilové složky jsou možné lékové interakce přípravku Tarka následující: Terapie diuretiky Kombinace s diuretiky nebo jinými antihypertenzivy může zesílit antihypertenzní odpověď na trandolapril. Léky s antiadrenergním účinkem mohou být kombinovány s trandolaprilem jen pod pečlivým dohledem. Kalium šetřící diuretika (spironolakton, amilorid, triamteren) nebo suplementace kalia mohou zvýšit riziko hyperkalémie, zvláště v případě selhávání ledvin. Trandoplapril může zmírnit ztráty kalia způsobené thiazidovými typy diuretik. Terapie antidiabetiky Jako u všech ACE inhibitorů může společné užívání s látkami k potlačení diabetu (insulin či perorální hypoglykemizující léky) vést ke zvýšení hypoglykemizujícího účinku těchto látek a tím k vyššímu riziku hypoglykémie. Lithium Trandolapril může snížit eliminaci lithia. Jiné V průběhu terapie ACE inhibitory byly zaznamenány anafylaktoidní reakce během dialýzy přes vysokoprůtokovou polyakrylonitril-metallylsulfátovou membránu. Stejně jako u jiných antihypertenziv ze stejné skupiny je potřeba zvýšené opatrnosti při předepisování ACE inhibitorů dialyzovaným pacientům. Podobně jako u všech antihypertenziv mohou nesteroidní antiflogistika snížit antihypertenzní účinek trandolaprilu. Při nasazení nebo naopak vysazení jakéhokoliv nesteroidního antiflogistika pacientovi, který užívá trandolapril, jsou nutné častější kontroly krevního tlaku. ACE inhibitory mohou zvyšovat antihypertenzní účinek některých inhalačních anestetik. Společné podávání ACE inhibitorů s allopurinolem, cytostatiky, imunosupresivy, systémovými kortikoidy nebo prokainamidem může zvýšit riziko leukopenie. Antacida mohou způsobit sníženou biologickou dostupnost ACE inhibitorů. 9

10 Antihypertenzní účinky ACE inhibitorů mohou být sníženy působením sympatomimetik. Pacienti musí být pečlivě sledováni. Podobně jako u všech antihypertenziv zvyšuje kombinace s neuroleptickými nebo tricyklickými antidepresivy riziko ortostatické hypotenze. U pacientů s dysfunkcí levé komory po infarktu myokardu nebyly při současném užívání trandolaprilu s trombolytiky, kyselinou acetylsalicylovou, beta-blokátory, blokátory kalciových kanálů, nitráty, antikoagulancii a digoxinem pozorovány žádné klinické interakce. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství: Podávání ACE inhibitorů během prvního trimestru těhotenství není doporučeno (viz bod 4.4). Podávání ACE inhibititorů v druhém a třetím trimestru těhotenství je kontraindikováno (viz bod 4.3 a 4.4). Epidemiologické údaje o riziku teratogenity po podávání ACE inhibitorů během prvního trimestru těhotenství nejsou konzistentní, avšak mírně zvýšené riziko nelze vyloučit. Pokud není další léčba ACE inhibitory pro pacientku nezbytná, měly by být všechny ženy, které plánují těhotenství, převedeny na jinou antihypertenzivní léčbu s lépe ověřenou bezpečností pro těhotenství. Je-li zjištěno těhotenství, je nutno ihned ukončit podávání ACE inhibitorů a v případě potřeby je nahradit jinou léčbou. Jsou-li ACE inhibitory podávány během druhého a třetího trimestru těhotenství, působí fetotoxicitu (snížení renálních funkcí, oligohydramnion, opoždění osifikace lebky) a neonatální toxicitu (renální sehání, hypotenzi, hyperkalémii) - viz bod 5.3. Pokud došlo k expozici ACE inhibitorům po druhém trimestru těhotenství, doporučuje se ultrazvukové vyšetření ledvin a lebky. Děti matek, které užívaly v těhotenství ACE inhibitory, musí být sledovány pro možnou hypotenzi (viz také body 4.3 a 4.4). Je-li verapamil užíván ke konci těhotenství, může inhibovat kontrakce. Na základě farmakologických vlastností nelze vyloučit ani fetální bradykardii a hypotenzi Kojení: Verapamil se vylučuje v malém množství do mateřského mléka. Nejsou k dispozici žádné informace o užívání trandolaprilu během kojení. Tarka se nedoporučuje během kojení - je třeba dát přednost jiné léčbě s lepším bezpečnostním profilem, zejména v případě kojení novorozence nebo předčasně narozeného dítěte. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Nebyly provedeny žádné studie hodnotící účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje. K dispozici nejsou žádné údaje, ale nelze zcela vyloučit narušení pozornosti, neboť se mohou objevit závratě a únava. 10

11 4.8 Nežádoucí účinky Nežádoucí účinky při léčbě přípravkem Tarka jsou totožné s těmi, které se vyskytují při samostatném užívání jednotlivých složek léku nebo příslušných lékových skupin. Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem je kašel, bolesti hlavy, zácpa, vertigo, závratě a návaly (viz tabulka níže). V následující tabulce jsou uvedeny nežádoucí účinky hlášené spontánně nebo pozorované v klinických studiích. U každé třídy orgánových systémů je uvedeno pořadí nežádoucích účinků podle jejich frekvence, přičemž je použito následující třídění: časté (frekvence >1/100, <1/10), méně časté (>1/1000, <1/100), vzácné (>1/10000, <1/1000), (<1/10000) není známo (z dostupných údajů nelze určit). Třídy orgánových systému Frekvence Nežádoucí účinky Infekční a parazitální onemocnění vzácné Herpex simplex Poruchy krve a lymfatického systému Poruchy imunitního systému bronchitis leukopenie pancytopenie trombocytopenie méně časté přecitlivělost, nespecifikovaná Poruchy metabolismu a výživy méně časté hyperlipidémie Psychiatrické poruchy Poruchy nervového systému vzácné časté anorexie agresivita úzkost deprese nervozita závratě bolest hlavy méně časté třes somnolence vzácné synkopa poruchy rovnováhy nespavost parestesie nebo hypestesie ztráta vědomí poruchy chuti 11

12 Oční poruchy Poruchy ucha a labyrintu Srdeční poruchy krvácení do mozku porušené/rozmazané vidění časté vertigo méně časté AV blok prvního stupně palpitace Cévní poruchy časté angina pectoris fibrilace síní AV blok, úplný AV blok, nespecifikovaný bradykardie srdeční zástava srdeční selhání tachykardie návaly horka šok zrudnutí hypotenze orthostatická hypotenze (viz také bod 4.4) kolísání krevního tlaku (viz také bod 4.4) Respirační, hrudní a mediastinální poruchy časté kašel Gastrointestinální poruchy časté astma dyspnoe překrvení dutin zácpa méně časté bolesti břicha průjem nespecifikované gastrointestinální poruchy nausea suchost v ústech/krku pankreatitida zvracení Poruchy jater a žlučových cest 12

13 vzácné hyperbilirubinémie Poruchy kůže a podkožní tkáně méně časté cholestáza hepatitida žloutenka otok obličeje pruritus vyrážka zvýšené pocení vzácné alopecie nespecifikované kožní poruchy angioneurotický edém (viz také bod 4.4) erythema multiforme dermatitis psoriáza urtikarie Poruchy pohybového systému a pojivové tkáně Poruchy ledvin a močových cest nelze určit Steven-Johnsonův syndrom artralgie myalgie svalová slabost méně časté polyurie akutní selhání ledvin (viz také bod 4.4) Poruchy reprodukčního systému a choroby prsů gynekomastie erektilní dysfunkce Celkové poruchy a reakce v místě aplikace méně časté bolesti na hrudníku Abnormální klinické a laboratorní nálezy nezařazené jinde méně časté únava nebo astenie pefiferní edém edém patologické jaterní testy bilirubinémie vzestup alkalických fosfatáz vzestup kalia v séru 13

14 vzestup transamináz vzestup imunoglobulinu vzestup GMT vzestup LDH vzestup lipázy Níže popsané nežádoucí účinky nebyly dosud hlášeny v souvislosti s užíváním přípravku Tarka, avšak obecně je přijímáno, že jsou přisuzovány ACE inhibitorům: - Infekční a parazitální onemocnění: zřídka zánět vedlejších dutin nosních a rinitida - Poruchy krve a lymfatického systému: pokles hemoglobinu a hematokritu a v jednotlivých případech agranulocytóza. U pacientů s vrozeným deficitem glukózo-6- fosfátdehydrogenázy byly hlášeny jednotlivé případy hemolytické anémie. - Psychiatrické poruchy: příležitostně zmatenost a vzácně poruchy spánku - Poruchy nervového systému: vzácně poruchy rovnováhy a tranzitorní ischemické ataky - Poruchy ucha a labyrintu: tinnitus. - Srdeční poruchy: při užívání ACE inhibitorů byly v souvislosti s hypotenzí hlášeny jednotlivé případy arytmie, infarktu myokardu - Respirační, hrudní a mediastinální poruchy: vzácně bronchospasmus. - Gastrointestinální poruchy: příležitostně trávicí potíže, jednotlivé případy ileu, glositidy, intestinální angioneurotický edém. - Poruchy jater a žlučových cest: jednotlivé případy cholestatického ikteru. - Poruchy kůže a podkoží: příležitostně alergické reakce a reakce z přecitlivělosti, jako toxická epidermální nekrolýza. Tyto stavy mohou být doprovázeny horečkou, myalgiemi, artralgiemi, eozinofilií a/nebo vzestupem titru ANA. - Vyšetření: může dojít k vzestupu močoviny v krvi a kreatininu v plazmě, zejména v případech selhání ledvin, těžkého srdečního selhání a renovaskulární hypertenze. Tyto vzestupy jsou však po vysazení léku reverzibilní. Příležitostně došlo po zahájení léčby ACE inhibitory k symptomatické nebo těžké hypotenzi. K těmto stavům dochází zejména u rizikových skupin, jako jsou nemocní se stimulovaným systémem renin-angiotensin-aldosteron. Níže popsané nežádoucí účinky nebyly dosud hlášeny v souvislosti s užíváním přípravku Tarka, avšak obecně je přijímáno, že jsou přisuzovány blokátorům kalciového kanálu fenylalkylaminového typu. - Endokrinní poruchy: byla popsána hyperprolaktinémie. - Poruchy nervového systému: v některých případech se mohou vyskytnout extrapyramidové příznaky (Parkinsonova choroba, choreoathetóza, dystonický syndrom). Dosud získané zkušenosti ukazují, že tyto příznaky odezní po vysazení medikace. Byly popsány izolované případy exacerbace myasthenia gravis, Lambertova-Eatonova syndromu a pokročilé případy Duchennovy muskulární dystrofie. - Gastrointestinální poruchy: hyperplasie dásní po dlouhodobé léčbě je mimořádně vzácná a po vysazení léčby je reverzibilní. - Poruchy kůže a podkoží: byly popsány Stevens-Johnsonův syndrom a erytromelalgie. V izolovaných případech se vyskytly kožní reakce typu erytému. - Poruchy reprodukčního systému a choroby prsů: byla popsána galaktorhea. 14

15 Hypotenze u pacientů s anginou pectoris nebo cerebrovaskulárními chorobami léčených verapamilem může mít za následek infarkt myokardu nebo cerebrovaskulární příhodu. Z postmarketingového období byl hlášen případ paralýzy (kvadruparéza), související s užíváním kombinace verapamilu a kolchicinu. Tato příhoda mohla být způsobena kolchicinem, jež překročil hematoencefalickou bariéru v důsledku inhibice CYP3A a P-gp, způsobené verapamilem. Současné podávání verapamilu a kolchicinu se nedoporučuje. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova Praha 10 Webové stránky: Předávkování Příznaky: Nejvyšší dávka, která byla použita v klinických studiích, bylo 16 mg trandolaprilu. Tato dávka nevyvolala žádné subjektivní ani objektivní příznaky nesnášenlivosti. Při předávkování trandolaprilem/verapamilem se mohou vyskytnout následující známky a příznaky způsobené verapamilem: hypotenze, bradykardie, AV blok, asystolie a negativní inotropie. V důsledku předávkování došlo i k úmrtí. Při předávkování trandolaprilem/verapamilem se mohou vyskytnout následující známky a příznaky způsobené inhibitorem ACE: těžká hypotenze, šok, stupor, bradykardie, poruchy elektrolytu, selhání ledvin, hyperventilace, tachykardie, palpitace, závratě, úzkost a kašel. Léčba: Po požití nadměrné dávky tablet trandolaprilu/verapamilu, je zapotřebí zvážit provedení celkového intestinálního výplachu. Dalšímu vstřebání verapamilu přítomného v zažívacím traktu by se mělo zabránit výplachem žaludku, podáním absorbentu (aktivního uhlí) a projímadla. Kromě obecných opatření (udržování adekvátního objemu cirkulace s plazmou nebo náhradou plazmy) proti závažné hypotenzi (např. šoku) lze rovněž jako inotropní podporu podávat dopamin, dobutamin nebo izoprenalin. Léčba předávkování trandolaprilem/verapamilem by měla být podpůrná. Léčba předávkování hydrochloridovou složkou verapamilu spočívá v parenterálním podávání vápníku, beta adrenergní stimulaci a irigaci gastrointestinálního traktu. Vzhledem k tomu, že u trandolaprilu/verapamilu může dojít ke zpoždění absorpce verapamilové složky s řízeným uvolňováním, může být zapotřebí pacienta hospitalizovat až na 48 hodin. Verapamil hydrochlorid nelze odstranit hemodialýzou. Doporučená léčba předávkování trandolaprilu spočívá v intravenózní infuzi fyziologického roztoku. Pokud dojde k hypotenzi, pacienta je nutno dát do protišokové polohy. Jestliže existuje taková možnost, lze zvážit léčbu angiotenzinem II a/nebo katecholaminy, které se podávají intravenózně. Pokud došlo k požití před krátkou dobou, je třeba uskutečnit kroky vedoucí k odstranění trandolaprilu (např. zvracení, výplach žaludku, podání absorbentů a 15

16 síranu sodného). Není známo, zda může být trandolapril (nebo aktivní metabolit, trandolaprilát ) odstraněn hemodialýzou. Léčba pomocí kardiostimulátoru je indikována u bradykardie rezistentní vůči terapii. Je zapotřebí často sledovat vitální funkce, sérové elektrolyty a koncentrace kreatininu. 5. Farmakologické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: antihypertenziva ATC skupina: C09BB Farmakodynamické vlastnosti Přípravek Tarka je tvořen fixní kombinací blokátoru kalciového kanálu verapamilu, který snižuje srdeční frekvenci, a ACE inhibitoru trandolaprilu. Verapamil Farmakologické působení verapamilu je důsledkem inhibice vtoku vápníkových iontů pomalými kanály buněčné membrány buněk hladké svaloviny cév a vodivých a kontraktilních buněk myokardu. Mechanismus účinku verapamilu vede k následujícím jevům: 1. Vasodilatace tepen Verapamil snižuje arteriální tlak jak v klidu, tak při určitém stupni zátěže periferních arteriol. Toto snížení celkového periferního odporu (afterloadu) snižuje i nároky myokardu na kyslík a spotřebu energie. 2. Snížení kontraktility myokardu. Negativně inotropní účinek verapamilu může být kompenzován snížením celkového periferního odporu. Srdeční index se nesníží, pokud nejde o pacienty s již dříve existující poruchou funkce levé komory. Verapamil neinterferuje se sympatickou regulací srdce, protože neblokuje betaadrenergní receptory. Spastická bronchitida a podobné stavy proto nejsou u verapamilu kontraindikovány. Trandolapril Trandolapril potlačuje plazmatický systém renin-angiotensin-aldosteron (RAA). Renin je endogenní enzym syntetizovaný v ledvinách a uvolňovaný do oběhu, kde přeměňuje angiotensinogen na relativně neúčinný dekapeptid angiotensin I. Angiotensin I se následně mění pomocí angiotensin konvertujícího enzymu na angiotensin II. Angiotensin II má silné vasokonstrikční vlastnosti a je zodpovědný za vasokonstrikci tepen a zvýšení krevního tlaku, jakož i za stimulaci nadledvinek k vylučování aldosteronu. Inhibice ACE vede k poklesu plazmatického angiotensinu II, což má za následek sníženou vasopresorickou aktivitu a snížení vylučování aldosteronu. I když toto snížení je malé, může dojít k malému vzestupu hladiny sérového kalia spolu se ztrátami sodíku a tekutin. Přerušení negativní zpětné vazby angiotensinu II na vylučování reninu má za následek zvýšenou plazmatickou reninovou aktivitu. Další funkcí angiotensin konvertujícího enzymu je degradace silného vasodilatačního kininového peptidu bradykininu na inaktivní metabolity. Proto inhibice ACE má za následek zvýšenou aktivitu cirkulujícího a lokálního systému kalikrein-kinin, která napomáhá periferní vasodilataci aktivací prostaglandinového systému. Je možné, že tento mechanismus je rovněž součástí hypotenzního účinku ACE inhibitorů a že je zodpovědný za některé vedlejší účinky. U pacientů s hypertenzí vede podání ACE 16

17 inhibitoru ke snížení krevního tlaku vsedě i vestoje o zhruba stejnou velikost, aniž by došlo ke kompenzačnímu zvýšení srdeční frekvence. Periferní tepenný odpor je snížen, a to buď beze změny srdečního výdeje nebo při jeho vzestupu. Dochází k vzestupu průtoku krve ledvinami a glomerulární filtrace se obvykle nemění. Dosažení optimálního snížení krevního tlaku může vyžadovat u některých pacientů několikatýdenní léčbu. Antihypertenzní účinek přetrvává při dlouhodobé terapii. Náhlé vysazení léčby není doprovázeno rychlým vzestupem krevního tlaku. K antihyperzenznímu účinku trandolaprilu dochází za jednu hodinu po podání léku a přetrvává minimálně po dobu 24 hodin, avšak trandolapril neinterferuje s cirkadiánními vlastnostmi krevního tlaku. Tarka Farmakokinetické interakce nebo interakce se systémem RAA mezi verapamilem a trandolaprilem nebyly prokázány ani ve studiích na zvířatech ani u studií na zdravých dobrovolnících. Pozorovaný synergický účinek těchto dvou léků musí být tedy způsoben jejich vzájemně se doplňujícími účinky. V klinických studiích byl přípravek Tarka účinnější z hlediska snížení krevního tlaku než při samostatném podávání jednotlivých složek. V dlouhodobých studiích bylo prokázáno, že přípravek Tarka je bezpečný a dobře snášený. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Verapamil Absorpce: Absorbuje se více než 90 % perorálně podaného verapamilu. Střední biologická dostupnost je pouze 22%, protože verapamil je odstraňován z krve při prvním průtoku játry a vykazuje velkou variabilitu (10-35%). Střední biologická dostupnost se při opakovaném podávání může zvýšit na 30%. Přítomnost potravy nemá na biologickou dostupnost verapamilu žádný vliv. Distribuce a biotransformace: Průměrná doba pro dosažení maximální plazmatické koncentrace jsou 4 hodiny. Maximální hodnota plazmatické koncentrace norverapamilu je dosaženo zhruba po 6 hodinách po podání. Ustálený stav po opakovaném podávání 1x denně je dosažen po 3-4 dnech. Vazba verapamilu na bílkoviny je asi 90%. Vylučování: Střední poločas vylučování po opakovaném podávání je 8 hodin. V nezměněné podobě se vylučuje ledvinami 3-4 % podané dávky. Vylučování metabolitů probíhá močí (70 %) a stolicí (16 %). Norverapamil je jedním z 12 metabolitů, které byly identifikovány v moči, má % farmakologické aktivity verapamilu a tvoří zhruba 6 % vyloučeného léčiva. Plazmatická koncentrace norverapamilu a verapamilu při ustáleném stavu jsou podobné. Kinetika verapamilu se nemění při zhoršené funkci ledvin. Biologická dostupnost a poločas vylučování verapamilu jsou zvýšeny u pacientů s jaterní cirhózou. Kinetika verapamilu se však nemění u pacientů s kompenzovanou poruchou jaterních funkcí. Funkce ledvin nemá na vylučování verapamilu žádný vliv. Trandolapril Absorpce: Trandolapril podaný perorálně se rychle absorbuje. Absorpce je 40-60% a je nezávislá na přítomnosti potravy. 17

18 Doba k dosažení maximální koncentrace v plazmě je asi 30 minut. Distribuce a biotransformace: Trandolapril mizí velmi rychle z plazmy a jeho poločas je kratší než jedna hodina. Trandolapril je hydrolyzován v plazmě na trandolaprilát, specifický inhibitor angiotensin konvertujícího enzymu (ACE). Množství vytvářeného trandolaprilátu je nezávislé na příjmu potravy. Doba k dosažení maximální koncentrace v plazmě je pro trandolaprilát 4-6 hodin. Vazba trandolaprilátu na plazmatické bílkoviny je vyšší než 80%. Maximální biologická dostupnost trandolaprilátu po užití trandolaprilu je přibližně 13%. Trandolaprilát se váže s vysokou afinitou na ACE, což je saturovatelný proces. Většina cirkulujícího trandolaprilátu se váže na albumin v nesaturovatelném procesu. Ustáleného stavu trandolaprilátu po opakovaném podávání 1x denně je dosaženo zhruba po 4 dnech u zdravých dobrovolníků, stejně jako u mladších i starších pacientů s hypertenzí. Efektivní biologický poločas vypočítaný z akumulace, je hodin. Vylučování: 9-14 % podané dávky trandolaprilu se vylučuje jako nezměněný trandolaprilát do moči. Po perorálním podání radioaktivně značeného trandolaprilu je jedna třetina radioaktivity vyloučena močí a dvě třetiny stolicí. Renální clearance trandolaprilátu vykazuje lineární korelaci s clearancí kreatininu. Koncentrace trandolaprilátu v plazmě je značně vyšší u pacientů, jejichž clearance kreatininu je 30 ml/min. Po opakovaném podávání pacientům s chronickou dysfunkcí ledvin je však ustáleného stavu dosaženo rovněž po čtyřech dnech, nezávisle na rozsahu funkčního poškození ledvin. Koncentrace trandolaprilu v plazmě může být 10x vyšší u pacientů s jaterní cirhózou než u zdravých dobrovolníků. Koncentrace v plazmě a vylučování trandolaprilátu ledvinami jsou také u pacientů s cirhózou zvýšeny, i když v menším rozsahu. Kinetika trandolaprilu a trandolaprilátu se u pacientů s kompenzovanou dysfunkcí jater nemění. Tarka Protože nejsou známy kinetické interakce mezi verapamilem a trandolaprilem nebo trandolaprilátem, kinetické parametry jednotlivých účinných látek se shodují s kombinovaným přípravkem. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Obecné toxické účinky byly u zvířat pozorovány pouze po vystavení dávkám, které byly mnohonásobně vyšší než maximální dávky, kterým jsou vystaveni lidé, takže jakákoliv obava o bezpečnost u lidí je zanedbatelná. Genotoxické analýzy neodhalily žádné speciální nebezpečí pro lidi. Studie na zvířatech prokázaly tendenci ACE inhibitory mít nežádoucí účinky na pozdní vývoj plodu, vedoucí k smrti plodu a ke kongenitálním poruchám, zejména lebky. Soudí se, že tyto lebeční abnormality jsou způsobeny farmakologickou účinností těchto léků a mají souvislost s oligohydramnionem indukovaným ACE inhibitory. Studie embryotoxicity na králících a potkanech využívající denních dávek až 15 mg/kg, respektive 60 mg/kg, neposkytly žádný důkaz teratogenního potenciálu. V dávkovém rozmezí toxickém pro matky se však u potkanů objevuje embryoletalita a retardace růstu. 18

19 6. Farmaceutické údaje 6.1 Seznam pomocných látek Jádro tablety: - Mikrokrystalická celulosa, - Povidon 25, - Natrium-alginát, - Povidon 30, - Magnesium-stearát, - Hypromelosa 2910/6, - Kukuřičný škrob, - Monohydrát laktosy, - Natrium-stearyl-fumarát, - Čištěná voda. Potahová vrstva: Potahová soustava OPADRY OY-S růžová, odpovídá : - Hypromelosa 2910/6 a 2910/15, - Hyprolosa, - Makrogol 400 a 6000, - Mastek, - Koloidní bezvodý oxid křemičitý, - Sodná sůl dokusátu, - Oxid titaničitý - Červený, žlutý a černý oxid železitý. 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 2 roky 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 25 C. 6.5 Druh obalu a velikost balení Bezbarvý, transparentní PVC/PVDC/Al blistr, krabička. Velikost balení: 14, 28, 56, 98 tablet. 6.6 Návod k použití přípravku, zacházení s ním Žádné zvláštní požadavky. 7. Držitel rozhodnutí o registraci Abbott Laboratories, s.r.o., Praha, Česká republika 8. Registrační číslo 58/160/06-C 9. Datum první registrace/prodloužení registrace /

20 10. Datum revize textu