SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Transkript

1 Sp. zn. sukls4570/2015 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod NÁZEV PŘÍPRAVKU Absenor 300 mg Absenor 500 mg tablety s prodlouženým uvolňováním 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním Absenor 300 mg obsahuje: natrii valproas 300 mg. Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním Absenor 500 mg obsahuje: natrii valproas 500 mg. Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Tableta s prodlouženým uvolňováním. 300 mg tableta: Bílá až téměř bílá, kulatá potahovaná tableta s prodlouženým uvolňováním, o průměru 12,5 mm. 500 mg tableta: Bílá až téměř bílá potahovaná tableta s prodlouženým uvolňováním ve tvaru tobolky, o velikosti 9,8 x 20,7 mm. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Primární forma generalizované epilepsie typické a atypické absence (petit mal) myoklonické záchvaty tonicko-klonické záchvaty (grand mal) smíšené formy tonicko-klonických záchvatů a absencí atonické záchvaty. Může se také použít u manifestací epilepsie, které nereagují dostatečně na jiná antiepileptika, jako například: Parciální epilepsie jak s jednoduchými (fokálními), tak komplexními (psychomotorickými) symptomy sekundární formy generalizované epilepsie, zejména akinetické a atonické záchvaty. Monoterapie přípravkem je často možná u primárních forem generalizované epilepsie. U parciální epilepsie je nutno nasadit kombinovanou léčbu častěji, stejně jako u sekundární formy generalizované epilepsie a u smíšených forem primární generalizované a parciální epilepsie. 1/16

2 Léčba manické fáze bipolární afektivní poruchy Léčba manické epizody pacientů s bipolární poruchou, u nichž není léčba lithiem tolerována nebo je kontraindikována. Pokračování léčby po manické epizodě lze zvážit u pacientů, kteří při akutní mánii odpovídali na léčbu valproátem. 4.2 Dávkování a způsob podání Dávkování Účinnou dávku a délku této dlouhodobé léčby je třeba určit individuálně s cílem dosáhnout toho, aby pacient byl bez záchvatů při nejnižší možné dávce, zejména během těhotenství. Během období nastavování vhodné dávky se doporučuje monitorování pacientů. Ačkoli náležitá korelace mezi denní dávkou, plazmatickou hladinou a terapeutickým efektem nebyla dosud demonstrována, obecně je snaha dosáhnout plazmatické hladiny mezi 40 a 100 mikrogramy na ml (300 až 700 mikromol/l) natrium-valproátu. Nelze však vyloučit dosažení uspokojivých výsledků s nižšími nebo vyššími hladinami, zejména u dětí. U dávek 35 mg natrium-valproátu na kg tělesné hmotnosti denně nebo vyšších se doporučuje monitorovat plazmatickou hladinu. V některých případech se úplné léčebné odpovědi dosáhne po 4-6 týdnech. Proto se denní dávky přípravku nemají zvyšovat nad běžné hodnoty příliš brzy. Maximální denní dávka 60 mg natrium-valproátu/kg/den se nemá překračovat. Při změně léčby z předchozí terapie lékovými formami (s okamžitým uvolňováním) na Absenor, tablety s prodlouženým uvolňováním je třeba zajistit, aby byly zachovány odpovídající sérové hladiny. Dívky, dospívající dívky, ženy ve fertilním věku a těhotné ženy Podávání přípravku Absenor má být zahájeno a sledováno specialistou se zkušenostmi v léčbě epilepsie nebo bipolární poruchy. Léčba má být zahájena pouze tehdy, pokud je jiná léčba neúčinná nebo není tolerována (viz bod 4.4 a 4.6), a při pravidelném vyhodnocování výsledků léčby je nutné pečlivě zvážit přínosy a rizika. Přípravek Absenor má být přednostně předepisován jako monoterapie a v nejnižší účinné dávce a pokud možno ve formě s prodlouženým uvolňováním, aby se zabránilo vysokým plazmatickým koncentracím. Denní dávka má být rozdělena minimálně do dvou jednotlivých dávek. Obvykle se používají tyto dávkové režimy: Monoterapie Počáteční dávka: Dospělí, dospívající a děti Počáteční dávka mg natrium-valproátu/kg tělesné hmotnosti a den se podává ve dvou nebo více dávkách během jídla; dávka se zvyšuje v týdenních intervalech o 5-10 mg natrium-valproátu/kg tělesné hmotnosti a den až do dosažení požadovaného léčebného účinku. Udržovací dávka: Průměrně se podává mg natrium-valproátu/kg tělesné hmotnosti a den v následujícím rozmezí: Dospělí a dospívající: 9-35 mg natrium-valproátu/kg tělesné hmotnosti a den. Děti: mg natrium-valproátu/kg tělesné hmotnosti a den. 2/16

3 Optimální denní udržovací dávka se obvykle podává rozdělená do 1-2 dávek během jídla. Děti o tělesné hmotnosti nižší než 20 kg U této skupiny pacientů je třeba použít jinou alternativu s obsahem valproátu kvůli potřebě titrování dávky. Starší pacienti Farmakokinetika valproátu se u této skupiny pacientů může měnit. Dávkování se má stanovit podle kontroly nad záchvaty. (Viz bod 5.2). Doporučené průměrné denní dávky natrium-valproátu (tabulka pouze pro orientaci): Věk Tělesná hmotnost (kg) Průměrná dávka (mg/den) 7-11 let let Dospělí a starší Použití při poruše funkce ledvin U pacientů s poruchou funkce ledvin může být nutné snížit dávku z důvodu možného zvýšení hladiny volné kyseliny valproové v séru (viz body 4.4 a 5.2). Přesný výpočet dávky v mg/kg tělesné hmotnosti není nezbytně nutný. U některých pacientů, užívajících nižší dávky, lze denní dávku podat najednou za předpokladu, že je dobře snášena. Kombinovaná terapie Pokud je přípravek Absenor, tablety s prodlouženým uvolňováním, podáván v kombinaci nebo jako substituční léčba za dříve podávané léčivé přípravky, je třeba zvážit snížení dávky dříve ordinovaného léčivého přípravku (zvláště fenobarbitonu), aby se zabránilo vzniku nežádoucích účinků (viz bod 4.5). Je-li předchozí léčivý přípravek vysazován, je nutno jej vysazovat postupně. Protože enzymová indukce vyvolaná jinými antiepileptiky, jako je fenobarbital, fenytoin, primidon a karbamazepin je reverzibilní, je třeba kontrolovat sérovou hladinu kyseliny valproové přibližně 4-6 týdnů po posledním užití takového antiepileptika a podle potřeby snížit denní dávku. Manické epizody u bipolární poruchy: Dospělí: Denní dávka by měla být stanovena a individuálně kontrolována ošetřujícím lékařem. Doporučená úvodní denní dávka je 750 mg. Mimo to byl v klinických studiích prokázán přijatelný bezpečnostní profil úvodní dávky 20 mg valproátu na kilogram tělesné hmotnosti. Lékové formy s prodlouženým uvolňováním je možné podávat jednou nebo dvakrát denně. Dávka by měla být zvyšována co možná nejrychleji až do dosažení nejnižší terapeutické dávky, která zabezpečí požadovaný klinický účinek. Denní dávka by měla být přizpůsobena klinické odpovědi pacienta tak, aby bylo možné individuálně stanovit nejnižší účinnou dávku. Průměrná denní dávka valproátu se obvykle pohybuje v rozmezí až mg. Pacienti, kterým jsou podávány denní dávky vyšší než 45 mg/kg tělesné hmotnosti, by měli být pečlivě monitorováni. Při pokračování léčby manických epizod u bipolární poruchy je třeba individuálně upravit dávkování na nejnižší možnou účinnou dávku. Děti a dospívající: Bezpečnost a účinnost přípravku Absenor v léčbě manických epizod u bipolární poruchy nebyla hodnocena u pacientů mladších 18 let. Způsob podání 3/16

4 Tablety se mají polykat celé s dostatečným množstvím tekutiny (například sklenicí vody). Tablety se nesmí žvýkat ani drtit. Pokud se na počátku léčby nebo v jejím průběhu vyskytne gastrointestinální podráždění, je třeba užívat tablety během jídla nebo po jídle. 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Chronická nebo akutní hepatitida. Osobní nebo rodinná anamnéza těžké hepatální dysfunkce, zvlášť navozená léky. Těžká pankreatická dysfunkce. Porfyrie. Krvácivé stavy. Defekt v cyklu močoviny (viz také bod 4.4). 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Dívky/dospívající dívky/ženy ve fertilním věku/těhotenství: Přípravek Absenor nemá být používán u dívek, dospívajících dívek, žen ve fertilním věku a těhotných žen. Jinak má být použit, jen pokud jsou alternativní léčebné postupy neúčinné nebo nejsou tolerovány, protože má vysoký teratogenní potenciál a riziko vývojových vad u dětí vystavených valproátu in utero. Přínosy a rizika je nutné pečlivě zvážit při pravidelných hodnoceních léčby, v pubertě a neodkladně, když žena ve fertilním věku léčená přípravkem Absenor plánuje těhotenství nebo otěhotní. Ženy ve fertilním věku musí používat během léčby účinnou antikoncepci a musí být informovány o rizicích spojených s používáním přípravku Absenor během těhotenství (viz bod 4.6). Lékař musí zajistit, aby byly pacientce poskytnuty příslušné materiály (např. informační brožury) s komplexními informacemi na podporu pochopení možných rizik. Zejména musí předepisující lékař zajistit, že pacientka chápe: Povahu a rozsah rizik expozice během těhotenství, zejména teratogenní rizika a riziko vývojových poruch. Potřebu používat účinnou antikoncepci. Potřebu pravidelného hodnocení léčby. Nutnost rychle se poradit se svým lékařem, pokud uvažuje o těhotenství, nebo může být těhotná. U žen, které plánují otěhotnět, je třeba, pokud je to možné, vynaložit před početím veškeré úsilí k přechodu na vhodnou alternativní léčbu (viz bod 4.6). Léčba valproátem má pokračovat pouze po přehodnocení přínosů a rizik léčby lékařem se zkušenostmi s léčbou epilepsie nebo bipolární poruchy. Upozornění Nasazení antiepileptika může být u pacientů vzácně následováno novým vzestupem záchvatů nebo rozvojem nových typů záchvatů. Porucha funkce jater Byly zaznamenány případy poruchy funkce jater, které mohou být fatální. Pacienti s nejvyšším rizikem jsou kojenci a děti mladší 3 let s těžkou epilepsií, obzvlášť pacienti s mentální retardací, s mozkovými lézemi, degenerativním nebo metabolickým onemocněním genetického původu nebo s anamnézou jaterního onemocnění. V této skupině pacientů je třeba natrium-valproát podávat se zvláštní péčí a ve formě monoterapie. Souběžná léčba jinými antiepileptiky riziko zvyšuje. Jestliže se objeví současně hepatitida a pankreatitida, riziko fatálního konce je zvýšené. Ve většině případů je 4/16

5 hepatotoxicita pozorována během prvních 6 měsíců léčby, obvykle během 2. až 12. týdne. U dětí starších než 3 roky je incidence hepatotoxicity signifikantně redukována a dále s věkem se postupně snižuje. Ještě před započetím léčby by měla být odebrána detailní osobní a rodinná anamnéza a laboratorní testy, zvlášť s ohledem na metabolické poruchy, hepatopatii, pankreatické onemocnění a koagulopatie. Je třeba pravidelně monitorovat klinické podmínky a laboratorní parametry, obzvlášť během prvních 6 měsíců léčby (viz také bod Laboratorní monitorování). Včasná diagnóza hepatotoxicity je založena na klinickém obraze. Obzvlášť je třeba vzít v úvahu následující příznaky a projevy, které mohou předcházet žloutenku. Pacienty a/nebo jejich rodiny je třeba informovat, aby okamžitě vyhledali lékařské ošetření, rozvinou-li se u nich příznaky naznačující hepatotoxicitu: - Nespecifické obecné příznaky a projevy (obvykle s náhlým začátkem), jako je ospalost, astenie, zmatenost, neklid, anorexie, bolest břicha, zvracení, averze vůči známému jídlu nebo kyselině valproové, sklon ke krvácení a edém. - Rekurence epileptických záchvatů navzdory důkladnému dodržování léčby. V případě podezření na hepatotoxicitu se klinická vyšetření a příslušné laboratorní testy mají provést ihned. Jelikož krevní parametry nemusí být nutně abnormální u všech případů, a rovněž parametry jaterních enzymů mohou být u izolovaných případů zvýšeny nezávisle na přítomnosti jaterního poškození, je za účelem jejich vyhodnocení nutné brát na zřetel osobní anamnézu a klinický obraz. V případě podezření na hepatotoxicitu je nutno okamžitě ukončit léčbu natrium-valproátem. Pankreatitida Byly hlášeny případy akutní pankreatitidy, které mohou být fatální. Tyto případy nejsou závislé na věku a trvání léčby. Pankreatitida s nepříznivým dopadem je zpravidla sledována u malých dětí, u pacientů s těžkou epilepsií, mozkovými lézemi nebo při multilékové antiepileptické terapii. Současné selhání jater zvětšuje riziko fatálního konce. Pacienty a/nebo jejich rodiny je třeba informovat, aby okamžitě vyhledali lékařské ošetření, rozvinouli se u nich příznaky naznačující pankreatitidu (jako například bolest břicha, nevolnost a zvracení). U pacientů s příznaky naznačujícími pankreatitidu je třeba provést lékařské vyšetření včetně vyšetření hladiny lipázy a/nebo amylázy v séru. Je-li podezření na pankreatitidu, je nutno okamžitě ukončit léčbu natrium-valproátem. Sebevražedné představy a chování U pacientů, kterým byla podávána antiepileptika v různých indikacích, byly hlášeny případy sebevražedných představ a chování. Metaanalýza randomizovaných klinických studií kontrolovaných placebem, ve kterých byla hodnocena antiepileptika, rovněž prokázala mírně zvýšené riziko sebevražedných představ a chování. Mechanismus tohoto rizika není znám a dostupná data nevylučují možnost zvýšeného rizika u natrium-valproátu. Proto by u pacientů měly být sledovány příznaky sebevražedných představ či chování a zvážena vhodná léčba. Pacienti (a osoby poskytující pacientům péči) by měli být upozorněni na to, že v případě výskytu symptomů sebevražedného myšlení či chování by měli vyhledat lékařskou pomoc. Opatrnost při používání Hyperamonemie s neurologickými příznaky Pokud je podezření na poruchu cyklu močoviny, mělo by být provedeno před zahájením léčby kyselinou valproovou vyšetření metabolismu močoviny z důvodu rizika vzniku hyperamonémie (viz také bod 4.3). Objeví-li se v průběhu léčby kyselinou valproovou příznaky jako apatie, somnolence, zvracení, hypotenze nebo zvýšení frekvence záchvatů, je třeba vyšetřit sérové hladiny amoniaku a kyseliny valproové a v případě potřeby by měla být snížena dávka nebo vysazena léčba kyselinou valproovou. Pokud je třeba kyselinu valproovou náhle vysadit, doporučuje se současné podání vhodné dávky 5/16

6 jiného antiepileptika. Po zahájení léčby přípravky obsahujícími kyselinu valproovou se může objevit mírná nevolnost, někdy spojená se zvracením a ztrátou chuti k jídlu, která je reverzibilní a obvykle vymizí sama nebo po snížení dávky. Laboratorní monitorování Laboratorní testy reflektující hepatální a pankreatické funkce a krevní srážlivost je nutno provést před začátkem léčby spolu s jinými rutinními testy. Čtyři týdny po začátku léčby je třeba laboratorní testy znovu zkontrolovat, se stanovením kompletního krevního obrazu včetně trombocytů, koagulačních parametrů, aminotransferáz, alkalické fosfatázy, bilirubinu a amyláz. Ohledně funkce jater jsou nejvýznamnější testy zjišťující syntézu proteinů, zejména hladinu protrombinu. Dále je třeba vzít v úvahu změny fibrinogenu, dalších koagulačních faktorů, bilirubinu a jaterních enzymů. Když nejsou nalezeny abnormality nebo jsou nalezeny pouze minimální změny v laboratorních parametrech u jinak klinicky zdravých pacientů, další laboratorní vyšetření se nepožadují. Doporučuje se kontrolovat klinický stav a laboratorní parametry v měsíčních intervalech během prvních 6 měsíců léčby. Jestliže se u jinak klinicky zdravých pacientů projeví významně abnormální laboratorní parametry, testy je třeba zopakovat třikrát v maximálních intervalech dvou týdnů, a potom jednou za měsíc až do 6. měsíce léčby. O přerušení léčby by se mělo vážně uvažovat, pokud se transaminázy (AST/ALT) zvýší 3 x nad horní limit běžného rozsahu, přestože se neobjeví žádné klinické příznaky. Jsou-li nalezeny abnormální laboratorní parametry u pacientů s klinickými příznaky, léčba se má ihned přerušit. Obecně se po 12 měsících léčby bez abnormálních nálezů považuje za dostatečné provést 2-3 kontrolní vyšetření ročně. Hematologické testy (kompletní krevní obraz včetně trombocytů, doby krvácení a koagulačních analýz) je třeba navíc provést před chirurgickým zákrokem, stomatologickým zákrokem a v případě hematomu nebo spontánního krvácení (viz bod 4.8). Když je počet trombocytů opakovaně nižší než 100 x 10 9 /l nebo objeví-li se krvácení, doporučuje se snížit dávku natrium-valproátu. V případě závažného krvácení nebo významného poklesu trombocytů je nutno uvážit vysazení natriumvalproátu. V případě současného podávání antagonistů vitaminu K se doporučuje důkladné monitorování INR. Okamžité vysazení léčby je nutno uvážit, pokud dojde k výskytu kteréhokoli z těchto příznaků: nevysvětlené zhoršení celkového stavu, klinické známky poruchy jater a/nebo slinivky, poruchy koagulace, více než 2 až 3násobné zvýšení ALT nebo AST i bez klinických příznaků (je třeba vzít v úvahu indukci jaterních enzymů současně podávanými léčivými přípravky), středně silné (1 až 1,5násobné) zvýšení ALT nebo AST doprovázené akutní horečnatou infekcí, výrazné zhoršení koagulačních parametrů, výskyt na dávce nezávislých nežádoucích účinků. Děti U kojenců a dětí do 3 let je třeba pečlivě zhodnotit terapeutickou hodnotu ve vztahu k riziku hepatotoxicity a pankreatitidy. V této věkové skupině se doporučuje užívání natrium-valproátu v monoterapii. Je třeba zamezit současnému užívání salicylátových derivátů, zejména u dětí, kvůli zvýšenému riziku hepatotoxicity a hemorhagie (viz bod 4.5). Váhový přírůstek Natrium-valproát obvykle způsobuje váhový přírůstek, který může být výrazný a progresivní. Všechny pacienty je třeba upozornit na toto riziko při zahajování léčby a měli by přijmout vhodnou strategii na minimalizaci přírůstku hmotnosti. Zvýšení tělesné hmotnosti představuje také rizikový faktor pro vznik syndromu polycystických ovarií (viz bod 4.8). 6/16

7 Pacienti s poruchou kostní dřeně Pacienti s existující poruchou kostní dřeně musí být důkladně monitorováni. Systémový lupus erythematosus Pacientům se systémovým lupus erythematosus se léčivé přípravky obsahující kyselinu valproovou mají podávat pouze po pečlivém přehodnocení rizika a přínosu, ačkoli reakce imunitního systému se vyskytují pouze vzácně. Pacienti se suspektní ketoacidózou Protože natrium-valproát je částečně vylučován ve formě ketonových částic, může způsobit falešnou pozitivní reakci v močových testech na ketózu. Porucha funkce ledvin U pacientů s poruchou funkce ledvin se doporučuje vzít v úvahu zvýšené sérové koncentrace nevázané formy kyseliny valproové, a podle toho snížit dávku. HIV pozitivní pacienti Existují určité studie in vitro, které nasvědčují, že natrium-valproát může stimulovat replikaci HIV, ale ve studiích s periferními krevními mononukleáry subjektů infikovaných HIV natrium-valproát neměl účinky podobné mitogenu na indukci replikace HIV. Tento efekt nebyl potvrzen in vivo u lidí. Nicméně doporučuje se brát tyto závěry v úvahu při rutinním stanovování virové zátěže u HIV pozitivních pacientů, užívajících natrium-valproát. Pacienty je třeba upozornit, že skleněná lahvička obsahuje vysoušedlo, které se nesmí polykat. Použití s karbapenemy Současné podávání kyseliny valproové/natrium valproátu a karbapenemů není doporučeno (viz bod 4.5). Alkohol Během léčby natrium-valproátem se nedoporučuje požívat alkohol. Hormony štítné žlázy V závislosti na plazmatické koncentraci může valproát vytěsnit hormony štítné žlázy z jejich vazebných míst na plazmatické proteiny a zvýšit jejich metabolismus, což může vést k falešnému předpokladu diagnózy hypotyreózy. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Účinky jiných léčivých látek na metabolismus natrium-valproátu Karbamazepin, fenytoin, fenobarbital a primidon snižují sérové koncentrace kyseliny valproové. Doporučuje se klinické monitorování a monitorování sérových koncentrací, obzvlášť na začátku kombinované léčby, a když je účinná látka indukující enzym vysazována. Felbamát způsobuje na dávce závislý lineární nárůst sérové koncentrace volné formy kyseliny valproové o 18%. Doporučuje se klinické monitorování a monitorování sérových koncentrací, zejména na začátku kombinované terapie. Ethosuximid může mírně snižovat sérové hladiny natrium-valproátu. Fluoxetin může zvyšovat sérovou hladinu natrium-valproátu. Nicméně byly hlášeny i případy, kdy byla sérová koncentrace kyseliny valproové po současném užití fluoxetinu snížena. Meflochin. Meflochin může snižovat hladinu natrium-valproátu. Současné užívání se nedoporučuje. Je-li kombinované používání nutné, vyžaduje se důkladný monitoring pacienta. 7/16

8 Při současném podávání karbapenemů a kyseliny valproové byly hlášeny případy, kdy hladina kyseliny valproové v krvi poklesla, a to až o % v průběhu dvou dnů. Vzhledem k uvedené rychlosti a míře poklesu je současné podávání karbapenemů považováno za obtížně zvladatelné, proto by se měl lékař u pacientů stabilizovaných na kyselině valproové této kombinace vyvarovat (viz bod 4.4). Rifampin zvyšuje clearance natrium-valproátu a snižuje hladinu natrium-valproátu v séru. Erythromycin a isoniazid mohou zvyšovat hladinu natrium-valproátu v séru. Kyselina acetylsalicylová v antipyretických dávkách může vytěsnit natrium-valproát z vazebných míst plazmatických proteinů a inhibovat metabolismus natrium-valproátu. Cimetidin může zvýšit sérovou hladinu natrium-valproátu. Účinky natrium-valproátu na metabolismus jiných léčivých látek Lamotrigin. Natrium-valproát inhibuje metabolismus lamotriginu a zvyšuje poločas, sérové koncentrace a toxicitu lamotriginu. Současné užívání se nedoporučuje. Pokud je kombinace nutná, musí být užívány snížené dávky lamotriginu. Kombinace lamotriginu s přípravky obsahujícími natrium-valproát může zvyšovat riziko (vážných) kožních reakcí, zejména u dětí. Izolovaně se vyskytly vážné kožní reakce do 6 měsíců od zahájení kombinované léčby. Tyto reakce někdy ustoupily po přerušení léčby uvedenými přípravky a někdy pouze po odpovídající léčbě kožních reakcí. Je nutné podrobné klinické sledování a sledování sérových koncentrací léku. Obzvláště je třeba sledovat závažné kožní reakce a lamotrigin se má ihned vysadit v případě jejich výskytu. Karbamazepin. Natrium-valproát může inhibovat metabolismus karbamazepinu a karbamazepin epoxidu. Při podávání natrium-valproátu s karbamazepinem byla hlášena klinická toxicita. Fenytoin. Natrium-valproát vytěsňuje fenytoin z jeho vazebných míst na proteinech, což akutně zvyšuje plazmatické a tkáňové koncentrace nevázaného fenytoinu. Při dlouhotrvajícím používání se obvykle koncentrace nevázaného fenytoinu vrátí do počáteční hladiny. Navíc může natrium-valproát inhibovat metabolismus fenytoinu. Jsou-li stanoveny hladiny fenytoinu, má se vyhodnotit jeho volná forma. Fenobarbital, primidon. Natrium-valproát inhibuje metabolismus fenobarbitalu a primidonu. Jestli se objeví sedace nebo jiné příznaky barbiturátové intoxikace, dávku fenobarbitalu (nebo primidonu) je třeba ihned snížit. Proto se podrobné sledování doporučuje obzvlášť během prvních 15 dnů kombinované terapie. Felbamát, ethosuximid. Kyselina valproová může zvyšovat hladinu felbamátu v séru přibližně o 50%. Zidovudine. Natrium-valproát inhibuje metabolismus zidovudinu, což může vést ke zvýšené toxicitě zidovudinu. Amitriptylin, nortriptylin. Natrium-valproát inhibuje metabolismus a zvyšuje sérové hladiny amitriptylinu a nortryptilinu. Nimodipin. Natrium-valproát inhibuje metabolismus nimodipinu, což může způsobit hypotenzi. Benzodiazepiny. U zdravých dobrovolníků valproát vytěsňoval diazepam z vazebných míst na plazmatickém albuminu a inhiboval jeho metabolizmus. Při kombinované léčbě může být zvýšená koncentrace nevázaného diazepamu, plazmatická clearance a distribuční objem volné frakce diazepamu mohou být sníženy (o 25% a 20%). Poločas zůstává přesto nezměněn. U zdravých subjektů způsobovala současná léčba valproátem a lorazepamem pokles plazmatické clearance lorazepamu až o 40%. 8/16

9 U dětí mohou být po současném podání klonazepamu s kyselinou valproovou zvýšené sérové hladiny fenytoinu. Případy stavu absencí byly popsány při současném podávání klonazepamu a natrium-valproátu. Ostatní Je nutná obezřetnost při užívání natrium-valproátu v kombinaci s novějšími antiepileptiky, jejichž farmakodynamické a farmakokinetické vlastnosti nejsou dobře prozkoumány. Riziko hyperamonémie nebo encefalopatie může být vyšší, jsou-li topiramát a natrium-valproát užívány současně. Doporučuje se klinické monitorování a měření hladiny amoniaku v séru, a to především na počátku kombinované terapie, a když se objeví evokativní symptomy. Natrium-valproát může způsobit trombocytopenii, zhoršenou funkci krevních destiček nebo pokles hladiny koagulačních faktorů. Tím se může zvýšit riziko hemoragie spojované s antikoagulancii (např. warfarin) a léků inhibujících destičkovou agregaci (např. kyselina acetylsalicylová). Natrium-valproát může také inhibovat metabolizmus warfarinu. Během současného podávání antikoagulancií se doporučuje pravidelné monitorování krevní srážlivosti. Současné užívání natrium-valproátu a olanzapinu může zvýšit riziko neutropenie. Natrium-valproát může potencovat sedativní efekt jiných léčivých látek (např. antipsychotika, inhibitory MAO, antidepresiva a benzodiazepiny). Potenciálně hepatotoxické léčivé přípravky, rostlinné produkty a alkohol mohou zvyšovat hepatotoxicitu natrium-valproátu. Účinnost hormonálních kontracepiv není natrium-valproátem snižována, a natrium-valproát nemá žádný významný potenciál pro indukci enzymů. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Přípravek Absenor se používá u dívek, dospívajících dívek, žen ve fertilním věku a těhotných žen pouze tehdy, pokud je jiná léčba neúčinná nebo není tolerována. Ženy ve fertilním věku musí používat během léčby účinnou antikoncepci. U žen, které plánují otěhotnět, je třeba vynaložit veškeré úsilí, aby před početím, pokud je to možné, přešly na vhodnou alternativní léčbu. Těhotenství a riziko vzniklé užíváním valproátu Užívání valproátu v monoterapii a valproátu v kombinované léčbě je spojeno s abnormálními výsledky těhotenství. Dostupné údaje naznačují, že antiepileptická polyterapie včetně valproátu je spojena s vyšším rizikem výskytu kongenitálních malformací plodu než monoterapie valproátem. Kongenitální malformace Údaje získané z metaanalýzy (včetně registrů a kohortových studií) ukázaly, že 10,73 % dětí žen s epilepsií, které užívaly valproát v monoterapii během těhotenství, trpí vrozenými vadami (95 % CI: 8,16-13,29). Jedná se o větší riziko závažných malformací než u běžné populace, pro kterou je toto riziko asi 2-3 %. Riziko je závislé na dávce, ale nelze stanovit prahovou hodnotu, pod níž žádné riziko neexistuje. Dostupné údaje ukazují zvýšený výskyt méně a více závažných malformací. Mezi nejčastější typy malformací patří defekty neurální trubice, faciální dysmorfismus, rozštěp rtu a patra, kraniostenóza, srdeční, renální a urogenitální vady, defekty končetin (včetně bilaterální aplazie radia) a anomálie zahrnující různé tělesné systémy. Vývojové poruchy 9/16

10 Údaje ukazují, že expozice valproátu in utero může mít nepříznivé účinky na duševní a fyzický vývoj exponovaných dětí. Zdá se, že riziko je závislé na dávce. Na základě dostupných údajů ale prahovou dávku, pod níž nehrozí riziko, není možné stanovit. Přesné gestační období s rizikem těchto účinků není určité a možnost rizika v průběhu celého těhotenství nelze vyloučit. Studie u dětí předškolního věku vystavených in utero valproátu ukazují, že až % má zpoždění v raném vývoji, jako např. mluví a chodí později, mají snížené intelektové schopnosti, špatné jazykové dovednosti (mluvení a porozumění) a problémy s pamětí. Inteligenční kvocient (IQ), měřený dětem školního věku (6 let), které mají v anamnéze expozici valproátu in utero, byl v průměru o 7-10 bodů nižší, než u dětí vystavených jiným antiepileptikům. I když roli přídatných faktorů nelze vyloučit, existují důkazy, že riziko ovlivnění intelektu u dětí vystavených valproátu může být nezávislé na mateřském IQ. K dispozici jsou pouze omezené údaje o dlouhodobých výsledcích. Dostupné údaje ukazují, že děti vystavené valproátu in utero mají zvýšené riziko poruchy autistického spektra (přibližně trojnásobně) a dětského autismu (zhruba pětinásobně) ve srovnání se studovanou běžnou populací. Omezené údaje naznačují, že děti vystavené valproátu in utero mají větší pravděpodobnost, že se u nich objeví porucha pozornosti s hyperaktivitou (ADHD). Dívky, dospívající dívky a ženy ve fertilním věku (viz výše a bod 4.4) Chce-li žena plánovat těhotenství Tonicko klonické záchvaty a status epilepticus s hypoxií během těhotenství přinášejí určité riziko úmrtí pro matku i nenarozené dítě. U žen, které plánují těhotenství, nebo které jsou těhotné, má být léčba valproátem přehodnocena. U žen, které plánují otěhotnět, je třeba vynaložit veškeré úsilí, aby, pokud je to možné, přešly před početím na vhodnou alternativní léčbu. Léčba valproátem nemá být přerušena bez nového posouzení přínosů a rizik léčby pro pacientku lékařem se zkušenostmi s léčbou epilepsie nebo bipolární poruchy. Pokud je léčba valproátem založena na pečlivém zhodnocení rizik a přínosů během těhotenství, doporučuje se: Použijte nejnižší účinnou dávku a rozdělte denní dávku valproátu do několika malých dávek, které se užívají v průběhu celého dne. Aby nedošlo k vysokým plazmatickým koncentracím, může být výhodnější použít lékové formy s prodlouženým uvolňováním, než jiné lékové formy. Suplementace folátu před těhotenstvím může snížit riziko defektů neurální trubice, které jsou společné všem těhotenstvím. Nicméně dostupné důkazy nenaznačují, že brání výskytu vrozených vad nebo malformací způsobených podáváním valproátu v těhotenství. Zaveďte specializované prenatální monitorování za účelem zjištění možného výskytu defektů neurální trubice nebo jiných malformací. Riziko u novorozenců Případy hemoragického syndromu byly hlášeny velmi vzácně u novorozenců, jejichž matky užívaly valproát během těhotenství. Tento hemoragický syndrom souvisí s trombocytopenií, hypofibrinogenemií a/nebo se snížením dalších koagulačních faktorů. Afibrinogenemie byla také hlášena a může být fatální. Nicméně tento syndrom je třeba odlišit od poklesu faktorů vitamínu K vyvolaných fenobarbitalem a enzymatickými induktory. Proto se u novorozenců 10/16

11 musí provést vyšetření počtu trombocytů, hladiny fibrinogenu v plazmě, koagulačních faktorů a koagulační testy. Byly hlášeny případy hypoglykémie u novorozenců, jejichž matky užívaly valproát během třetího trimestru těhotenství. Případy hypothyreózy byly hlášeny u novorozenců, jejichž matky užívaly valproát během těhotenství. Abstinenční syndrom (jako je zejména agitovanost, podrážděnost, hyperexcitabilita, nervozita, hyperkineze, tonické poruchy, třes, křeče a poruchy příjmu potravy) se může projevit u novorozenců, jejichž matky užívaly valproát během posledního trimestru těhotenství. Kojení Valproát je vylučován do mateřského mléka v koncentraci v rozmezí od 1 % do 10 % hladiny v séru matky. Hematologické poruchy byly prokázány u kojených novorozenců/kojenců léčených žen (viz bod 4.8). S ohledem na přínos kojení pro dítě a na prospěšnost léčby pro matku je třeba rozhodnout, zda přerušit kojení nebo přerušit/ukončit podávání přípravku Absenor. Fertilita Amenorea, polycystická ovária a zvýšená hladina testosteronu byly hlášeny u žen užívajících valproát (viz bod 4.8). Podávání valproátu může také narušit fertilitu u mužů (viz bod 4.8). Kazuistiky ukazují, že dysfunkce fertility je reverzibilní po ukončení léčby. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Natrium-valproát má značný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje, jelikož může mít účinky na centrální nervový systém (např. závratě, somnolence a zmatenost). Takové účinky jsou pravděpodobnější při užívání vysokých dávek a/nebo je-li natrium-valproát užíván současně s produkty, které ovlivňují centrální nervový systém (např. jiná antikonvulziva, benzodiazepiny a alkohol). 4.8 Nežádoucí účinky Nežádoucí účinky jsou často závislé na dávce a jsou přechodné. Ohledně hepatotoxicity, pankreatitidy a hematologických poruch viz bod 4.4. Co se týče kongenitálních poruch viz bod 4.6. Velmi časté ( 1/10), Časté ( 1/100 až < 1/10), Méně časté ( 1/1000 až < 1/100), ( 1/ až < 1/1000), Velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). Poruchy krve a lymfatického systému Časté Mírná, plně reverzibilní myelosuprese, trombocytopenie Méně časté Hemoragie Redukce hladiny fibrinogenu; většinou bez klinických příznaků a zejména při vysokých dávkách (natrium-valproát má inhibiční účinek na druhou fázi agregace trombocytů). Velmi vzácné Myelosuprese se příležitostně vyvine v těžkou formu, progredující až do agranulocytózy, anémie a pancytopenie (lymfopenie, trombocytopenie, leukopenie). Lymfocytóza. Prodloužení doby krvácení následkem poruchy agregace trombocytů a/nebo trombocytopatie v důsledku deficience faktoru VIII/Von Willebrandova faktoru. Poruchy imunitního systému 11/16

12 Systémový lupus erythematosus. Není známo Byly hlášeny angioedém, vyrážka po podání léku s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS syndrom) a alergické reakce (od vyrážky až po hypersenzitivní reakce). Endokrinní poruchy Zvýšené hladiny testosteronu. Poruchy metabolismu a výživy Velmi časté Izolovaná hyperamonémie, tj. bez příznaků jaterní dysfunkce. Není nutno přerušovat léčbu. U neizolované hyperamonémie viz bod 4.4. Velmi vzácné Hyponatrémie (s nebo bez syndromu nepřiměřené sekrece ADH), syndrom nepřiměřené sekrece ADH (SIADH). Psychiatrické poruchy Není známo Psychiatrické poruchy zahrnující psychózy, poruchy chování, deprese a úzkost. Poruchy nervového systému Časté Třes rukou, parestézie, bolesti hlavy. Únava, somnolence, apatie a ataxie byly pozorovány během kombinované léčby s jinými antiepileptiky. Méně časté Hyperaktivita, podrážděnost. Během léčby natrium-valproátem byly popsány zmatenost, několik případů stuporu nebo letargie, progredující do dočasného komatu (encefalopatie). Jednalo se o jednotlivé izolované případy nebo o případy související s výskytem křečí během léčby. Příznaky ustoupily po vysazení léčby nebo po snížení dávky. Většina těchto případů byla hlášena u kombinované léčby (zejména s fenobarbitalem) nebo po náhlém zvýšení dávky. Nystagmus a vertigo. Rovněž byla hlášena hyperamonémie spojená s neurologickými příznaky. V takových případech je třeba zvážit další vyšetření. Velmi vzácné Halucinace, sedace, extrapyramidové poruchy. Byla hlášena reverzibilní demence spojená s reverzibilní cerebrální atrofií. Byly hlášeny izolované případy reverzibilního parkinsonismu. Poruchy ucha Ztráta sluchu (reverzibilní a ireverzibilní, příčinná souvislost nebyla stanovena). Velmi vzácné Tinitus Gastrointestinální poruchy Méně časté Nevolnost, zvracení, hypersalivace a gastrointestinální poruchy, obvykle přechodného rázu a na počátku léčby. Pankreatitida (někdy s fatálním průběhem) Poruchy jater a žlučových cest Méně časté 12/16

13 Dysfunkce jater, někdy doprovázená hyperamonémií a somnolencí. Zejména u dětí, kde mohou být velmi těžké a případně smrtelné. Tyto poruchy se mohou objevit během prvních šesti měsíců léčby. Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté Přechodná ztráta vlasů, řídnutí vlasů. Kožní reakce jako např. exantematózní vyrážka; kožní vaskulitida, erythema multiforme Velmi vzácné Toxická epidermální nekrolýza (Lyellův syndrom), Stevens-Johnsonův syndrom Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Není známo U pacientů dlouhodobě léčených natrium-valproátem byly hlášeny případy snížené kostní denzity, osteopenie, osteoporózy a zlomenin. Mechanismus, kterým natrium-valproát ovlivňuje kostní metabolizmus, nebyl rozpoznán. Poruchy ledvin a močových cest Fanconiho syndrom (mechanismus vzniku tohoto účinku není zatím jasný). Velmi vzácné Noční pomočování. Poruchy reprodukčního systému a prsu Časté Nepravidelná menstruace Amenorea, polycystická ovária Velmi vzácné Gynekomastie Není známo Infertilita u mužů. Kongenitální malformace a vývojové poruchy (viz bod 4.4 a bod 4.6). Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Časté Zvýšení tělesné hmotnosti (viz bod 4.4) nebo úbytek hmotnosti, zvýšení nebo ztráta chuti k jídlu Méně časté Případy lehkého periferního edému Byla pozorována stomatitida, porfyrie Není známo Hypotermie. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova Praha 10 Webové stránky: Předávkování 13/16

14 Při posuzování jakéhokoli případu intoxikace je třeba zvážit možnost vícenásobné intoxikace (např. následkem užívání více než jednoho léčivého přípravku například s úmyslem sebevraždy). Zpoždění mezi užitím a dosažením vrcholové sérové hladiny může být více než 10 hodin, zejména při užívání forem s prodlouženým uvolňováním. Příznaky U menšího předávkování (sérové koncentrace až 5násobně vyšší než maximální terapeutické hladiny) nejčastější příznaky zahrnují ospalost, letargii, nevolnost, zvracení, závrať a tachykardii. Při masivním předávkování mohou příznaky zahrnovat koma, respirační depresi, metabolickou acidózu, trombocytopenii a leukopenii, hypotenzi, záchvaty, hypoglykémii, zvýšený nitrolební tlak, poruchy hladin elektrolytů, svalovou slabost, hyporeflexii, areflexii a kardiovaskulární dysfunkci. Vyskytly se i případy úmrtí. Léčba Neexistuje specifické antidotum. Klinická opatření je třeba zacílit na léčbu pozorovaných příznaků. Je třeba opakovaně podat aktivní uhlí a provést další úkony ke snížení absorpce. Je nutný monitoring vitálních funkcí a podle potřeby provedení podpůrných opatření. U menšího předávkování jsou tyto kroky pravděpodobně dostačující. U masivního předávkování byla občas úspěšně použita hemodialýza. Někdy bylo již užito také intravenózního naloxonu. Jelikož je absorpce po předávkování obecně pomalejší, může být užitečná prevence absorpce podáním aktivního uhlí nebo výplachem žaludku, a to i delší dobu po užití (6 12 hodin). 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Antiepileptika, deriváty mastných kyselin, ATC kód: N03AG01 Natrium-valproát je antiepileptikum. Chemicky se jedná o rozvětvený řetězec mastné kyseliny, který neprojevuje žádnou strukturální podobnost s jinými antikonvulzivy. Mechanismus účinku Mechanismus účinku natrium-valproátu není ještě plně prozkoumán. Preklinické studie naznačily, že natrium-valproát zvyšuje koncentraci inhibičního neurotransmiteru γ-aminomáselné kyseliny (GABA) v synaptické štěrbině. Navíc účinkuje na excitační neurotransmitery. Natrium-valproát může mít také přímý vliv na sodíkové a draslíkové kanály na membráně neuronu. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce Následně po perorálním podání je natrium-valproát konvertován v žaludku a tenkém střevě na kyselinu valproovou, která je rapidně a téměř kompletně absorbována. Absolutní biologická dostupnost je 90% až 100%. Doba k dosažení nejvyšší koncentrace léku závisí na použité farmaceutické formě. Po jedné dávce přípravku Absenor, tablety s prodlouženým uvolňováním je doba potřebná k dosažení nejvyšší koncentrace léku 8,6 ± 2,0 hodiny (střední ± směrodatná odchylka). Jídlo může zvýšit rychlost, ale ne rozsah absorpce. Distribuce Vazebnost natrium-valproátu k plazmatickým proteinům (hlavně k albuminu) je přibližně 90% až 95%. Proporce nevázané léčivé látky se zvyšuje u starších pacientů, u pacientů s hypoalbuminémií nebo renální nebo hepatální insuficiencí a u vysokých sérových hladin natrium-valproátu (nad mg/l). Objem distribuce je závislý na věku a obvykle je 0,13 0,23 l/kg, u mladších pacientů 0,13-0,19 l/kg. Hladiny natrium-valproátu v liquoru jsou přibližně 10% odpovídající sérové hladiny, ale existují značné interindividuální rozdíly. 14/16

15 Biotransformace Natrium-valproát je před exkrecí do moči extenzivně metabolizován v játrech. Hlavní metabolickou cestou je konjugace s kyselinou glukuronidovou. Zbytek je z velké části zprostředkován cestou β (beta), ω (omega) a ω-1 (omega-1) oxidace. Nebyla zjištěna autoindukce, ale jiné léky mohou zvyšovat metabolismus indukcí hepatálních mikrosomálních enzymů. Eliminace Plazmatická clearance u zdravých jedinců je přibližně 6 až 8 ml/kg/h; u pacientů užívajících enzymy indukující léky je vyšší (přibližně ml/kg/h). Poločas plazmatické koncentrace u zdravých dobrovolníků je nejčastěji 12 až 16 hodin; u pacientů užívajících enzymy indukující léky je poločas redukován na 4 až 9 hodin. Některé metabolity (jako kyselina 2-en-valproová) mohou mít antikonvulzivní účinky, ale jejich klinický význam u lidí není ještě plně stanoven. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Natrium-valproát projevil teratogenní účinky, které způsobují vrozené abnormality, jako jsou renální a skeletální defekty u myší, potkanů a králíků. Pokusy na zvířatech ukázaly, že vysoké vrcholové sérové koncentrace jsou spojeny s defekty uzávěru neurální trubice. Studie chronické toxicity u potkanů a psů demonstrovaly redukovanou spermatogenesi a testikulární atrofii. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Jádro tablety: Kopovidon Hypromelosa Koloidní bezvodý oxid křemičitý Magnesium-stearát Potahová vrstva: Polyvinylalkohol Oxid titaničitý (E 171) Mastek Sójový lecithin (E 322) Xanthanová klovatina 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 3 roky 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 25 C v pevně uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Tablety můžete při teplotě do 25 C uchovávat až jeden týden v dávkovači tablet. 6.5 Druh obalu a obsah balení Hnědá skleněná lahvička (typ III) uzavřená šroubovacím bezpečnostním uzávěrem, uvnitř lahvičky vysoušedlo se silikagelem. Velikost balení: 100 tablet. 15/16

16 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Žádné zvláštní požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Orion Corporation Orionintie 1 FI Espoo Finsko 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) Absenor 300 mg : 21/065/07-C Absenor 500 mg : 21/066/07-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE Datum první registrace: Datum posledního prodloužení registrace: DATUM REVIZE TEXTU /16