Příloha č. 3 k rozhodnutí o převodu registrace sp.zn. sukls107673/2010 a sukls107676/2010

Transkript

1 Příloha č. 3 k rozhodnutí o převodu registrace sp.zn. sukls107673/2010 a sukls107676/2010 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Zalarlos comp 50 mg/12,5 mg Zalarlos comp 100 mg/25 mg 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna potahovaná tableta obsahuje 50 mg losartanum kalicum a 12,5 mg hydrochlorothiazidum. Jedna potahovaná tableta obsahuje 100 mg losartanum kalicum a 25 mg hydrochlorothiazidum. Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Potahovaná tableta Zalarlos comp 50 mg/12,5 mg: bílé, kulaté, bikonvexní potahované tablety o průměru 8 mm s půlící rýhou na obou stranách a na bočních stěnách,s vyraženým LH1na jedné straně. Zalarlos comp 100 mg/25 mg: bílé, kulaté, bikonvexní potahované tablety o průměru 10 mm s půlící rýhou na obou stranách a na bočních stěnách, s vyraženým LH2 na jedné straně. Tabletu lze rozdělit na dvě stejné poloviny. Půlící rýha má pouze usnadit dělení tablety pro snažší polykání, nikoliv za účelem dělení dávky. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Zalarlos comp je indikován k léčbě esenciální hypertenze u pacientů, jejichž krevní tlak není dostatečně kontrolován samotným losartanem nebo hydrochlorothiazidem. 4.2 Dávkování a způsob podání Zalarlos comp lze podávat současně s jinými antihypertenzivy. Tablety se polykají a zapíjí se sklenicí vody. Zalarlos comp může být užíván nezávisle na jídle. Hypertenze a hydrochlorothiazid se nepoužívají jako úvodní léčba, ale k léčbě u pacientů, jejichž krevní tlak není dostatečně kontrolován samotným losartanem nebo hydrochlorothiazidem. Doporučuje se titrace dávky s jednotlivými složkami (losartan a hydrochlorothiazid). Stránka 1 z 15

2 Pokud je to klinicky indikováno, u pacientů, jejichž krevní tlak není dostatečně kontrolován, je možno zvážit přímý přechod z monoterapie na fixní kombinaci. Obvyklá udržovací dávka přípravku Zalarlos comp je jedna tableta Zalarlos comp 50 mg/12,5 mg (50 mg losartanu a 12,5 mg hydrochlorothiazidu) jednou denně. U pacientů, kteří dostatečně neodpovídají na léčbu přípravkem Zalarlos comp 50 mg/12,5 mg, může být dávka zvýšena na 1 tabletu přípravku Zalarlos comp 100 mg/25 mg (100 mg losartanu a 25 mg hydrochlorothiazidu) jednou denně. Maximální dávka je 1 tableta přípravku Zalarlos comp 100 mg/25 mg jednou denně. Antihypertenzní účinek obvykle nastupuje během tří až čtyř týdnů po zahájení léčby. U pacientů, u kterých byla vytitrována dávka 100 mg losartanu a je u nich nutná další kompenzace krevního tlaku, mohou být použity tablety obsahující losartan 100 mg a hydrochlorothiazid 12,5 mg. Použití u pacientů s renálním poškozením a u pacientů na hemodialýze U pacientů se středně závažným renálním poškozením (tj. clearance kreatininu ml/min) není nutná úprava úvodní dávky. Tablety losartanu s hydrochlorothiazidem se u hemodialyzovaných pacientů nedoporučují. Tablety losartanu s hydrochlorothiazidem nesmí být používány u pacientů s těžkým renálním poškozením (tj. clearance kreatininu < 30 ml/min) (viz bod 4.3). Použití u pacientů s intravaskulární deplecí objemu Deplece objemu a/nebo sodíku by měla být upravena před podáním tablet losartanu s hydrochlorothiazidem. Použití u pacientů s jaterním poškozením /hydrochlorothiazid je kontraindikován u pacientů s těžkým jaterním poškozením (viz bod 4.3). Použití u starších pacientů U starších pacientů obvykle není nutná úprava dávkování. Použití u dětí a dospívajících (do 18 let) S léčbou dětí a dospívajících nejsou zkušenosti. Proto se losartan/hydrochlorothiazid nemá podávat dětem a dospívajícím. 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na losartan, na sulfonamidové deriváty (jako hydrochlorothiazid) nebo na kteroukoli pomocnou látku (viz bod 6.1). Hypokalémie nebo hyperkalcémie neodpovídající na léčbu. Těžké jaterní poškození, cholestáza a biliární obstrukční poruchy. Rezistentní hyponatrémie. Symptomatická hyperurikémie/dna. Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz bod 4.4 a 4.6). Těžké renální poškození (tj. clearance kreatininu < 30 ml). Anurie. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Angioedém Pacienti s angioedémem (otok obličeje, rtů, krku a/nebo jazyka) v anamnéze by měli být pečlivě sledováni (viz bod 4.8). Hypotenze a deplece intravaskulárního objemu Stránka 2 z 15

3 U pacientů s deplecí objemu a/nebo solí v důsledku intenzivní diuretické terapie, diety omezující sůl, průjmu nebo zvracení, se může vyskytnout symptomatická hypotenze, obvykle po první dávce. Tyto stavy je nutno před podáváním přípravku Zalarlos comp upravit. (viz bod 4.2 a 4.3). Iontová nerovnováha Iontová nerovnováha je častá u pacientů s renálním poškozením s diabetem nebo bez něj, a je tedy třeba s touto skutečností počítat. Proto je třeba pečlivě monitorovat hladiny draslíku a kreatininu v plazmě, zejména u pacientů se srdečním selháním a clearance kreatininu ml/min. Současné podávání kalium šetřících diuretik, doplňků draslíku a solí obsahujících draslík s losartanem/hydrochlorothiazidem se nedoporučuje (viz bod 4.5.). Porucha funkce jater Na základě farmakokinetických údajů, které prokazují významně zvýšené plazmatické koncentrace losartanu u pacientů s cirhózou, se má Zalarlos comp používat s opatrností u pacientů s mírnou až středně závažnou jaterní dysfunkcí v anamnéze. Nejsou zkušenosti s léčbou pacientů se závažným jaterním poškozením. Zalarlos comp se tudíž nedoporučuje u pacientů s těžkým poškozením funkce jater (viz body 4.2, 4.3 a 5.2). Porucha funkce ledvin V důsledku inhibice systému renin-angiotensin-aldosteron byly pozorovány změny renálních funkcí včetně renálního selhání (zejména u pacientů, jejichž renální funkce je závislá na systému reninangiotensin-aldosteron, jako jsou pacienti s těžkou srdeční insuficiencí nebo stávající renální dysfunkcí). Stejně jako u jiných léků, které ovlivňují systém renin-angiotensin-aldosteron, byly zjištěny zvýšené hodnoty močoviny v krvi a sérového kreatininu u pacientů s bilaterální stenózou renální tepny nebo stenózou tepny zásobující solitární ledvinu; tyto změny renálních funkcí mohou být po přerušení terapie reverzibilní. se má používat s opatrností u pacientů s bilaterální stenózou renální tepny nebo stenózou tepny zásobující solitární ledvinu. Transplantace ledvin Neexistují zkušenosti u pacientů s nedávnou transplantací ledvin. Primární hyperaldosteronismus Pacienti s primárním hyperaldosteronismem nebudou obecně odpovídat na antihypertenziva působící prostřednictvím inhibice systému renin-angiotensin. Použití přípravku Zalarlos comp se proto nedoporučuje. Ischemická choroba srdeční a cerebrovaskulární onemocnění Stejně jako u všech antihypertenziv může nadměrný pokles krevního tlaku u pacientů s ischemickým kardiovaskulárním a cerebrovaskulárním onemocněním vyvolat infarkt myokardu či cévní mozkovou příhodu. Srdeční selhání U pacientů se srdečním selháním s renálním poškozením nebo bez poškození ledvin existuje stejně jako u jiných léků ovlivňujících systém renin-angiotensin riziko těžké arteriální hypotenze a (často akutní) poruchy funkce ledvin. Stenóza aorty a mitrální chlopně, obstrukční hypertrofická kardiomyopatie Stejně jako u jiných vazodilatátorů je nutná zvláštní opatrnost u pacientů se stenózou aorty nebo mitrální chlopně, nebo obstrukční hypertrofickou kardiomyopatií. Etnické rozdíly Stejně jako u inhibitorů angiotensin-konvertujícího enzymu se zdá, že losartan a další antagonisté angiotenzinu jsou méně účinní na snížení krevního tlaku u černošské populace než u populace jiného Stránka 3 z 15

4 původu, pravděpodobně v důsledku vyšší prevalence stavů s nízkou hladinou reninu u černošské hypertenzní populace. Těhotenství Léčba přípravkem Zalarlos comp by neměla být zahájena během těhotenství. S výjimkou pacientek, pro které je pokračování v léčbě losartanem/hydrochlorothiazidem nezbytné, by všechny ostatní pacientky měly být v případě plánovaného těhotenství převedeny na jinou antihypertenzní léčbu, která má ověřený bezpečnostní profil, pokud jde o podávání v těhotenství. Pokud došlo k otěhotnění, je třeba podávání přípravku Zalarlos comp ihned ukončit a pokud je to vhodné, je nutné zahájit jiný způsob léčby (viz body 4.3 a 4.6). Hydrochlorothiazid Hypotenze a nerovnováha elektrolytů/tekutin Stejně jako u jiných antihypertenziv se může u některých pacientů vyskytnout symptomatická hypotenze. Pacienti by měli být sledováni z hlediska klinických projevů nerovnováhy tekutin a elektrolytů, např. deplece objemu, hyponatrémie, hypochloremická alkalóza, hypomagnezinémie nebo hypokalémie, které se mohou vyskytnout během delšího průjmu či zvracení. U takových pacientů je nutno v příslušných intervalech provádět pravidelné stanovování hladin sérových elektrolytů. Při horkém počasí se u edematózních pacientů může objevit diluční hyponatrémie. Metabolické a endokrinní účinky Thiazidy mohou porušit toleranci glukózy. Může být nutná úprava dávky antidiabetik včetně inzulinu (viz bod 4.5). Během léčby thiazidy se může projevit latentní diabetes mellitus. Thiazidy mohou snížit vylučování vápníku močí a mohou vyvolat přechodné a mírné zvýšení hladiny vápníku v séru. Výrazná hyperkalcémie může nasvědčovat skrytému hyperparathyreoidismu. Před vyšetřením funkce příštítných tělísek se mají thiazidy vysadit. Léčba thiazidovými diuretiky může vést ke zvýšení hladin cholesterolu a triglyceridů. Léčba thiazidy může u některých pacientů vyvolat hyperurikémii a/nebo dnu. Jelikož losartan snižuje hladiny kyseliny močové, kombinace losartanu s hydrochlorothiazidem diuretiky navozenou hyperurikémii mírní. Porucha funkce jater Thiazidy je třeba užívat s opatrností u pacientů s poruchou funkce jater nebo s progresivní chorobou jater, neboť by mohly způsobit intrahepatální cholestázu s projevy od lehké alterace vodní a elektrolytové rovnováhy až po stavy vyúsťující v jaterní koma. Zalarlos comp je u pacientů s těžkou poruchou funkce jater kontraindikován (viz body 4.3 a 5.2). Další upozornění U pacientů léčených thiazidy se mohou vyskytnout reakce z přecitlivělosti a to bez ohledu na to, zda mají alergii nebo bronchiální astma v anamnéze. Při použití thiazidů byla popsána exacerbace nebo aktivace systémového lupus erythematodes. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Bylo popsáno, že rifampicin a flukonazol snižují hladiny aktivního metabolitu. Klinické důsledky této interakce nebyly hodnoceny. Stránka 4 z 15

5 Stejně jako u jiných léků blokujících angiotensin II nebo jeho účinky může současné používání jiných kalium šetřících diuretik (např. spironolakton, triamteren, amilorid), doplňků draslíku, nebo doplňků solí obsahujících draslík, vést ke zvýšení hladiny draslíku v séru. Současné podávání těchto léčiv se nedoporučuje. Stejně jako u jiných léků ovlivňujících vylučování sodíku, může být sníženo vylučování lithia. Proto je třeba při souběžném podávání solí lithia s antagonisty receptoru angiotensinu II pečlivě sledovat hladiny lithia v séru. Pokud jsou antagonisté receptoru angiotensinu II podávány souběžně s nesteroidními antiflogistiky NSAID, (tj. selektivní inhibitory COX-2, kyseliny acetylsalicylové v protizánětlivých dávkách a neselektivními NSAID) může dojít ke snížení antihypertenzního účinku. Souběžné používání antagonistů angiotensinu II nebo diuretik a NSAID může vést ke zvýšení rizika zhoršení funkce ledvin včetně možnosti akutního selhání ledvin, zvýšení hladiny kalia v séru, zejména u pacientů se sníženou funkcí ledvin. Tato kombinace se má podávat s opatrností, zejména u starších lidí. Pacienti musí být odpovídajícím způsobem zavodňováni, přičemž po zahájení souběžné léčby a pak pravidelně poté je nutno zvážit monitorování renálních funkcí. U některých pacientů se sníženou funkcí ledvin léčených nesteroidními antirevmatiky, včetně selektivních inhibitorů cyklooxygenázy 2, může současné podávání antagonistů receptoru angiotenzinu II vést k dalšímu zhoršení renálních funkcí. Tyto účinky jsou obvykle reverzibilní. Jiné látky navozující hypotenzi jako jsou tricyklická antidepresiva, antipsychotika, baklofen, amifostin: současné podávání s těmito léčivy, jejichž hlavním účinkem nebo nežádoucím účinkem je snížení tlaku krve, může riziko hypotenze zesílit. Hydrochlorothiazid Při souběžném podávání s níže uvedenými léky může dojít interakcím s thiazidovými diuretiky. Alkohol, barbituráty, narkotika nebo antidepresiva Může dojít k zesílení ortostatické hypotenze. Antidibetika (perorální antidiabetika a inzulin) Léčba thiazidem může ovlivnit glukózovou toleranci. Může být nutná úprava dávky antidiabetika. Metformin je nutno používat opatrně kvůli riziku laktátové acidózy, vyvolané možným selháním funkce ledvin v souvislosti s hydrochlorothiazidem. Jiná antihypertenziva Aditivní účinek. Cholestyramin a kolestipolové pryskyřice Absorpce hydrochlorothiazidu je v přítomnosti aniontových iontoměničových pryskyřic zhoršena. Jednotlivé dávky buď cholestyraminu nebo kolestipolových pryskyřic vážou hydrochlorothiazid a snižují jeho absorpci z gastrointestinálního traktu až o 85, respektive 43%. Kortikosteroidy, ACTH Může dojít k zesílení deplece minerálů, zejména hypokalémie. Presorické aminy (např. adrenalin) Možné snížení odpovědi na presorické aminy, které nicméně není natolik výrazné, aby vylučovalo jejich použití. Periferní myorelaxancia, nedepolarizující (např. tubokurarin) Možné zesílení odpovědi na myorelaxancia. Stránka 5 z 15

6 Lithium Diuretika snižují renální clearance lithia a přinášejí vysoké riziko lithiové toxicity; současné používání se nedoporučuje. Léčivé přípravky používané při léčbě dny (probenecid, sulfinpyrazon a alopurinol) Úprava dávky urikosurik může být nezbytná, protože hydrochlorothiazid může zvyšovat hladinu kyseliny močové v séru. Zvýšení dávek probenecidu nebo sulfinpyrazonu může být nezbytné. Současné podávání thiazidu může zvýšit incidenci hypersenzitivních reakcí na allopurinol. Anticholinergika (např. atropin, biperiden) Zvýšení biologické dostupnosti thiazidových diuretik prostřednictvím snížení gastrointestinální motility a rychlosti vyprazdňování žaludku. Cytotoxické léky (např. cyklofosfamid, metotrexát) Thiazidy mohou snížit vylučování cytotoxických léčivých přípravků ledvinami a zesílit jejich myelosupresivní účinky. Salicyláty V případě vysokých dávek salicylátů může hydrochlorothiazid zesílit toxické účinky salicylátů na centrální nervový systém. Methyldopa Existují ojedinělá hlášení hemolytické anémie vyskytnuvší se při současném podávání hydrochlorothiazidu a methyldopy. Cyklosporin Souběžná léčba s cyklosporinem může zvýšit riziko hyperurikémie a komplikací připomínajících dnu. Digitalisové glykosidy Hypokalémie nebo hypomagnesinémie vyvolaná thiazidy může usnadnit nástup digitalisem navozených srdečních arytmií. Léčivé přípravky ovlivněné změnami hladin draslíku v séru Pravidelné sledování sérového draslíku a EKG se doporučuje při podávání kombinace / Hydrochlorothiazid s léčivými přípravky, které mohou být ovlivněny změnami hladiny draslíku v séru (např.digitalisové glykosidy a antiarytmika), a s následujícími léčivými přípravky navozujícími torsades de pointes (komorová tachykardie) (včetně některých antiarytmik), jelikož hypokalémie je predisponujícím faktorem vzniku torsades de pointes (komorové tachykardie): Antiarytmika třídy Ia (např. chinidin, hydrochinidin, disopyramid). Antiarytmika třídy III (např. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid). Některá antipsychotika (např. thioridazin, chlorpromazin, levomepromazin, trifluoperazin, cyamemazin, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol). Jiné (např. bepridil, cisaprid, difemanil, i.v. erythromycin, halofantrin, mizolastin, pentamidin, terfenadin, i.v. vinkamin). Vápníkové soli Thiazidová diuretika mohou zvyšovat hladiny sérového vápníku v důsledku sníženého vylučování.pokud musejí být doplňky vápníku předepisovány, musí být hladiny vápníku v séru monitorovány a podle toho musí být dávkování vápníku upraveno. Interakce s laboratorními testy Kvůli účinkům na metabolizmus vápníku mohou thiazidy interferovat s testy funkce příštítné žlázy (viz bod 4.4). Stránka 6 z 15

7 Karbamazepin Riziko symptomatické hyponatrémie. Je třeba provádět klinické a biologické monitorování. Jodované kontrastní látky Při dehydrataci navozené diuretiky existuje zvýšené riziko akutního selhání ledvin, zvláště při vysokých dávkách jodovaného přípravku. Pacienti musí být před podáním těchto látek rehydratováni. Amfotericin B (parenterální), kortikosteroidy, ACTH nebo stimulační laxativa Hydrochlorothiazid může zesilovat nerovnováhu elektrolytů, zejména hypokalémii. 4.6 Těhotenství a kojení Těhotenství Používání přípravku Zalarlos comp v prvním trimestru těhotenství se nedoporučuje (viz bod 4.4). Používání přípravku Zalarlos comp v druhém a třetím trimestru těhotenství je kontraindikováno (viz bod 4.3 a 4.4). Epidemiologické důkazy týkající se rizika teratogenity při podávání ACE inhibitorů během prvního trimestru těhotenství nebyly nezvratné; malý nárůst rizika však nelze vyloučit. I když neexistují žádné kontrolované epidemiologické údaje pokud jde o riziko při podávání antagonistů receptoru angiotenzinu II, pro tuto třídu léčiv může existovat riziko podobné. Pokud pokračování v léčbě antagonisty receptoru angiotenzinu II není považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství musí být převedeny na jinou léčbu vysokého krevního tlaku, a to takovou, která má ověřený bezpečnostní profil, pokud jde o podávání v těhotenství. Jestliže je diagnóza těhotenství stanovena, léčba přípravkem Zalarlos comp musí být ihned ukončena, a pokud je to vhodné, je nutné zahájit jiný způsob léčby. Jsou-li inhibitory angiotensinu II podávány v druhém a třetím trimestru těhotenství, mohou mít fetotoxicický účinek (snížení funkce ledvin, oligohydramnion, opoždění osifikace lebky) a projevy neonatální toxicity (renální selhání, hypotenzi, hyperkalémii) (viz bod 5.3). Pokud byly ženy léčeny přípravkem Zalarlos comp po druhém trimestru těhotenství, doporučuje se ultrazvukové vyšetření ledvin a lebky. Děti matek, které užívaly v těhotenství přípravek Zalarlos comp., musí být pečlivě sledovány, zda se u nich neobjeví hypotenze (viz bod 4.3 a 4.4). Zkušenosti s hydrochlorothiazidem v těhotenství, zvláště v prvním trimestru, jsou omezené. Studie na zvířatech jsou nedostatečné. Hydrochlorothiazid prostupuje placentou. Na základě farmakologického mechanizmu účinku hydrochlorothiazidu může jeho užití během druhého a třetího trimestru ovlivnit fetoplacentární perfuzi a může způsobit fetální a neonatální projevy jako ikterus, poruchu rovnováhy elektrolytů a trombocytopenii. Hydrochlorothiazid se nemá používat na léčbu gestačního edému, gestační hypertenze nebo preeklampsie pro riziko snížení objemu plazmy a placentární hypoperfuzi, bez pozitivního vlivu na průběh choroby. Hydrochlorothiazid se nemá používat v léčbě esenciální hypertenze u těhotných žen s výjimkou vzácných situací, kdy jiná léčba nelze použít. Kojení Nejsou dostupné údaje o používání přípravku Zalarlos comp během kojení. Hydrochlorothiazid se vylučuje do mateřského mléka. Užívání přípravku Zalarlos comp se během kojení nedoporučuje. Je Stránka 7 z 15

8 vhodnější použít jiné léky, které mají lépe ověřený bezpečnostní profil během kojení, obzvláště u matek kojících novorozence nebo předčasně narozené dítě 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny Při řízení a obsluze strojů je však třeba mít na paměti, že se při antihypertenzní léčbě může vyskytnout závrať nebo malátnost, a to zejména na počátku léčby nebo při zvýšení dávky. 4.8 Nežádoucí účinky Níže uvedené nežádoucí účinky jsou klasifikovány podle tříd orgánových systémů a četnosti za použití následující konvence: velmi časté ( 1/10), časté ( 1/100 až <1/10), méně časté ( 1/1000 až <1/100), vzácné ( 1/10000 až < 1/1000), velmi vzácné (<1/10000), není známo (<1/10000) (z dostupných údajů nelze zjistit). V klinických hodnoceních provedených s kombinací draselná sůl losartanu a hydrochlorothiazid nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky specifické pro tuto kombinaci. Nežádoucí účinky byly omezeny na nežádoucí účinky dosud hlášené u draselné soli losartanu a/nebo hydrochlorothiazidu. V kontrolovaných klinických hodnoceních esenciální hypertenze byla závrať jediným nežádoucím účinkem hlášeným jako související s léčivými látkami, který se vyskytl s incidencí vyšší než u placeba u 1% nebo více pacientů léčených losartanem a hydrochlorothiazidem. Kromě těchto účinků jsou zde další následující nežádoucí účinky hlášené po uvedení přípravku na trh: Poruchy jater a žlučových cest Vzácné: hepatitida. Vyšetření Vzácné: hyperkalémie, zvýšení ALT. Níže uvedené nežádoucí účinky byly pozorovány u jednotlivých složek a mohou se potenciálně vyskytnout u kombinace sodná sůl losartanu /hydrochlorothiazid: Poruchy krve a lymfatického systému Méně časté: anémie, Henoch-Schönleinova purpura, ekchymóza, hemolýza. Poruchy imunitního systému Vzácné: anafylaktické reakce, angioedém, kopřivka. Poruchy metabolizmu a výživy Méně časté: anorexie, dna. Psychiatrické poruchy Časté: insomnie Méně časté: úzkost, úzkostná porucha, panická porucha, zmatenost, deprese, abnormální sny, poruchy spánku, somnolence, porucha paměti. Poruchy nervového systému Stránka 8 z 15

9 Časté: bolest hlavy, závrať. Méně časté: nervozita, parestézie, periferní neuropatie, třes, migréna, synkopa. Poruchy oka Méně časté: rozostřené vidění, pálení/píchání v oku, konjunktivitida, pokles ostrosti vidění. Poruchy ucha a labyrintu Méně časté: vertigo, tinnitus. Srdeční poruchy Méně časté: hypotenze, ortostatická hypotenze, sternalgie, angina pectoris, AV blokáda II. stupně, cévní mozková příhoda, infarkt myokardu, palpitace, arytmie (fibrilace síní, sinusová bradykardie, tachykardie, komorová tachykardie, fibrilace komor) Cévní poruchy Méně časté: vaskulitida. Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Časté: kašel, infekce horních cest dýchacích, překrvení nosní sliznice, sinusitida, onemocnění dutin Méně časté: bolest hltanu, faryngitida, laryngitida, dušnost, bronchitida, epistaxe, rýma, překrvení sliznice dýchacích cest. Gastrointestinální poruchy Časté: bolest břicha, nevolnost, průjem, dyspepsie. Méně časté: zácpa, bolest zubů, sucho v ústech, flatulence, gastritida, zvracení. Poruchy jater a žlučových cest Není známo: poruchy funkce jater. Poruchy kůže a podkožní tkáně Méně časté: alopecie, dermatitida, suchost kůže, erytém, návaly, fotosenzitivita, svědění, vyrážka, kopřivka, pocení. Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Časté: svalové křeče, bolest v zádech, bolest nohou, myalgie Méně časté: bolest paží, otok kloubů, bolest kolene, bolest kostí a svalů, bolest ramene, ztuhlost, artralgie, artritida, fibromyalgie, svalová slabost. Poruchy ledvin a močových cest Méně časté: nykturie, polakisurie, infekce močových cest. Poruchy reprodukčního systému a choroby prsů Méně časté: snížené libido, impotence. Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Časté: astenie, slabost, bolest na hrudi. Méně časté: otok tváře, horečka. Vyšetření Časté: hyperkalémie, mírné snížení hematokritu a hemoglobinu. Méně časté: mírné zvýšení sérových hladin urey a kreatininu. Velmi vzácné: zvýšení jaterních enzymů a bilirubinu. Stránka 9 z 15

10 Hydrochlorothiazid Poruchy krve a lymfatického systému Méně časté: agranulocytóza, aplastická anémie, hemolytická anémie, leukopenie, purpura, trombocytopenie. Poruchy imunitního systému Vzácné: anafylaktické reakce. Poruchy metabolizmu a výživy Méně časté: anorexie, hyperglykémie, hyperurikémie, hypokalémie, hyponatrémie. Psychiatrické poruchy Méně časté: insomnie. Poruchy nervového systému Časté: bolest hlavy. Poruchy oka Méně časté: přechodné rozmazané vidění, xanthopsie. Cévní poruchy Méně časté: nekrotizující angiitida (vaskulitida, kožní vaskulitida). Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Méně časté: respirační tíseň včetně pneumonitidy a edému plic. Gastrointestinální poruchy Méně časté: sialoadenitida, spasmy, podráždění žaludku, nauzea, zvracení, průjem, zácpa. Poruchy jater a žlučových cest Méně časté: ikterus (intrahepatální cholestáza), pankreatitida. Poruchy kůže a podkožní tkáně Méně časté: fotosenzitivita, kopřivka, toxická epidermální nekrolýza. Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Méně časté: svalové křeče. Poruchy ledvin a močových cest Méně časté: glykosurie, intersticiální nefritida, renální dysfunkce, selhání ledvin. Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Méně časté: horečka, závrať. 4.9 Předávkování Nejsou k dispozici specifické informace k léčbě předávkování přípravkem Zalarlos comp. Léčba je symptomatická a podpůrná. Léčba přípravkem Zalarlos comp by měla být ukončena a pacient pečlivě sledován. Navržená opatření zahrnují navození zvracení, pokud k požití došlo nedávno, a nápravu dehydratace, elektrolytové nerovnováhy, hepatického kómatu a hypotenze pomocí zavedených postupů. O předávkování u lidí jsou k dispozici jen omezené údaje. Nejpravděpodobnějšími projevy Stránka 10 z 15

11 předávkování by byla hypotenze a tachykardie; bradykardie se může vyskytnout v důsledku parasympatické (vagové) stimulace. Pokud by se vyskytla symptomatická hypotenze, je nutno zahájit podpůrnou léčbu. Ani losartan, ani jeho aktivní metabolit nelze odstranit hemodialýzou. Hydrochlorothiazid Nejčastějšími pozorovanými příznaky a symptomy jsou příznaky a symptomy zapříčiněné deplecí elektrolytů (hypokalémie, hypochlorémie, hyponatrémie) a dehydratace v důsledku nadměrné diurézy. Pokud byl rovněž podán digitalis, může hypokalémie zesílit akutní srdeční arytmie. Míra, do jaké je hydrochlorothiazid odstraňován hemodialýzou, nebyla stanovena. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: antagonisté angiotensinu II a diuretika ATC kód: C09DA01 /hydrochlorothiazid Bylo prokázáno, že složky přípravku Zalarlos comp mají aditivní účinek na snížení krevního tlaku a že snižují krevní tlak více, než jednotlivé složky přípravku samostatně. Tento účinek je považován za důsledek příznivého působení obou složek. Díky diuretickému účinku hydrochlorothiazid zvyšuje aktivitu reninu v plazmě, sekreci aldosteronu a hladiny angiotensinu II a snižuje hladinu draslíku v séru, zatímco losartan blokuje všechny fyziologicky relevantní účinky angiotensinu II včetně inhibice sekrece aldosteronu, čímž by mohlo dojít ke snížení ztrát draslíku spojených s použitím diuretika. Bylo prokázáno, že losartan má mírný a přechodný urikosurický účinek. Bylo rovněž prokázáno, že hydrochlorothiazid způsobuje mírné zvýšení hladiny kyseliny močové, kombinace losartanu a hydrochlorothiazidu má sklon oslabovat diuretikem navozenou hyperurikémii. Antihypertenzivní účinek přípravku Zalarlos comp přetrvává 24 hodin. V klinických studiích probíhajících nejméně 1 rok se antihypertenzní účinek udržel při pokračování léčby. Přes významné snížení krevního tlaku nemělo podávání přípravku Zalarlos comp významný vliv na srdeční frekvenci. V klinických studiích byl po 12 týdnech léčby kombinací losartan 50 mg/hydrochlorothiazid 12,5 mg průměrný nejnižší diastolický tlak v sedě snížen až o 13,2 mm Hg. Zalarlos comp je účinný na snížení krevního tlaku u mužů a žen, černošských i nečernošských, mladších (< 65 let) i starších ( 65 let) pacientů a u všech stupňů hypertenze. je synteticky připraveným perorálním antagonistou receptoru angiotensinu-ii (typy AT 1 ). Angiotensin II, což je silný vasokonstriktor, je primárním aktivním hormonem renin / angiotensinového systému a důležitou determinantou patofyziologie hypertenze. Angiotensin II se váže na receptor AT 1, který se nachází v mnohých tkáních (např. hladké svalovině cév, nadledvinkách, ledvinách a v srdci) a který vykazuje několik důležitých biologických funkcí,včetně vasokonstrikce a uvolnění aldosteronu. Angiotensin II rovněž stimuluje proliferaci buněk hladké svaloviny. selektivně blokuje receptor AT 1. In vitro a in vivo losartan a jeho farmakologicky aktivní karboxylový metabolit E-3174 blokují všechny fyziologicky relevantní účinky angiotensinu II, bez ohledu na zdroj nebo cestu jeho syntézy. nemá agonistický účinek ani neblokuje receptory jiných hormonů ani iontové kanály důležité pro kardiovaskulární regulaci. navíc neinhibuje ACE (kinináza II), což je enzym, který degraduje bradykinin. V důsledku toho nezesiluje nežádoucí účinky zprostředkované bradykininem. Během podávání losartanu vede odstranění negativní zpětné vazby na vylučování reninu zprostředkované angiotensinem II ke zvýšení aktivity reninu v plazmě (plasma renin activity - PRA). Zvýšení PRA vede ke zvýšení angiotensinu II v plazmě. Navzdory těmto zvýšením jsou antihypertenzní aktivita a pokles plazmatických koncentrací aldosteronu zachovány, což ukazuje na Stránka 11 z 15

12 účinnou blokádu receptoru angiotensinu II. Po vysazení losartanu poklesly hladiny PRA a angiotensinu II do 3 dnů na výchozí hodnoty. Jak losartan, tak jeho hlavní aktivní metabolit, mají mnohem vyšší afinitu k receptoru AT 1, než k receptoru AT 2. Aktivní metabolit je v hmotnostním vyjádření 10 až 40krát účinnější než losartan. Ve studii specificky navržené k vyhodnocení incidence kašle u pacientů léčených losartanem v porovnání s pacienty léčenými ACE inhibitory byla incidence kašle hlášeného pacienty léčenými losartanem nebo hydrochlorothiazidem podobná a byla významně nižší než u pacientů léčených ACE inhibitorem. Kromě toho v celkové analýze 16 dvojitě zaslepených klinických hodnocení na 4131 pacientech byla incidence spontánně hlášeného kašle u pacientů léčených losartanem podobná (3,1%) incidenci u pacientů léčených placebem (2,6%) nebo hydrochlorothiazidem (4,1%), zatímco incidence u pacientů, kterým byly podávány ACE inhibitory, byla 8,8%. U nediabetických hypertenzních pacientů s proteinurií podávání draselné soli losartanu významně snižuje proteinurii, frakční exkreci albuminu a IgG. zachovává míru glomerulární filtrace a snižuje filtrační frakci. Obecně losartan způsobuje snížení hladiny kyseliny močové v séru (obvykle < 0,4 mg/dl), což při chronické léčbě přetrvávalo. neměl žádný vliv na autonomní reflexy a neměl žádný trvalý vliv na plazmatický noradrenalin. U pacientů se selháním levé komory navodily dávky losartanu 25 mg a 50 mg pozitivní hemodynamické a neurohormonální účinky vyznačující se zvýšením srdečního indexu a poklesem plicního kapilárního tlaku v zaklínění (capillary wedge pressure), systémové cévní rezistence, střední hodnoty systémového arteriálního tlaku a rychlosti srdeční akce a snížením cirkulujících hladin aldosteronu a noradrenalinu. Výskyt hypotenze byl u těchto pacientů se selháním srdce závislý na dávce. Hypertenzní studie V kontrolovaných klinických studiích navodilo podávání losartanu jednou denně pacientům s mírnou až středně těžkou esenciální hypertenzí statisticky významné snížení systolického a diastolického krevního tlaku. Měření krevního tlaku 24 hodin po podání dávky v porovnání s měřením 5 až 6 hodin po dávce prokázalo snížení krevního tlaku po dobu 24 hodin; přirozený diurnální rytmus byl zachován. Snížení krevního tlaku na konci intervalu mezi dávkami dosahovalo 70 až 80% účinku pozorovaného 5 až 6 hodin po dávce. Vysazení losartanu u hypertenzních pacientů nevedlo k náhlému zvýšení krevního tlaku (rebound). Navzdory výraznému poklesu krevního tlaku losartan neměl žádné klinicky významné účinky na rychlost srdeční akce. je u žen i mužů stejně účinný, stejně tak u mladších (do 65 let) a starších hypertenzních pacientů. Studie LIFE Studie " Intervention For Endpoint reduction in hypertension" (LIFE) byla randomizovanou, trojitě zaslepenou, aktivním komparátorem kontrolovanou studií provedenou u 9193 hypertenzních pacientů ve věku od 55 do 80 let s hypertrofií levé komory dokumentovanou EKG. Pacienti byli randomizováni do skupiny léčené jednou denně losartanem v dávce 50 mg nebo do skupiny léčené jednou denně atenololem v dávce 50 mg. Pokud se nedosáhlo cílového krevního tlaku (< 140/90 mm Hg), byl napřed přidán hydrochlorothiazid (12,5 mg) a v případě potřeby byla poté dávka losartanu nebo atenololu zvýšena na 100 mg jednou denně. Pokud to bylo nezbytné k dosažení cílového krevního tlaku, byla přidána jiná antihypertenziva s výjimkou ACE inhibitorů,antagonistů angiotenzinu II nebo betablokátorů. Střední délka sledování byla 4,8 roku. Primárním cílovým parametrem byl souhrn kardiovaskulární morbidity a mortality měřený snížením kombinované incidence úmrtí z kardiovaskulárních příčin, cévních mozkových příhody a infarktů myokardu. V obou sledovaných skupinách byl krevní tlak významně snížen na podobné úrovně. Léčba losartanem vedla ke 13,0% snížení rizika dosažení cílového parametru (p=0,021, 95% interval Stránka 12 z 15

13 spolehlivosti 0,77-0,98) v porovnání s atenololem. Tento jev bylo zejména možno přisoudit snížení incidence cévní mozkové příhody. Léčba losartanem snižovala v porovnání s atenololem riziko cévní mozkové příhody o 25% (p=0,001, 95% interval spolehlivosti 0,63-0,89). Počty kardiovaskulárních úmrtí a infarktů myokardu nebyly mezi léčenými skupinami významně odlišné. Hydrochlorothiazid Hydrochlorothiazid je thiazidové diuretikum. Mechanismus antihypertenzního účinku thiazidů není zcela znám. Thiazidy ovlivňují renální tubulární mechanismy reabsorpce elektrolytů, přičemž přímo zvyšují exkreci sodíku a chloridového iontu v přibližně ekvivalentních množstvích. Diuretický účinek hydrochlorothiazidu snižuje objem plazmy, zvyšuje plazmatickou aktivitu reninu a zvyšuje vylučování aldosteronu s následnými zvýšeními ztrát draslíku a hydrogenuhličitanů močí, a snižuje sérové hladiny draslíku. Spojení renin-aldosteron je zprostředkováno angiotensinem II a proto současné podávání antagonistů receptoru angiotensinu II má vede ke snížení ztrát draslíku spojených s thiazidovými diuretiky. Po perorálním podání začne diuréza do 2 hodin, maxima dosahuje asi za 4 hodiny a trvá asi 6 až 12 hodin. Antihypertenzní účinek přetrvává po dobu až 24 hodin. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce Po perorálním podání se losartan dobře vstřebává a podstupuje metabolizmus prvního průchodu játry, přičemž se vytváří aktivní karboxylový metabolit a další neúčinné metabolity. Systémová biologická dostupnost losartanu v tabletách je asi 33%. Střední hodnoty maximálních koncentrací losartanu se dosáhne do jedné hodiny a jeho účinného metabolitu do 3 až 4 hodin. Podávání léčivého přípravku se standardizovaným jídlem nemělo na profil koncentrace losartanu v plazmě žádný klinicky významný vliv. Distribuce Jak losartan, tak jeho aktivní metabolit jsou z 99% vázány na bílkoviny plazmy, především na albumin. Distribuční objem losartanu je 34 litrů. Studie na potkanech ukazují, že losartan prostupuje hematoencefalickou bariérou velmi špatně, pokud vůbec. Hydrochlorothiazid Hydrochlorothiazid prostupuje placentární bariérou, ale neprostupuje hematoencefalickou bariérou a je vylučován do mateřského mléka. Biotransformace Asi 14% intravenózně či perorálně podané dávky losartanu se přeměňuje na účinný metabolit. Po perorálním a intravenózním podání draselné soli losartanu značené 14 C je radioaktivita plazmy přisuzována především losartanu a jeho účinnému metabolitu. Asi u 1% sledovaných jedinců byla zjištěna minimální přeměna losartanu na účinný metabolit. Kromě aktivního metabolitu se tvoří inaktivní metabolity, včetně dvou hlavních metabolitů tvořených hydroxylací butylového postranního řetězce a vedlejšího metabolitu, N-2 tetrazolglukuronidu. Eliminace Stránka 13 z 15

14 Plazmatická clearance losartanu je asi 600 ml/min a jeho účinného metabolitu 50 ml/min. Renální clearance losartanu je asi 74 ml/min a jeho aktivního metabolitu 26 ml/min. Při perorálním podávání losartanu se přibližně 4% dávky vyloučí v nezměněné podobě močí a asi 6% dávky se vyloučí močí v podobě účinného metabolitu. Farmakokinetika losartanu a jeho aktivního metabolitu je v rozmezí dávek až do 200 mg draselné soli losartanu, podané perorálně, lineární. Po perorálním podání klesá plazmatická koncentrace losartanu a jeho aktivního metabolitu polyexponenciálně, s konečným poločasem asi 2 hodiny (losartan), respektive 6-9 hodin (aktivní metabolit). Při podávání dávky 100 mg 1krát denně se losartan ani jeho aktivní metabolit v plazmě významně nehromadí. a jeho metabolity jsou vylučovány jak močí, tak žlučí. Po perorální dávce losartanu značeného 14 C člověku se okolo 35% radioaktivity objeví v moči a 58% ve stolici. Hydrochlorothiazid Hydrochlorothiazid není metabolizován, ale je rychle vylučován ledvinami. Při sledování plazmatických hladin po dobu alespoň 24 hodin bylo zjištěno, že plazmatický poločas se pohybuje mezi 5,6 a 14,8 hodinami. Do 24 hodin je alespoň 61% perorálně podané dávky vyloučeno v nezměněné formě. Individuální rozdíly u pacientů /hydrochlorothiazid Plazmatické koncentrace losartanu a jeho aktivního metabolitu a absorpce hydrochlorothiazidu u starších hypertoniků nejsou významně odlišné od plazmatických koncentrací u mladých hypertoniků. U pacientů s mírnou až středně těžkou alkoholovou jaterní cirhózou byly plazmatické hladiny losartanu a jeho aktivního metabolitu po perorálním podání 5krát, respektive 1,7krát vyšší, než u mladých mužských dobrovolníků. Ani losartan, ani jeho aktivní metabolit nelze hemodialýzou odstranit. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Předklinické údaje neodhalují žádná specifická rizika pro člověka na základě konvenčních studií obecné farmakologie, genotoxicity a kancerogenního potenciálu. Toxický potenciál kombinace losartan /hydrochlorothiazid byl hodnocen ve studiích chronické toxicity trvajících až šest měsíců na potkanech a psech po perorálním podání, přičemž změny pozorované v těchto studiích kombinace losartan /hydrochlorothiazid byly hlavně navozeny losartanovou složkou. Podávání kombinace losartan /hydrochlorothiazid navodilo pokles parametrů červených krvinek (erytrocyty, hemoglobin, hematokrit), vzestup močovinového dusíku v séru, pokles hmotnosti srdce (bez histologického korelátu) a gastrointestinální změny (slizniční léze, vředy, eroze a hemoragie). U potkanů nebo králíků léčených kombinací losartan /hydrochlorothiazid nebyl zjištěn žádný důkaz teratogenity. Fetální toxicita byla pozorována u potkanů, jak je doloženo mírným vzestupem nadpočetných žeber u generace F1, pokud byl přípravek samicím podávan před zabřeznutím a v průběhu březosti. Jak bylo pozorováno ve studiích s losartanem samotným, nežádoucí fetální a neonatální účinky, včetně renální toxicity a smrti plodu, se objevily pokud byla březím potkaním samicím podávána kombinace losartan /hydrochlorothiazid během pozdní březosti a/nebo laktace. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Jádro tablety mannitol (E421) mikrokrystalická celulosa Stránka 14 z 15

15 sodná sůl kroskarmelosy povidon (K-30) magnesium-stearát Potah tablety hypromelosa 2910/3 hyprolosa oxid titaničitý (E171) makrogol 400 hypromelosa 2910/ Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 4 roky 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Blistr: Uchovávejte při teplotě do 25 C. 6.5 Druh obalu a velikost balení Druh obalu: PVC/PVDC/Al blistr Velikost balení. Blistr: 28 potahovaných tablet 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Actavis Group PTC ehf. Reykjavikurvegur Hafnarfjordur Island 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO Zalarlos comp 50 mg/12,5 mg: 58/325/10-C Zalarlos comp 100 mg/25 mg: 58/326/10-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE DATUM REVIZE TEXTU Stránka 15 z 15