2 KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Transkript

1 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1 NÁZEV PŘÍPRAVKU Lamotax 100 mg tablety 2 KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna tableta obsahuje 100 mg lamotriginum. Pomocné látky: mg laktózy, 0.84 mg sodíku Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Tableta Žlutá bikonvexní tableta ve tvaru tobolky s vyražením L a 100 po stranách půlící rýhy na jedné straně a s hlubokou půlící rýhou na druhé straně. Tabletu lze dělit na dvě stejné poloviny. 4 KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Epilepsie Dospělí a dospívající Monoterapie: - Parciální záchvaty s nebo bez generalizace - Primární generalizovaná epilepsie Monoterapie u dětí do 12 let není doporučena. Doplňující léčba epilepsie: - Parciální záchvaty - Generalizované záchvaty: - primární záchvaty - sekundární tonicko-klonické záchvaty 1/19

2 - Záchvaty související s Lennox-Gastatutovým syndromem při selhání jiné dostupné kombinace antiepileptik. Děti nad 2 roky Doplňující terapie: - Parciální záchvaty - Záchvaty související s Lennox-Gastatutovým syndromem při selhání jiné dostupné kombinace antiepileptik. 4.2 Dávkování a způsob podání Podávání Tablety mohou být děleny na poloviny nebo mohou být užívány celé a zapíjejí se malým množstvím vody. Měly by být užívány ve stejnou denní dobu s jídlem nebo nalačno. Pro zajištění zachování terapeutické dávky je nutné průběžně sledovat tělesnou hmotnost pacienta a při její změně revidovat dávkování. Jestliže se dále vypočtená dávka lamotriginu (např. pro použití u dětí a pacientů s poškozením funkce jater) nerovná určitému počtu celých tablet, má se podávat dávka zaokrouhlená na nejbližší nižší počet celých tablet. Pro dávky, které není možné docílit pomocí tohoto léčivého přípravku jsou k dispozici další síly přípravku nebo další lékové formy a přípravky. Pokud jsou současně podávaná antiepileptika vysazena s cílem dosáhnout monoterapie lamotriginem nebo jsou další antiepileptika přidána k léčebným režimům zahrnujícím lamotrigin, měl by se zvážit tento účinek, který může ovlivnit farmakokinetiku lamotriginu (viz bod 4.5). Dávkování v monoterapii Dospělí a dospívající nad 12 let (viz tabulka 1) Iniciální dávkování lamotriginu při monoterapii je 25 mg jednou denně po dobu dvou týdnů, potom 50 mg jednou denně po dobu dvou týdnů. Dále má být denní dávka postupně zvyšována každý týden až každé dva týdny o maximálně mg až do dosažení optimální léčebné odezvy. Obvyklá udržovací dávka potřebná k optimální léčebné odezvě je 100 až 200 mg/den, podávaná v jedné denní dávce nebo rozděleně ve dvou dílčích dávkách. Někteří pacienti potřebovali k dosažení žádoucí odezvy denní dávku lamotriginu až 500 mg. Pro minimalizaci rizika vzniku kožní vyrážky by se iniciální dávka ani následná eskalace dávkování neměla překročit (viz bod 4.4). Děti ve věku od 2 do 12 let Nejsou k dispozici dostatečné důkazy z vhodných klinických studií u dětí, podle kterých by bylo stanoveno doporučení pro dávkování v monoterapii u dětí do 12 let věku (viz bod 4.1). Dávkování u doplňující terapie Dospělí a dospívající nad 12 let (viz tabulka 1) 2/19

3 U pacientů užívajících valproát ať samotný, nebo v kombinaci s jiným antiepileptikem, je iniciální dávkování lamotriginu 25 mg obden po dobu dvou týdnů a následně 25 mg jednou denně po dobu dvou týdnů. Pak má být denní dávka postupně zvyšována každý týden až každé dva týdny o maximálně mg až do dosažení optimální léčebné odezvy. Obvyklá udržovací dávka potřebná k optimální léčebné odezvě je 100 až 200 mg/den, podávaná v jedné denní dávce nebo rozděleně ve dvou dílčích dávkách. U pacientů užívajících enzymy indukující antiepileptika, s nebo bez jiných antiepileptik (kromě valproátu) je iniciální dávkování lamotriginu 50 mg jednou denně po dobu dvou týdnů s následným podáváním 100 mg/den ve dvou dílčích dávkách po dobu dvou týdnů. Pak má být denní dávka postupně zvyšována každý týden až každé dva týdny o maximálně 100 mg až do dosažení optimální léčebné odezvy. Obvyklá udržovací dávka potřebná k optimální léčebné odezvě bývá 200 až 400 mg/den, podávaná ve dvou dílčích dávkách. Někteří pacienti potřebovali k dosažení žádoucí odezvy denní dávku lamotriginu až 700 mg. U pacientů užívajících oxkarbazepin bez induktorů nebo inhibitorů glukoronidace lamotriginu je iniciální dávkování lamotriginu při monoterapii 25 mg jednou denně po dobu dvou týdnů a následně 50 mg jednou denně po dobu dvou týdnů. Pak má být denní dávka zvýšena každý týden až každé dva týdny o maximálně mg až do dosažení optimální léčebné odezvy. Obvyklá udržovací dávka potřebná k dosažení optimální léčebné odezvy je 100 až 200 mg/den, podávaná v jedné denní dávce nebo rozděleně ve dvou dílčích dávkách. Tabulka 1 Doporučené léčebné režimy pro dospělé a dospívající nad 12 let Léčebný režim Týdny Týdny Obvyklá udržovací dávka mg mg Monoterapie mg denně) denně) denně nebo rozděleně ve dvou dílčích dávkách) K dosažení udržovací dávky lze dávku postupně zvyšovat každý týden až každé dva týdny o mg mg Doplňková léčba s valproátem bez ohledu na jakoukoli současnou léčbu 12,5 mg 25 mg (podává se 25 mg obden) denně) denně nebo rozděleně ve dvou dílčích dávkách) K dosažení udržovací dávky lze dávku postupně zvyšovat každý týden až každé dva týdny o mg mg Doplňková léčba bez valproátu Tento režim dávkování by měl být používán u: 50 mg denně) 100 mg (ve dvou dílčích dávkách ) (ve dvou dílčích dávkách) K dosažení udržovací dávky lze dávku postupně zvyšovat každý 3/19

4 fenytoinu karbamazepinu týden až každé dva týdny o 100 mg. fenobarbitalu primidonu nebo u dalších induktorů glukuronidace lamotriginu (viz bod 4.5). 25 mg denně) Oxkarbazepin bez dalších induktorů nebo inhibitorů enzymů 50 mg denně) mg denně nebo ve dvou dílčích dávkách). K dosažení udržovací dávky lze denní dávku postupně zvyšovat každý týden až každé dva týdny o mg. (viz bod 4.5) Poznámka: U pacientů užívajících antiepileptika, u kterých farmakokinetická interakce s lamotriginem v současnosti není známá (viz bod 4.5), se má léčebný režim dávkování lamotriginu řídit způsobem doporučeným pro kombinaci lamotriginu s valproátem a dávka by měla být zvyšována dokud není dosaženo optimální léčebné odpovědi. Pro minimalizaci rizika kožní vyrážky by se iniciální dávka ani následná eskalace dávkování neměla překročit (viz bod 4.4). Děti ve věku od 2 do 12 let U pacientů užívajících valproát s nebo bez jiných antiepileptik je iniciální dávkování lamotriginu 0,15 mg/kg tělesné hmotnosti jednou denně po dobu dvou týdnů s následným podáváním 0,3 mg/kg/den jednou denně po dobu dvou týdnů. Pak má být denní dávka zvyšována každý týden až každé dva týdny o maximálně 0,3 mg/kg až do dosažení optimální léčebné odezvy. Obvyklá udržovací dávka potřebná k optimální léčebné odezvě je 1 5 mg/kg/den podávaná v jedné denní dávce nebo rozděleně ve dvou dílčích dávkách s maximální dávkou 200 mg/den. U pacientů užívajících enzymy indukující antiepileptika, s nebo bez jiných antiepileptik (kromě valproátu) je iniciální dávkování lamotriginu 0.6 mg/kg tělesné hmotnosti jednou denně po dobu dvou týdnů s následným podáváním 1,2 mg/kg/den po dobu dvou týdnů. Pak má být denní dávka zvyšována každý týden až každé dva týdny o maximálně 1,2 mg/kg až do dosažení optimální léčebné odezvy. Obvyklá udržovací dávka potřebná k dosažení optimální léčebné odezvy je 5 15 mg/kg/den, podávaná ve dvou dílčích dávkách, s maximální dávkou 400 mg/den. U pacientů užívajících oxkarbazepin bez induktorů nebo inhibitorů glukoronidace lamotriginu je iniciální dávkování lamotriginu 0,3 mg/kg tělesné hmotnosti jednou denně nebo ve dvou dílčích dávkách po dobu dvou týdnů a následně 0,6 mg/kg/den jednou denně nebo ve dvou dílčích dávkách po dobu dvou týdnů. Pak má být denní dávka zvýšena každý týden až každé dva týdny o maximálně 0,6 mg/kg až do dosažení optimální léčebné odezvy. Obvyklá udržovací dávka potřebná k optimální léčebné odezvě je 1 10 mg/kg/den podávaná v jedné denní dávce nebo rozděleně ve dvou dílčích dávkách s maximální dávkou 200 mg/den. 4/19

5 Tabulka 2 Doporučený režim léčby lamotriginem u dětí ve věku od 2 do 12 let při kombinované léčbě (celková denní dávka v mg/kg tělesné hmotnosti/den) Léčebný režim Týdny Týdny Obvyklá udržovací dávka Doplňková léčba s valproátem bez ohledu na jakoukoli současnou léčbu 0,15 mg/kg* denně) 0,3 mg/kg denně) Zvýšení o 0,3 mg/kg každý týden nebo každé dva týdny pro dosažení udržovací dávky 1 5 mg/kg denně nebo ve dvou dílčích dávkách) až do maximální dávky 200 mg/den. Přídavná léčba bez valproátu Tento režim dávkování by měl být používán u: fenytoinu karbamazepinu 0,6 mg/kg (ve dvou dílčích dávkách) 1,2 mg/kg (ve dvou dílčích dávkách) Zvýšení o 1,2 mg/kg každý týden nebo každé dva týdny pro dosažení udržovací dávky fenobarbitalu primidonu nebo u dalších induktorů glukuronidace lamotriginu (viz bod 4.5) mg/kg (ve dvou dílčích dávkách) až do maximální dávky 400 mg/den. Oxkarbazepin bez dalších induktorů nebo inhibitorů 0,3mg/kg denně nebo ve dvou 0,6mg/kg denně nebo ve dvou Zvýšení o 0,6mg/kg každý týden nebo každé 2 5/19

6 enzymů dílčích dávkách) dílčích dávkách) týdny pro dosažení udržovací dávky 1-10 mg/kg denně nebo ve dvou dílčích dávkách) až do maximální dávky 200 mg/den. Poznámka: U pacientů užívajících antiepileptika, u kterých farmakokinetická interakce s lamotriginem v současnosti není známá (viz bod 4.5), se má léčebný režim dávkování lamotriginu řídit způsobem doporučeným pro kombinaci lamotriginu s valproátem a dávka by měla být zvyšována dokud není dosaženo optimální léčebné odpovědi. *POZNÁMKA: Doporučený plán dávkování u dětí nemusí být dosažitelný pomocí aktuálních sil přípravku. Pro minimalizaci rizika kožní vyrážky by se iniciální dávka ani následná eskalace dávkování neměla překročit (viz bod 4.4). Je pravděpodobné, že pacienti ve věku 2 až 6 let budou potřebovat udržovací dávky na horní hranici doporučeného dávkového rozmezí. Dospělí a děti nad 2 roky (Přídavná léčba Lennox-Gastatutova syndromu při selhání jiné dostupné kombinace antiepileptik) (viz výše uvedená schémata dávkování). Pro dávky, které není možné docílit pomocí tohoto léčivého přípravku jsou k dispozici další léčivé přípravky obsahující lamotrigin v jiných silách. Děti ve věku do 2 let O použití lamotriginu u dětí mladších než 2 roky není dostatek informací. Starší pacienti Těmto pacientům není zapotřebí upravovat doporučené dávkování. Farmakokinetika lamotriginu není v této věkové skupině významně odlišná od farmakokinetiky mladších dospělých. Poškození funkce jater Úvodní, eskalační a udržovací dávky by měly být obecně sníženy asi o 50 % u pacientů se středně závažnou (stupeň B podle Child-Pughovy klasifikace) a 75 % u pacientů se závažnou (stupeň C podle Child-Puhghovy klasifikace) poruchou funkce jater. Eskalační a udržovací dávky by měly být upraveny podle klinické odpovědi. V závislosti na dávce nemusí být doporučená dávka aplikovatelná u pacientů s poruchou funkce jater pomocí aktuálních sil tohoto léčivého přípravku (viz bod 5.2). Renální poškození Při podávání lamotriginu pacientům s renálním selháním je třeba opatrnost. U pacientů s konečným stupněm renálního selhání by mělo být úvodní dávkování lamotriginu 6/19

7 stanoveno na základě současné léčby pacienta; snížené udržovací dávky mohou být účinné u pacientů s významnou poruchou funkce ledvin (viz body 4.4 a 5.2). Kombinace s (kontinuální) hormonální antikoncepcí U pacientek, které již užívají udržovací dávky lamotriginu a začínají užívat hormonální antikoncepci je doporučeno používat kontinuální antikoncepci (viz body 4.4 a 4.5). Mohou se objevit následující situace: (a) Zahájení užívání hormonální antikoncepce u pacientek, které již užívají udržovací dávky lamotriginu a neužívají další induktory glukuronidace lamotriginu: Když je zahajováno užívání hormonální antikoncepce může být ve většině případů nutné zvýšit udržovací dávku lamotriginu až dvojnásobně (viz body 4.4 a 4.5). Plasmatické koncentrace lamotriginu by měly být stanoveny před a po zahájení užívání hormonální antikoncepce pro udržení výchozí koncentrace lamotriginu. Je-li potřeba, dávka by měla být upravena. Eskalace dávky by měla sledovat doporučené schéma dávkování. (b) Ukončení užívání hormonální antikoncepce u pacientek, které již užívají udržovací dávky lamotriginu a neužívají další induktory glukuronidace lamotriginu: Ve většině případů může být nutné snížit udržovací dávku lamotriginu až o 50 % podle individuální odpovědi (viz body 4.4 a 4.5). Úprava dávky by měla být stanovena v souladu s individuální plasmatickou koncentrací lamotriginu a/nebo v souladu s klinickou odpovědí (výskyt nežádoucích účinků souvisejících s dávkou). Plasmatické koncentrace lamotriginu by měly být měřeny před a po ukončení užívání hormonální antikoncepce pro udržení výchozí koncentrace lamotriginu. Je-li potřeba, dávka by měla být upravena. Po ukončení užívání hormonální antikoncepce je doporučeno postupně snižovat denní dávku lamotriginu o mg týdně po dobu tří týdnů. (c) Zahájení léčby lamotriginem u pacientů, kteří již užívají kontinuální antikoncepci: Měla by být použita doporučená schémata dávkování (viz tabulka 1). Těhotenství Viz bod 4.6. Znovuzahájení léčby Lékaři předepisující lamotrigin by měli pečlivě vyhodnotit potřebu navýšení dávky na udržovací dávku, když opětovně zahajují léčbu lamotriginem u pacientů, u nichž byla léčba přerušena, protože riziko závažné vyrážky souvisí s vysokými úvodními dávkami a přesahující doporučené zvyšování dávky pro lamotrigin (viz bod 4.4). Znovuzahájení léčby není doporučeno, pokud byl lamotrigin vysazen z důvodu vyrážky. Čím delší je interval od předchozí dávky, tím více je třeba zvážit navýšení na udržovací dávku. Když interval od přerušení léčby lamotriginem přesáhne pět biologických poločasů (viz bod 5.2), měla by být dávka lamotriginu obecně zvyšována na udržovací dávku podle příslušného schématu, jako u úvodní léčby (viz bod 4.2). Podávání léčivého přípravku má být zahájeno pouze neurologem nebo neurologempediatrem, který má zkušenosti s léčbou epilepsie nebo na neurologických a podobných odděleních. 4.3 Kontraindikace Tento přípravek je kontraindikovaný u pacientů s přecitlivělostí na lamotrigin nebo jinou složku přípravku. 7/19

8 4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití Vzhledem ke zkříženým reakcím by měl být lamotrigin podáván se zvláštní opatrností u osob se známou přecitlivělostí na karbamazepin a fenytoin. Převedení pacientů mezi přípravky obsahujícími lamotrigin z různých zdrojů není doporučeno bez předchozího posouzení lékařem. Kožní reakce Byly hlášeny nežádoucí kožní reakce, jež se obvykle vyskytly v průběhu prvních osmi týdnů po zahájení terapie lamotriginem. Ve většině případů šlo o mírné a samovolně odeznívající exantémy. Byly však hlášeny také závažné, potenciálně život ohrožující kožní reakce zahrnující Stevens Johnsonův syndrom (SJS) a toxickou epidermální nekrolýzu (TEN) (viz bod 4.8). Přibližný výskyt závažných kožních reakcí hlášených jako SJS u dospělých a dospívajících je 1 : Riziko je vyšší u dětí do 12 let než u dospělých. Dostupná data z několika studií naznačují, že výskyt kožních reakcí vyžadujících hospitalizaci je u dětí do 12 let 1 : 300 až 1 : 100 (viz bod 4.8). Výskyt exantému u dětí může být zpočátku mylně interpretován jako exantém infekčního původu, a proto je zapotřebí, aby u dětí, u kterých se během prvních osmi týdnů terapie lamotriginem vyvinou kožní erupce s horečkou, lékaři pomýšleli na možnost nežádoucí reakce na léčivo. Dále se zdá, že celkové riziko exantému silně souvisí s: s vysokými iniciálními dávkami lamotriginu a s překročením doporučené eskalace jeho dávkování (viz bod 4.2) se současnou aplikací valproátu, který téměř dvakrát zvyšuje průměrný biologický poločas lamotriginu (viz bod 4.2). Všechny pacienty (dospělé a děti), u kterých se vyvine exantém, je nutno ihned vyšetřit a lamotrigin okamžitě vysadit, dokud není zcela jasné, že exantém nesouvisí s tímto léčivem. Byl hlášen také exantém jako součást syndromu přecitlivělosti charakterizovaného proměnlivým obrazem systémových příznaků zahrnujících horečku, lymfadenopatii, faciální edém a abnormality krve a jater. Tento syndrom může nabýt nejrůznějších stupňů klinické závažnosti a vzácně může vést k diseminované intravaskulární koagulaci (DIC) a multiorgánovému selhání. Je důležité upozornit na to, že časná manifestace přecitlivělosti (např. horečka, lymfadenopatie) může být přítomna i bez zjevného exantému. Pacienti by měli být informováni, aby při objevení příznaků vyhledali ihned lékařskou pomoc. Pokud se takové příznaky objeví, měl by být pacient okamžitě vyšetřen a podávání lamotriginu by mělo být přerušeno, pokud nebude stanovena alternativní příčina. Vysazení lamotriginu Náhlé vysazení lamotriginu může vyvolat záchvaty z vysazení léčiva. Pokud nejsou urgentní bezpečnostní důvody (například exantém) k náhlému vysazení tohoto léčiva, má se dávka lamotriginu vysazovat postupným snižováním v průběhu dvou týdnů. V případě jakékoli změny léčby by měly být zváženy možné farmakokinetické interakce (např. nasazení nebo vysazení jiných antiepileptik, viz body 4.2 a 4.5). Lamotrigin může zvýšit výskyt atak u některých pacientů. Další orgány 8/19

9 Existují zprávy z literatury, že závažné záchvaty s křečemi včetně status epilepticus mohou vést k rhabdomyolýze, multiorgánovému selhání a diseminované intravaskulární koagulaci (DIC), které mají někdy za následek smrt. Podobné případy se objevily v souvislosti s použitím lamotriginu. Metabolismus kyseliny listové Lamotrigin je slabým inhibitorem dihydrofolátreduktázy a proto existuje možnost interfernece s metabolismem folátu během dlouhodobé léčby. Během sledované jednoroční aplikace však lamotrigin u lidí nevyvolal významné změny koncentrace hemoglobinu, průměrného objemu erytrocytů (MCV) ani koncentrace folátů v séru ani v erytrocytech ani během 1 roku léčby nebo změny koncentrace folátů v erytrocytech ani během pětileté aplikace. Užívání v kombinaci s hormonální antikoncepcí Účinky hormonální antikoncepce na účinnost lamotriginu: U kombinace ethinylestradiol/levonorgestrel (30 mikrogramů/150 mikrogramů) bylo prokázáno asi dvojnásobné zvýšení clearance lamotriginu (viz bod 4.5). Snížení plasmatické koncentrace lamotriginu souviselo se ztrátou kontroly epileptických záchvatů. Po eskalaci dávky mohou být nutné vyšší udržovací dávky lamotriginu (až dvojnásobné) pro dosažení maximální terapeutické odpovědi. Při ukončení užívání hormonální antikoncepce se může clearance lamotriginu snížit na polovinu. To souviselo s nežádoucími účinky závislými na dávce. Pacienti by měli být sledováni s ohledem na výskyt těchto nežádoucích účinků. U žen, které ještě neužívají induktor glukuronidace lamotriginu a které užívají hormonální antikoncepci zahrnující jeden týden bez terapie (např. týden bez tablet), dojde k postupnému přechodnému zvýšení hladin lamotriginu během tohoto týdne (viz bod 4.2). Toto zvýšení bude větší, pokud je zvyšována dávka lamotriginu ve dnech před a v průběhu týdne bez medikace. Po zahájení užívání hormonální antikoncepce se hladiny lamotriginu opět sníží. Takovéto změny hladiny lamotriginu nejsou doporučovány. Ačkoli tedy nebylo vyhodnoceno, zda tato zvýšení nebo snížení hladin lamotriginu mohou vést k výskytu nežádoucích účinků závislých na dávce nebo ke ztrátě kontroly epileptických záchvatů, je doporučeno, aby pacientky užívající udržovací dávky lamotriginu, které zahajují užívání hormonální antikoncepce používaly kontinuální hormonální antikoncepci a nikoli takovou antikoncepci, která zahrnuje týden bez terapie. Další typy hormonální antikoncepce a hormonální substituční léčby (HRT) nebyly hodnoceny, ačkoli mohou mít podobný účinek na farmakokinetické parametry lamotriginu. Účinky lamotriginu na účinnost hormonální antikoncepce: V interakční klinické studii na 16 zdravých dobrovolnicích bylo prokázáno, že při kombinaci lamotriginu a hormonální antikoncepce (kombinace ethinylestradiol/ levonorgestrel) došlo k střednímu zvýšení clearance levonorgestreloru a změnám plazmatické hladiny FSH a LH (viz bod 4.5). Dopad těchto změn na ovariální ovulační aktivitu není znám. Avšak není možné vyloučit, že tyto změny mohou vést ke snížení účinnosti antikoncepce u některých pacientek užívajících hormonální preparáty s lamotriginem. Pacientky by proto měly být poučeny, aby okamžitě hlásily změny menstruačního cyklu, jako je menstruační krvácení mimo obvyklé období Renální poškození Ve studiích s jednorázovými dávkami lamotriginu u subjektů v terminálním stadiu renálního selhání nebyly zjištěny významně odlišné plasmatické koncentrace lamotriginu. U pacientů s renálním selháním je však nutné očekávat kumulaci 9/19

10 glukuronidovaných metabolitů lamotriginu, a proto je při léčbě těchto nemocných potřebná zvláštní opatrnost. Poškození funkce jater Úvodní a udržovací dávky mají být sníženy u pacientů se středně těžkou hepatální dysfunkcí (stupně B podle Child-Pughovy klasifikace) a u pacientů s těžkou hepatální dysfunkcí (stupně C podle Child-Pughovy klasifikace) přibližně o 75 %. Je třeba být opatrný při dávkování u pacientů se závažnou poruchou funkce jater. Ženy v produktivním věku Ženy v produktivním věku a těhotné ženy by měly užívat antikonvulzíva v monoterapii, kdykoli je to možné, protože v kombinaci s jinými typy antikonvulzív se může zvýšit riziko malformací. Tento léčivý přípravek obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnou dědičnou intolerancí galaktózy, deficitem Lapp laktázy nebo malabsoprcí glukózy-galaktózy by tento léčivý přípravek neměli užívat. Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné dávce, tj. je v zásadě bez obsahu sodíku. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Bylo prokázáno, že enzym UDP-glukuronyl transferáza se podílí na metabolizmu lamotriginu. Není prokázáno, že by lamotrigin způsoboval klinicky významnou indukci nebo inhibici jaterních enzymů zprostředkovávajících oxidační biotransformaci léčiv a interakce mezi lamotriginem a přípravky metabolizovanými cestou cytochromu P450 je rovněž nepravděpodobná. Lamotrigin může indukovat svou vlastní metabolizaci, avšak tento efekt je mírný a není pravděpodobné, že by měl významné klinické důsledky. Účinek lamotriginu na farmakokinetiku jiných léčivých látek Antiepileptika Po přídavném zavedení lamotriginové terapie byly u pacientů užívajících karbamazepin hlášeny nežádoucí příznaky ze strany centrálního nervového systému zahrnující bolest hlavy, nevolnost, rozmazané vidění, závrať, dvojité vidění a ataxii. Takovéto příhody obvykle ustoupí po snížení dávky karbamazepinu. I když byly hlášeny změny plasmatických koncentrací jiných antiepileptik, v kontrolovaných studiích nebylo zjištěno, že by lamotrigin ovlivňoval plasmatické koncentrace souběžně aplikovaných antiepileptik. Výsledky studií in vitro ukazují, že lamotrigin nevytěsňuje jiná antiepileptika z jejich vazby na plasmatické proteiny. Hormonální antikoncepce Účinky lamotriginu na účinnost hormonální antikoncepce: Ve studii u 16 dobrovolnic neměla dávka 300 mg lamotriginu při ustáleném stavu žádný účinek na farmakokinetiku ethinylestradiolové složky kombinované perorální tablety kontraceptiva. Byl však pozorován mírný vzestup perorální clearance levonorgestrelu. Plazmatické hodnoty FSH, LH a estradiolu během studie ukazovaly u některých žen na částečnou ztrátu suprese ovariální hormonální aktivity. Dopad na mírné zvýšení clearance levonorgestrelu a změny FSH a LH v séru na ovariální ovulační aktivitu není znám (viz bod 4.4). Vaginální krvácení bylo hlášeno u některých dobrovolnic (viz bod 4.4). Účinky dávek lamotriginu jiných než 300 mg/den nebyly studovány a studie s jinými ženskými hormonálními přípravky nebyly prováděny. Účinky jiných léčivých látek na farmakokinetiku lamotriginu: 10/19

11 Antiepileptika s vlastnostmi induktorů enzymů biotransformujících léčiva (např. fenytoin, karbamazepin, fenobarbital a primidon) zesilují metabolizaci lamotriginu a mohou zvyšovat požadavky na dávku (viz bod 4.2). Biologický poločas lamotriginu je zkrácený asi na 14 hodin; u dětí do 12 let asi na 7 hodin. Valproát sodný, který soutěží s lamotriginem o jaterní léky matabolizující enzymy, zpomaluje metabolismus lamotriginu a téměř na dvojnásobek prodlužuje průměrný poločas lamotriginu. Biologický poločas lamotriginu je prodloužený asi na 70 hodin; u dětí do 12 let na hodin. Tabulka 3 Účinky jiných léků na glukuronidaci lamotriginu Léčivé látky, které významně inhibují glukuronidaci lamotriginu Léčivé látky, které významně indukují glukuronidaci lamotriginu Valproát Karbamazepin Lithium Fenytoin Bupropion Léčivé látky, které významně neinhibují ani neindukují glukuronidaci lamotriginu Primidon Olanzapin Fenobarbital Oxkarbazepin** Rifampicin*** Ethinylestradiol/levonorgestrel* kombinace *Další typy hormonální antikoncepce a hormonální substituční léčby nebyly hodnoceny; mohou mít podobný účinek na farmakokinetické parametry lamotriginu. **Ve studii u zdravých dospělých dobrovolníků užívajících dávky lamotriginu 200 mg/den a oxkarbazepinu mg/den výsledky ukázaly, že ve srovnání s placebem byly průměrné hodnoty pro ustálené maximální plasmatické koncentrace (C max ) sníženy o 2 % a plochu pod křivkou (AUC 0-24 ) lamotriginu o 8 %. 90 % intervaly spolehlivosti ukázaly, že rozdíly byly mezi -22 % a +8 % pro AUC 0-24 a -15 % a +15 % pro C max. Nežádoucí účinky byly hlášeny častěji u oxkarbazepinu a lamotriginu než u každého z léků v monoterapii. Nejčastějšími nežádoucími účinky byly bolesti hlavy, závratě, nevolnost a somnolence. ***Ve studii u 10 zdravých dospělých mužů zvýšil rifampicin clearance a zkrátil biologický poločas lamotriginu. Hormonální antikoncepce Účinky hormonální antikoncepce na lamotrigin: Ve studiích na 16 dobrovolnicích, kterým byla podávána kombinace perorální antikoncepce 30 mcg ethinylestradiolu/150 mcg levonorgestrelu, došlo k přibližně dvojnásobnému zvýšení clearance perorálně podávaného lamotriginu, který se projevil 11/19

12 průměrně 52 % a 39 % poklesem hodnot AUC a C max lamotriginu. Koncentrace sérového lamotriginu se postupně zvyšovaly v průběhu týdne bez aktivní medikace (např. týden bez tablet ), přičemž byly koncentrace na konci týdne bez aktivní medikace před podáním další dávky dvojnásobně vyšší než při běžném podávání lamotriginu a perorálních kontraceptiv. Pokud terapeutický účinek lamotriginu není jistý, ačkoli byly provedeny úpravy dávky, mohla by být zvážena nehormonální antikoncepce. Během léčby lamotriginem by měli lékaři provádět příslušnou péči u žen, které začínají nebo končí s užíváním hormonální antikoncepce. Psychofarmaka Farmakokinetika lithia po podání 2 g bezvodého lithium glukonátu podávaného dvakrát denně po dobu šesti dnů 20 zdravým subjektům nebyla změněna při současném podávání 100 mg lamotriginu denně. Ve studii u zdravých dospělých dobrovolníků snížila dávka 15 mg olanzapinu AUC lamotriginu v průměru o 24 % a C max lamotriginu v průměru o 20 %. Nepředpokládá se, že tento účinek bude klinicky významný. Lamotrigin v dávce 200 mg neovlivnil farmakokinetiku olanzapinu. Několikanásobné perorální dávky bupropionu neměly statisticky významný efekt na farmakokinetiku jedné dávky lamotriginu u 12 dobrovolníků a vedly pouze k mírnému vzestupu hodnot AUC glukuronidovaného lamotriginu. In vitro inhibiční studie sledující primární metabolit lamotriginu, 2-N-glukuronid prokázaly, že docházelo k minimálnímu vzájemnému ovlivnění s amitriptylinem, bupropionem, klonazepamem, fluoxetinem, haloperidolem nebo lorazepamem. Údaje bufuralolového metabolismu získaného z lidských jaterních mikrosomů prokazují, že lamotrigin nevede k redukci clearance léčiv vylučovaných převážně pomocí CYP2D6. Výsledky in vitro provedených studií rovněž prokazují, že clearance lamotriginu není pravděpodobně ovlivněná klozapinem, fenelzinem, risperidonem, sertralinem nebo trazodonem. Bylo však zaznamenáno, že sertralin může zvyšovat toxicitu lamotriginu zvýšením jeho plasmatické koncentrace. Kyselina listová Interakce s metabolismem kyseliny listové (viz body 4.4 a 4.6). Během prodlouženého dávkování lamotriginu u lidí nebyly zaznamenány významné změny koncentrace hemoglobinu, průměrného objemu erytrocytů ani koncentrace kyseliny listové v séru ani v erytrocytech během 1 roku léčby ani změny koncentrace kyseliny listové v erytrocytech během pětileté aplikace. 4.6 Těhotenství a kojení Riziko spojené s antiepileptiky obecně Ženám ve fertilním věku by měl podání doporučit specialista. V případě, že žena plánuje otěhotnět, je třeba přehodnotit potřebu antiepileptické léčby. Je třeba se vyhnout náhlému přerušení antiepileptické léčby, vzhledem k možnému výskytu křečí, které mohou mít závažné důsledky pro ženu a plod. Riziko výskytu vrozených malformací se zvyšuje 2 až 3násobně u potomků matek užívajících v těhotenství antiepileptickou léčbu ve srovnání s rizikem výskytu malformací u normální populace, kde je riziko přibližně 3 %. Mezi nejčastější malformace patří rozštěpy patra, kardiovaskulární malformace a defekty neurální trubice. 12/19

13 Kombinovaná antiepileptická léčba je spojována s vyšším rizikem výskytu vrozených malformací, než je tomu u monoterapie, a proto má být monoterapie použita, kdykoliv je to možné. Riziko související s lamotriginem Epidemiologické studie zahrnující přibližně žen užívajících lamotrigin v monoterapii během těhotenství nemohou vyloučit zvýšené riziko výskytu vrozených malformací. Jeden registr těhotných prokázal zvýšení incidence rozštěpových vad obličeje. Jiné databáze tyto údaje nepotvrdily. Studie na zvířatech prokázaly vývojovou toxicitu (viz bod 5.3). Je-li léčba lamotriginem v období těhotenství považována za nezbytnou, doporučuje se podat nejnižší možnou terapeutickou dávku. Lamotrigin je slabým inhibitorem dihydrofolátreduktázy, a proto teoreticky může vést ke zvýšení rizika poškození plodu redukcí hladiny kyseliny listové. Při plánování těhotenství a v časném období těhotenství je důrazně doporučováno užívání kyseliny listové (v obvyklé dávce pro těhotné ženy). Fysiologické změny během těhotenství mohou ovlivnit hladiny lamotriginu a/nebo léčebné působení. V průběhu těhotenství bylo pozorováno snížení hladiny lamotriginu a ztráta kontroly záchvatů. V průběhu léčby lamotriginem u těhotných žen by měla být zajištěna vhodná lékařská péče. Plasmatické hladiny lamotriginu by proto měly být monitorovány před, během a po těhotenství a rovněž v období kolem porodu. Je-li to nutné, dávka by měla být upravena pro udržení plasmatické koncentrace lamotriginu na stejné hladině jako před těhotenstvím. Kromě toho by měly být po porodu sledovány nežádoucí účinky závisející na dávce. Kojení Informace o použití lamotriginu k léčbě kojících matek jsou omezené. Lamotrigin přestupuje do mateřského mléka a může dosáhnout u kojeného dítěte stejných sérových koncentrací, jaké jsou v obvyklém terapeutickém rozmezí pro matku. Matky by tudíž měly kojit pouze po pečlivém přehodnocení poměru riziko/přínos léčby pro dítě nebo by měly kojení přerušit. Pokud je dítě kojeno, mělo by být sledováno s ohledem na možné účinky. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Dvě studie na dobrovolnících prokázaly, že vliv lamotriginu na jemnou vizuálně motorickou koordinaci, pohyby očí, kývání těla a subjektivně pociťované sedativní účinky se nelišil od vlivu placeba. V klinických studiích s lamotriginem byly hlášeny nežádoucí účinky neurologického charakteru, jako závrať a diplopie. Protože existuje individuální vnímavost na léčbu všemi antiepileptiky, měli by se pacienti poradit se svým lékařem ohledně řízení motorových vozidel a obsluhy strojů a epilepsie. 4.8 Nežádoucí účinky Pro přehlednost byla použita následující klasifikace nežádoucích účinků: Velmi časté ( 1/10) Časté ( 1/100 až <1/10) Méně časté ( 1/1 000 a <1/100) 13/19

14 Vzácné ( 1/10 000, <1/1 000 ) Velmi vzácné (<1/10 000), neznámé (z dostupných dat není možné odhadnout) Poruchy krve a lymfatického systému Poruchy nervového systému Oční poruchy Gastrointestinální poruchy Velmi časté Bolesti hlavy, závratě Diplopie, rozmazané vidění Poruchy kůže a podkoží Exantém 1 Poruchy pohybového systému a pojivové tkáně Celkové a jinde nezařazené poruchy a lokální reakce po podání Poruchy imunitního systému Časté Ospalost, nespavost, třes, nystagmus, ataxie Gastrointestinální poruchy, nevolnost, zvracení, průjem Únava Poruchy jater a žlučových cest Psychiatrické poruchy Podrážděnost Agresivita Méně časté Vzácné Velmi vzácné Konjunktivitida Stevensův- Johnsonův syndrom Hematologické abnormality 2 Agitovanost, vrávoravost, porucha hybnosti, zhoršování Parkinsonovy choroby, extrapyramidové příznaky, choreoathetóza a vzestup frekvence záchvatů křečí 3 Toxická epidermální nekrolýza Lupoidní reakce Syndrom přecitlivělosti Zvýšení funkčních jaterních testů, jaterní dysfunkce a jaterní selhání 4 Tik, halucinace, zmatenost. 1 Ve dvojitě zaslepených klinických studiích lamotriginu v přídavné farmakoterapii se vyskytly exantémy až u 10 % pacientů užívajících lamotrigin a u 5 % pacientů 14/19

15 užívajících placebo. Exantém vyžaduje vysazení lamotriginu u 2 % pacientů. Exantém, většinou makulopapulárního vzhledu, se obvykle objevuje do osmi týdnů od zahájení léčby a vymizí po vysazení lamotriginu (viz bod 4.4). Vzácně byly hlášeny závažné potenciálně život ohrožující kožní reakce zahrnující Stevensův-Johnsonův syndrom a toxickou epidermální nekrolýzu (Lyellův syndrom). I když se většina postižených po vysazení léčiva z těchto syndromů uzdravila, u některých pacientů zůstalo ireverzibilní zjizvení a vyskytly se vzácné případy úmrtí v souvislosti s touto komplikací (viz bod 4.4). Přibližný výskyt závažných kožních reakcí hlášených jako SJS u dospělých a dospívajících byla přibližně 1 : Riziko je vyšší u dětí do 12 let než u dospělých. Dostupná data z několika studií naznačují, že incidence kožních reakcí vyžadujících hospitalizaci je u dětí do 12 let s epilepsií 1 : 300 až 1 : 100 (viz bod 4.4). Výskyt exantému u dětí může být zpočátku mylně interpretován jako exantém infekčního původu, a proto je zapotřebí, aby u dětí, u kterých se během prvních osmi týdnů terapie lamotriginem vyvinou kožní erupce s horečkou, lékaři pomýšleli na možnost nežádoucí reakce na léčivo. Dále se zdá, že celkové riziko exantému silně souvisí s: Vysokými iniciálními dávkami lamotriginu a s překročením doporučené eskalace jeho dávkování (viz bod 4.2) Současným užíváním valproátu (viz bod 4.2). Všechny pacienty (dospělé a děti), u kterých se vyvine exantém, je nutno ihned vyšetřit a okamžitě u nich zastavit aplikaci lamotriginu, dokud není zcela jasné, že exantém nesouvisí s tímto léčivem. Byl hlášen také exantém jako součást syndromu přecitlivělosti charakterizovaného proměnlivým obrazem systémových příznaků zahrnujících horečku, lymfadenopatii, faciální edém a abnormality krve a jater. Tento syndrom může nabýt nejrůznějších stupňů klinické závažnosti a vzácně může vést k diseminované intravaskulární koagulaci (DIC) a multiorgánovému selhání. Je důležité upozornit na to, že časná manifestace přecitlivělosti (např. horečka, lymfadenopatie) může být přítomna i bez zjevného exantému. Pacienti by měli být informováni, aby při objevení příznaků vyhledali ihned lékařskou pomoc. Pokud se takové příznaky objeví, měl by být pacient okamžitě vyšetřen a podávání lamotriginu by mělo být přerušeno, pokud nebude stanovena alternativní příčina. 2 Abnormální hematologické nálezy (včetně neutropenie, leukopenie, anémie, trombocytopenie, pancytopenie, aplastické anémie a agranulocytózy) mohou, ale nemusí být spojeny se syndromem přecitlivělosti. 3 Existují údaje o tom, že lamotrigin může zhoršit parkinsonické symptomy u pacientů s již dříve existující Parkinsonovou chorobou, a izolované zprávy o extrapyramidových účincích a choreoathetose u pacientů s touto diagnózou. 4 Jaterní dysfunkci lze obvykle očekávat společně s reakcí přecitlivělosti, ale byl hlášen výskyt izolovaných případů bez zjevných příznaků přecitlivělosti. Údaje o účinku lamotriginu na růstu, vývoj a poznávací funkce u dětí jsou nedostatečné. 4.9 Předávkování Příznaky 15/19

16 Bylo popsáno akutní požití dávek odpovídajících deseti- až dvacetinásobku maximální terapeutické dávky. Příznaky předávkování zahrnovaly nystagmus, ataxii, poruchy vědomí až kóma. Mohou se vyskytnout změny EKG (malé rozšíření QRS a prodloužení intervalu PR). Léčba V případě předávkování má být pacient hospitalizován a má mu být poskytována náležitá podpůrná léčba. V indikovaných případech má být provedena gastrická laváž. 5 FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Ostatní antiepileptika ATC kód: N03AX09 Mechanismus účinku Výsledky farmakologických studií svědčí o tom, že lamotrigin je frekvenčně závislým ( use-dependent ) blokátorem napěťově řízených sodíkových kanálů. Způsobem závislým na frekvenci a napětí blokuje rychle opakované výboje akčních potenciálů na neuronech ve tkáňové kultuře a inhibuje patologické uvolňování glutamátu (aminokyselina, která hraje klíčovou úlohu ve vzniku epileptických záchvatů), jakož i glutamátem evokované salvy akčních potenciálů. Farmakodynamické vlastnosti Ve studiích uspořádaných ke zhodnocení účinků léčiv na centrální nervový systém se výsledky získané po aplikaci dávek 240 mg lamotriginu podaných zdravým dobrovolníkům nelišily od výsledků po aplikaci placeba, zatímco jak fenytoin v dávce mg, tak diazepam v dávce 10 mg, významně narušily jemnou vizuálně motorickou koordinaci a pohyby očí, zvětšily kývání těla a navodily subjektivní sedativní příznaky. V jiné studii jednotlivé perorální dávky 600 mg karbamazepinu významně narušily jemnou vizuálně motorickou koordinaci a pohyby očí, zvětšily kývání těla a zrychlily srdeční frekvenci, zatímco výsledky získané po aplikaci lamotriginu v dávkách 150 mg a 300 mg se nelišily od výsledků po aplikaci placeba. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce Lamotrigin se rychle a beze zbytku vstřebává ze střeva a nepodléhá významné metabolizaci při prvním průchodu játry. Maximálních plazmatických koncentrací dosahuje asi 2,5 h po perorálním podání. Po požití potravy se doba nutná k dosažení maximálních koncentrací poněkud prodlouží, avšak rozsah vstřebávání není ovlivněn. Farmakokinetika je lineární až do 450 mg, což byla nejvyšší testovaná dávka. Existuje značné interindividuální kolísání v hodnotách stálých maximálních koncentrací, na druhé straně se však individuální koncentrace mění zřídka. Distribuce Na plazmatické bílkoviny se váže přibližně 55 % lamotriginu. Je velmi nepravděpodobné, že by uvolnění z vazby na plazmatické bílkoviny mohlo navodit toxické projevy. Distribuční objem představuje 0,92 až 1,22 l/kg. Metabolismus 16/19

17 Bylo prokázáno, že enzym UDP-glukuronyl transferáza se podílí na metabolizmu lamotriginu. Ve studii jedinců s Gilbertovým syndromem se průměrná clearance snížila v porovnání s normálními koncentracemi o 32 %, avšak hodnoty byly v rozmezí pozorovaném u celkové populace. Lamotrigin navozuje svůj vlastní metabolismus v mírném rozsahu závislém na dávce. Neexistuje však důkaz o tom, že by lamotrigin ovlivňoval farmakokinetiku ostatních antiepileptik, a údaje svědčí o tom, že pravděpodobně nedochází k interakci mezi lamotriginem a přípravky metabolizovanými enzymy cytochromu P450. Eliminace Průměrná clearance za ustáleného stavu představuje u zdravých dospělých 39 ± 14 ml/min. Clearance lamotriginu je hlavně metabolická s následným vylučováním glukuronidovaných metabolitů do moče. Méně než 10 % je vyloučeno v nezměněné formě močí. Pouze asi 2 % se vylučuje stolicí. Clearance a poločas rozpadu nezávisejí na dávce. Střední poločas eliminace je u zdravých dospělých hodin. Poločas eliminace lamotriginu je do značné míry ovlivňován průvodní medikací. Průměrný poločas se při souběžném podávání lamotriginu a léčiv stimulujících enzymy, jakými jsou karbamazepin a fenytoin, snižuje přibližně na 14 hodin a při podávání lamotriginu pouze s valproátem sodným se zvyšuje v průměru na 70 hodin. (viz bod 4.2) Zvláštní skupiny pacientů Děti Clearance lamotriginu přepočtena na tělesnou hmotnost je vyšší u dětí do 12 let než u dospělých. Nejvyšší hodnoty clearance je dosaženo u dětí mladších než 5 let. Biologický poločas lamotriginu je obecně kratší u dětí než u dospělých s průměrnou hodnotou přibližně 7 hodin, pokud se lamotrigin podává spolu s léčivy stimulujícími jaterní enzymy, jakými jsou karbamazepin a fenytoin, a zvyšuje se na půměrné hodnoty 45 až 50 hodin při současném podávání valproátu sodného (viz bod 4.2). Starší pacienti Výsledky farmakokinetických studií s lamotriginem u 12 zdravých starších dobrovolníků ve věku 65 až 76 let a u 12 mladých dobrovolníků ve věku 26 až 38 let po podání jednorázové dávky 150 mg odhalily, že průměrná hodnota plasmatické clearance je přibližně o 37 % nižší u mladších než u starších pacientů. Průměrná clearance starších pacientů (0,39 ml/min/kg) se však pohybuje v rozsahu průměrných hodnot clearance (od 0.31 do 0,65 ml/min/kg) získaných z proběhlých devíti klinických studií na mladších pacientech po podání jednorázové dávky pohybující se od 30 do 450 mg. Populační farmakokinetická analýzu u mladých a starších subjektů (včetně 12 starších dobrovolníků z farmakokinetické studie a 13 starších pacientů s epilepsií zařazených do monoterapie v klinických studiích) naznačila, že clearance lamotriginu se nezměnila v klinicky významném rozsahu. Po jednotlivých dávkách klesla předpokládaná clearance o 12 % z 35 ml/min ve věkové skupině 20 let a na 31 ml/min ve věkové skupině 70 let. Pokles po 48 týdenní léčbě byl 10 %, z 41 na 37 ml/min ve skupině mladších i starších pacientů. Dosud nebyly provedeny žádné specifické studie o farmakokinetice lamotriginu u starších pacientů s epilepsií. Pacienti s poruchou funkce ledvin S použitím lamotriginu u pacientů s renálním selháním nejsou žádné zkušenosti. Farmakokinetické studie s jednorázovými dávkami u subjektů s renálním selháním naznačují, že farmakokinetika lamotriginu je ovlivněna málo, ale plasmatické koncentrace hlavního metabolitu se zvýšily téměř osmkrát v důsledku snížené renální clearance. 17/19

18 Pacienti s poruchou funkce jater Byly provedeny farmakokinetické studie s jednorázovou dávkou na 24 pacientech s různým stupněm jaterního poškození a na 12 zdravých dobrovolnících sloužících jako kontrolní skupina. Střední hodnota clearence lamotriginu byla 0,31; 0,24 a 0,10 ml/min/kg ve skupinách A, B nebo C stupně (podle Childovy Pughovy klasifikace) jaterního poškození ve srovnání s 0,34 ml/min/kg ve skupině zdravých dobrovolníků. U pacientů se stupněm B nebo C jaterního poškození by měly být použity snížené dávky (viz bod 4.2). 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Studie reprodukční a vývojové toxicity u hlodavců a králíků neprokázaly teratogenní účinky, ale bylo pozorováno snížení hmotnosti plodu a opožděná osifikace skeletu při vystavení nižším nebo stejným dávkám očekávaným u klinické expozice. Vyšší expoziční hladiny nemohly být testovány na zvířatech vzhledem k maternální toxicitě, teratogenní potenciál lamotriginu nebyl určen pro dávky vyšší než odpovídají klinické expozici. Zvýšená fetální a rovněž postnatální mortalita u krys byla pozorována při podávání lamotriginu v pozdější fázi gestace (den 15-20). Tyto účinky byly pozorovány při očekávané klinické expozici. V experimentálních studiích na zvířatech nebylo pozorováno zhoršení fertility způsobené lamotriginem. Lamotrigin snížil u potkanů hladiny kyseliny listové u plodu. Nedostatek kyseliny listové je pravděpodobně spojen se zvýšeným rizikem výskytu vrozených malformací u zvířat i u lidí. 6 FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Mikrokrystalická celulóza Sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A) Monohydrát laktózy Povidon K-30 Magnesium stearát Koloidní bezvodý oxid křemičitý Mastek Žlutý oxid železitý (E172) 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se 6.3 Doba použitelnosti 3 roky 18/19

19 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 25 C. 6.5 Druh obalu a velikost balení PVC/ PVdC/ Al blistry obsahující 7, 14, 20, 21, 28, 30, 50, 56, 100 nebo 200 tablet. Na trhu.nemusí být dostupné všechny velikosti balení. 6.6 Speciální upozornění pro likvidaci přípravku Žádné zvláštní požadavky. 7 DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Ranbaxy (UK) Limited, 20 Balderton Street, Londýn, Velká Británie 8 REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) 21/395/07-C 9 DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE DATUM REVIZE TEXTU /19