Příloha č. 3 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp. zn. sukls96713/2010 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Transkript

1 Příloha č. 3 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp. zn. sukls96713/2010 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU APO-COMBILOS 50/12,5 mg potahované tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna tableta obsahuje 50 mg losartanum kalicum a 12,5 mg hydrochlorothiazidum. Pomocné látky: monohydrát laktosy. Jedna tableta obsahuje 92,50 mg monohydrátu laktosy. Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Potahovaná tableta Světle žluté až žluté, oválné, bikonvexní potahované tablety s vyraženým APO na jedné straně a 50 12,5 na druhé straně. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Přípravek je indikován k léčbě esenciální hypertenze u pacientů, jejichž krevní tlak nebyl dostatečně kontrolován při léčbě samotným losartanem nebo hydrochlorothiazidem. 4.2 Dávkování a způsob podání Přípravek lze podávat současně s jinými antihypertenzivy. Tablety se polykají a zapíjí se sklenicí vody. Přípravek může být užíván nezávisle na jídle. Hypertenze: Přípravek se nepoužívá jako úvodní léčba, ale u pacientů, jejichž krevní tlak není adekvátně kontrolován samotným losartanem nebo hydrochlorothiazidem. Doporučuje se titrace dávky s jednotlivými složkami (losartan a hydrochlorothiazid). Pokud je to klinicky indikováno, u pacientů, jejichž krevní tlak není adekvátně kontrolován je možno zvážit přímý přechod z monoterapie na fixní kombinaci. Obvyklá udržovací dávka je jedna tableta přípravku (50 mg losartanu a 12,5 mg hydrochlorothiazidu) jednou denně. U pacientů, kteří adekvátně neodpovídají na léčbu, může být dávka zvýšena na 100 mg losartanu a 25 mg hydrochlorothiazidu jednou denně. Maximální dávka je 100 mg losartanu a 25 mg hydrochlorothizaidu jednou denně. Antihypertenzivní účinek obvykle nastupuje během tří až čtyř týdnů po zahájení léčby. 1/15

2 Použití u pacientů s renálním poškozením a hemodialyzovaných pacientů: U pacientů se středně závažným renálním poškozením (tj. clearance kreatininu ml/min) není nutná úprava úvodní dávky. Přípravek se nedoporučuje u hemodialyzovaných pacientů. Tablety s obsahem losartanu a hydrochlorothiazidu nesmí být používány u pacientů s těžkým renálním poškozením (tj. clearance kreatininu < 30 ml/min) (viz bod 4.3). Použití u pacientů s intravaskulární deplecí objemu: Deplece objemu a/nebo sodíku by měla být upravena před podáním přípravku. Použití u pacientů s jaterním poškozením: Přípravek je kontraindikován u pacientů s těžkým jaterním poškozením (viz bod 4.3). Použití u starších pacientů: U starších pacientů obvykle není nutná úprava dávkování. Použití u dětí a dospívajících (do 18 let): S léčbou dětí a dospívajících nejsou zkušenosti. Proto by losartan/hydrochlorothiazid neměl být podáván dětem a dospívajícím. 4.3 Kontraindikace - Hypersenzitivita na losartan, na sulfonamidové deriváty (jako hydrochlorothiazid) nebo na kteroukoli pomocnou látku (viz body 4.4 a 6.1). - Hypokalémie nebo hyperkalcémie neodpovídající na léčbu - Těžké jaterní poškození, cholestáza a biliární obstrukční poruchy - Rezistentní hyponatrémie - Symptomatická hyperurikémie/dna - Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz bod 4.4 a 4.6) - Těžké renální poškození (tj. clearance kreatininu < 30 ml) - Anurie 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Losartan Angioedém: Pacienti s angioedémem (otok obličeje, rtů, krku a/nebo jazyka) v anamnéze by měli být pečlivě sledováni (viz bod 4.8). Hypotenze a deplece intravaskulárního objemu: U pacientů s deplecí objemu a/nebo solí v důsledku diuretické terapie, diety omezující sůl, průjmu nebo zvracení se může vyskytnout symptomatická hypotenze, obvykle po první dávce nebo po zvýšení dávky. Tyto stavy by se měly upravit před podáváním přípravku (viz bod 4.2). Nerovnováha elektrolytů: Nerovnováha elektrolytů je častá u pacientů s renálním poškozením s diabetem nebo bez něj, a je tedy třeba s touto skutečností počítat. Proto je třeba pečlivě monitorovat hladiny draslíku a kreatininu v plazmě, zejména u pacientů se srdečním selháním a clearance kreatininu ml/min. Souběžné podávání kalium-šetřících diuretik, doplňků draslíku a solí obsahujících draslík s losartanem/hydrochlorothiazidem se nedoporučuje (viz bod 4.5.). 2/15

3 Jaterní dysfunkce: Na základě farmakokinetických údajů, které prokazují zvýšené plazmatické koncentrace losartanu u pacientů s cirhózou, by se přípravek měl používat s opatrností u pacientů s mírnou až středně vážnou jaterní dysfunkcí v anamnéze. Neexistují zkušenosti s léčbou pacientů se závažným jaterním poškozením. Přípravek se tudíž nedoporučuje u pacientů s těžkým poškozením jater (viz body 4.2, 4.3 a 5.2). Renální dysfunkce: V důsledku inhibice systému renin-angiotensin-aldosteron byly pozorovány změny renálních funkcí včetně renálního selhání (zejména u pacientů, jejichž renální funkce je závislá na systému reninangiotensin-aldosteron, jako jsou pacienti s těžkou srdeční insuficiencí nebo stávající renální dysfunkcí). Stejně jako u jiných léků, které ovlivňují systém renin-angiotensin-aldosteron, byly zjištěny zvýšené hodnoty močoviny v krvi a sérového kreatininu u pacientů s bilaterální stenózou ledvinné artérie nebo stenózou artérie, zásobující solitární ledvinu; tyto změny renálních funkcí mohou být po přerušení terapie reverzibilní. Losartan by měl být s opatrností používán u pacientů s bilaterální stenózou ledvinné artérie nebo stenózou artérie zásobující solitární ledvinu. Transplantace ledvin: Neexistují zkušenosti u pacientů po nedávno prodělané transplantaci ledvin. Primární hyperaldosteronismus: Pacienti s primárním hyperaldosteronismem nebudou obecně odpovídat na antihypertenziva působící prostřednictvím inhibice systému renin-angiotensin. Použití přípravku se proto nedoporučuje. Koronární a cerebrovaskulární onemocnění: Stejně jako u všech antihypertenziv může nadměrný pokles krevního tlaku u pacientů s ischemickým kardiovaskulárním a cerebrovaskulárním onemocněním vyvolat infarkt myokardu či cévní mozkovou příhodu. Srdeční selhání: U pacientů se srdečním selháním s renálním poškozením nebo bez renálního poškození existuje stejně jako u jiných léků ovlivňujících systém renin-angiotensin riziko těžké arteriální hypotenze a (často akutního) renálního poškození. Aortální a mitrální stenóza, obstruktivní hypertrofická kardiomyopatie: Stejně jako u jiných vasodilatancií je nutná zvláštní opatrnost u pacientů s aortální a mitrální stenózou, nebo obstruktivní hypertrofickou kardiomyopatií. Etnické rozdíly: Stejně jako u inhibitorů angiotensin-konvertujícího enzymu se zdá, že losartan a další antagonisté angiotensinu jsou méně účinní na snížení krevního tlaku u pacientů černé pleti než u pacientů jiné barvy pleti, možná z důvodu vyšší prevalence stavů s nízkým reninem u hypertoniků černé pleti. Těhotenství Podávání inhibitorů angiotenzinu II by nemělo být zahájeno během těhotenství. S výjimkou pacientek, pro které je dlouhodobá léčba inhibitory angiotenzinu II nezbytná, by všechny ostatní pacientky měly být v případě plánovaného těhotenství převedeny na jinou antihypertenzní léčbu s lépe ověřenou bezpečností pro těhotenství a plod. Pokud došlo k otěhotnění, je třeba ihned ukončit podávání inhibitorů angiotenzinu II a v případě nutnosti další léčby zahájit jinou léčbu (viz bod 4.3, 4.6). 3/15

4 Hydrochlorothiazid Hypotenze a nerovnováha elektrolytů/tekutin: Stejně jako u jiných antihypertenziv se může u některých pacientů vyskytnout symptomatická hypotenze. Pacienti by měli být sledováni z hlediska klinických projevů nerovnováhy tekutin či elektrolytů, např. deplece objemu, hyponatrémie, hypochloremická alkalóza, hypomagnesémie či hypokalémie, které se mohou vyskytnout během delšího průjmu či zvracení. U těchto pacientů by měla být ve vhodných intervalech sledována hladina elektrolytů v séru. U edematózních pacientů se v horkém počasí může vyskytnout diluční hyponatrémie. Metabolické a endokrinní účinky: Thiazidy mohou porušit toleranci glukózy. Může být nutná úprava dávky antidiabetik včetně inzulínu (viz bod 4.5). Během léčby thiazidy se může projevit latentní diabetes mellitus. Thiazidy mohou snížit exkreci vápníku močí a mohou vyvolat přechodné a mírné zvýšení hladiny vápníku v séru. Výrazná hyperkalcémie může nasvědčovat skrytému hyperparathyreoidismu. Thiazidy by měly být vysazeny před vyšetřením parathyreoidální funkce. Léčba thiazidovými diuretiky může být spojena se zvýšenými hladinami cholesterolu a triglyceridů. Léčba thiazidy může u některých pacientů vyvolat hyperurikémii a/nebo dnu. Jelikož losartan vyvolává mírné snížení kyseliny močové, v kombinaci s hydrochlorothiazidem do určité míry snižuje diuretikem vyvolanou hyperurikémii. Jaterní dysfunkce: Thiazidy by se měly užívat s opatrností u pacientů s porušenými jaternímu funkcemi nebo progresivní jaterní chorobou, neboť by mohly způsobit intrahepatální cholestázu s projevy od lehké alterace vodní a elektrolytové rovnováhy až po stavy vyúsťující v hepatální koma.. APO-COMBILOS je kontraindikován u pacientů s těžkým jaterním positžením (viz bod 4.3 a 5.2). Další upozornění: U pacientů léčených thiazidy se mohou vyskytnout hypersenzitivní reakce při anamnéze i bez anamnézy alergie či bronchiálního astmatu. Při použití thiazidů byla zaznamenána exacerbace nebo aktivace systémového lupus erythematodes. Pomocná látka: Tento přípravek obsahuje monohydrát laktosy. Pacienti se vzácnou dědičnou intolerancí galaktosy, vrozený deficit laktasy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy by neměli užívat tento léčivý přípravek (viz bod 6.1) Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Losartan: Bylo zjištěno, že rifampicin a flukonazol snižují hladiny aktivního metabolitu. Klinické důsledky této interakce nebyly hodnoceny. Stejně jako u jiných léků blokujících angiotensin II nebo jeho účinky může souběžné použití jiných diuretik šetřících draslík (např. spironolakton, triamteren, amilorid), doplňků draslíku nebo doplňků solí obsahujících draslík vést ke zvýšení hladiny draslíku v séru. Souběžná medikace není vhodná. Stejně jako u jiných léků ovlivňujících sekreci sodíku, může být snížena exkrece lithia. Proto by při souběžném podávání solí lithia s antagonisty receptoru angiotensinu II měly být pečlivě monitorovány hladiny lithia v séru. 4/15

5 Pokud jsou antagonisté receptoru angiotensinu II podávány souběžně s nesteroidními antiflogistiky NSAIDs, (tj. selektivní inhibitory COX-2, kyseliny acetylsalicylové v protizánětlivých dávkách a neselektivními NSAIDs) může dojít ke snížení antihypertenzivního účinku. Souběžné používání antagonistů angiotensinu II nebo diuretik a NSAID může vést ke zvýšení rizika zhoršení renální funkce včetně možnosti akutního renálního selhání, zvýšení draslíku v séru, zejména u pacientů s již nedostatečnou funkcí ledvin. Tato kombinace by měla být podávána s opatrností, zejména u starších lidí. Pacienti by měli být adekvátně hydratováni a mělo by být zváženo monitorování renální funkce po zahájení souběžné léčby, a poté v pravidelných intervalech. U pacientů s existující renální dysfunkcí může souběžné podávání nesteroidních antiflogistik včetně selektivních inhibitorů COX-2 s antagonisty receptoru angiotensinu II vést k dalšímu zhoršení renální funkce. Tyto účinky jsou obvykle reverzibilní. Další léky vyvolávající hypotenzi jako tricyklická antidepresiva, antipsychotika, baklofen, amifostin: Souběžné podávání s těmito léky, které snižují krevní tlak buď jako hlavní či vedlejší účinek, mohou zvýšit riziko hypotenze. Hydrochlorothiazid: Při souběžném podávání s následujícími léky může dojít interakcím s thiazidovými diuretiky. Alkohol, barbituráty,narkotika nebo antidepresiva: Může dojít k zesílení ortostatické hypotenze. Antidibetika (perorální antidiabetika a inzulín): Léčba thiazidem může ovlivnit toleranci glukózy. Může být nutná úprava dávky antidiabetika. Metformin by měl být používán s opatrností vzhledem k riziku laktátové acidózy vyvolané možným funkčním renálním selháním v souvislosti s hydrochlorothiazidem. Jiná antihypertenziva: Aditivní účinek. Pryskyřice cholestyramin a kolestipol: Absorpce hydrochlorothiazidu je narušena v přítomnosti aniontových pryskyřic. Jednorázová dávka cholestyraminu či kolestipolu váže hydrochlorothiazid a snižuje jeho absorpci z gastrointestinálního traktu z 85 % (cholestyramin) a 43% (kolestipol). Kortikosteroidy, ACTH: Může dojít k zesílení deplece elektrolytů, zejména hypokalémie. Presorické aminy (např. adrenalin): Možné snížení odpovědi na presorické aminy, které však nebrání jeho použití. Nedepolarizující myorelaxancia (např. tubokurarin): Možné zvýšení citlivosti vůči myorelaxanciu. Lithium: Diuretika snižují renální clearance lithia a ještě zvyšují riziko toxicity lithia; souběžné použití se nedoporučuje. Léky používané k léčbě dny (probenecid, sulfinpyrazon a alopurinol): Může být nutná úprava dávky urikosurika, jelikož hydrochlorothiazid může zvýšit sérové hladiny kyseliny močové. Může být nutné zvýšení dávky probenecidu nebo sulfinpyrazonu. Souběžné podávání thiazidu může zvýšit výskyt hypersenzitivních reakcí na alopurinol. 5/15

6 Anticholinergika (např. atropin, biperiden): Zvýšení biologické dostupnosti na thiazidová diuretika snížením gastrointestinální motility a rychlosti vyprazdňování žaludku. Cytotoxické léky (např. cyklofosfamid, metotrexát): Thiazidy mohou snížit renální exkreci cytotoxických léčivých přípravků a zesílit jejich myelosupresivní účinky. Salicyláty: V případě vysokých dávek salicylátů může hydrochlorothiazid zesílit toxické účinky salicylátů na centrální nervový systém. Methyldopa: Ojediněle byla zaznamenána hemolytická anémie při souběžném použití hydrochlorothiazidu a methyldopy. Cyklosporin: Souběžná léčba s cyklosporinem může zvýšit riziko hyperurikémie a komplikací typu dny. Digitalisové glykosidy: Hypokalémie nebo hypomagnesémie vyvolaná thiazidy může usnadnit nástup srdeční arytmie vyvolané digitalisem. Léčivé přípravky ovlivněné poruchou hladin draslíku v séru: Periodické sledování sérové hladiny draslíku a EKG se doporučuje při podávání losartanu/hydrochlorothiazidu s léčivými přípravky ovlivněnými poruchou hladin draslíku v séru (např. digitalisové glykosidy a antiarytmika) a s léčivými přípravky vyvolávajícími torsades de pointes (ventrikulární tachykardie), přičemž predisponujícím faktorem pro torsades de pointes je hypokalémie: - antiarytmika třídy Ia (např. chinidin, hydrochinidin, disopyramid) - antiarytmika třídy III (např. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid) - některá antipsychotika (např. thioridazin, chlorpromazin, levomepromazin, trifluperazin, cyamemazin, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol) - jiné (např. bepridil, cisaprid, difemanil, erytromycin IV, halofantrin, mizolastin, pentamidin, terfenadin, vinkamid IV). Vápenaté soli: Thiazidová diuretika mohou zvýšit sérové hladiny vápníků kvůli snížení exkrece. Je-li nutno předepsat doplňky vápníku, je nutno monitorovat sérové hladiny vápníku a adekvátně upravit dávkování vápníku. Ovlivnění laboratorních testů: Vzhledem k účinku na metabolismus vápníku mohou thiazidy narušit testy parathyroidální funkce (viz bod 4.4). Karbamazepin: Riziko symptomatické hyponatrémie. Je nutné klinické a biologické monitorování. Jódové kontrastní látky: V případě dehydratace vyvolané diuretikem je zvýšené riziko akutního renálního selhání, zejména při vysokých dávkách jódových přípravků. Před podáním je nutná rehydratace pacienta. Amfotericin B (parenterální), kortikosteroidy, ACTH nebo stimulační laxativa nebo glycyrrhizin (látka obsažená v lékořici): Hydrochlorothiazid může zintenzivnit nerovnováhu elektrolytů, zejména hypokalémii. 6/15

7 4.6 Těhotenství a kojení Těhotenství: Podávání inhibitorů angiotenzinu II během prvního trimestru těhotenství není doporučeno (viz bod 4.4). Podávání inhibitorů angiotenzinu II v druhém a třetím trimestru těhotenství je kontraindikováno (viz bod 4.3, 4.4). Epidemiologické údaje o riziku teratogenity po podávání ACE inhibitorů během prvního trimestru těhotenství nejsou konzistentní, avšak mírně zvýšené riziko nelze vyloučit. O inhibitorech angiotenzinu II nejsou dostupné kontrolované epidemiologické studie sledující riziko pro těhotenství, předpokládáme u nich podobné riziko jako u ACE inhibitorů. Pokud není další léčba inhibitory angiotenzinu II pro pacientku nezbytná, měly by být všechny ženy, které plánují těhotenství, převedeny na jinou antihypertenzivní léčbu s lépe ověřenou bezpečností pro těhotenství. Je-li zjištěno těhotenství, je nutno ihned ukončit podávání inhibitorů angiotenzinu II a v případě potřeby je nahradit jinou léčbou. Jsou-li inhibitory angiotenzinu II podávány během druhého a třetího trimestru těhotenství, působí fetotoxicitu (snížení renálních funkcí, oligohydramnion, opoždění osifikace lebky) a neonatální toxicitu (renální selhání, hypotenzi, hyperkalémii). (viz bod 5.3) Pokud došlo k expozici inhibitorům angiotenzinu II po druhém trimestru těhotenství, doporučuje se ultrazvukové vyšetření ledvin a lebky. Děti matek, které užívaly v těhotenství inhibitory angiotenzinu II, musí být sledovány pro možnou hypotenzi (viz bod 4.3 a 4.4). Jsou omezené zkušenosti s hydrochlorothiazidem během těhotenství, zvláště během prvního trimestru. Studie na zvířatech jsou nedostatečné. Hydrochlorothiazid prostupuje placentou. Na základě farmakologického mechanismu účinku hydrochlorothiazidu může jeho užití během druhého a třetího trimestru ovlivnit feto-placentární perfuzi a může způsobit fetální a neonatální projevy jako ikterus, poruchu elektrolytové rovnováhy a trombocytopénii. Hydrochlorothiazid by neměl být použit na gestační edémy, gestační hypertenzi nebo preeklampsii pro riziko snížení objemu plazmy a placentární hypoperfuzi, bez pozitivního vlivu na průběh choroby. Hydrochlorothiazid by neměl být použit v léčbě esenciální hypertenze u gravidních žen s výjimkou vzácných situací, kdy jiná léčba nemůže být použita. Kojení: Nejsou dostupná data o užívání losartanu s hydrochlorothiazidem při kojení. Hydrochlorothiazid je vylučován do mateřského mléka. Proto se podávání přípravku APO- COMBILOS během kojení nedoporučuje. Je vhodnější použít během kojení alternativní léčbu s lépe doloženým bezpečnostním profilem, zvláště u matek kojících novorozence a nedonošené děti. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny Při řízení vozidel a obsluze strojů je však třeba mít na paměti možný výskyt závratí a ospalosti při antihypertenzivní léčbě, a to zejména na počátku léčby nebo při zvýšení dávky. 4.8 Nežádoucí účinky Níže uvedené nežádoucí účinky jsou klasifikovány dle orgánových tříd a četnosti následujícím způsobem: velmi časté ( 1/10), časté ( 1/100, <1/10), 7/15

8 méně časté ( 1/1000, <1/100), vzácné ( 1/10000, < 1/1000), velmi vzácné (<1/10000), není známo (<1/10000) (z dostupných údajů nelze zjistit). V klinických studiích losartanu draselného a hydrochlorthiazidu nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky, které by byly vlastní této kombinaci. Nežádoucí účinky byly omezeny na takové, které byly již dříve pozorovány u losartanu draselného a/nebo hydrochlorothiazidu. V kontrolovaných klinických studiích esenciální hypertenze byla závrať jedinou nežádoucí příhodou zaznamenanou jako související s lékem, která se vyskytla s četností vyšší než u placeba u 1% či více pacientů léčených losartanem a hydrochlorothiazidem. Po uvedení přípravku na trh byly navíc zaznamenány následující nežádoucí účinky: Poruchy jater a žlučových cest: Vzácné: Hepatitida Vyšetření: Vzácné: Hyperkalémie, zvýšení ALT Následující nežádoucí účinky byly pozorovány u jednotlivých složek a mohou se potenciálně vyskytnout u kombinace losartan /hydrochlorothiazid: Losartan Poruchy krve a lymfatického systému: Méně časté: Anémie, Henoch-Schönleinova purpura, ekchymóza, hemolýza Poruchy imunitního systému: Vzácné: Anafylaktické reakce, angioedém, kopřivka Poruchy metabolismu a výživy: Méně časté: Anorexie, dna Psychiatrické poruchy: Časté: Insomnie Méně časté: Úzkost, úzkostná porucha, panická porucha, zmatenost, deprese, abnormální sny, poruchy spánku, somnolence, porucha paměti. Poruchy nervového systému: Časté: Bolest hlavy, závrať Méně časté: Nervozita, parestézie, periferní neuropatie, třes, migréna, synkopa Poruchy oka: Méně časté: Rozmazané vidění, pálení/bodání v oku, konjunktivitida, snížení zrakové ostrosti Poruchy ucha a labyrintu: Méně časté: Vertigo, tinnitus Srdeční poruchy: Méně časté: Hypotenze, ortostatická hypotenze, sternalgie, angina pectoris, AV blokáda II. stupně, cévní mozková příhoda, infarkt myokardu, palpitace, arytmie (atriální fibrilace, sinusová bradykardie, tachykardie, ventrikulární tachykardie, ventrikulární fibrilace) 8/15

9 Cévní poruchy: Méně časté: Vaskulitida Respirační, hrudní a mediastinální poruchy: Časté: Kašel, infekce horních cest dýchacích, nosní kongesce, sinusitida, onemocnění nosních dutin Méně časté: Bolest hltanu, faryngitida, laryngitida, dušnost, bronchitida, epistaxe, rýma, respirační kongesce Gastrointestinální poruchy: Časté: Bolest břicha, nevolnost, průjem, dyspepsie Méně časté: Zácpa, bolest zubů, sucho v ústech, flatulence, gastritida, zvracení Poruchy jater a žlučových cest: Není známo: Poruchy funkce jater Poruchy kůže a podkožní tkáně: Méně časté: Alopécie, dermatitida, suchost kůže, erytém, zčervenání, fotosenzitivita, svědění, vyrážka, kopřivka, pocení Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně: Časté: Svalové křeče, bolest v zádech, bolest nohou, myalgie Méně časté: Bolest rukou, otok kloubů, bolest kolene, bolest kostí a svalů, bolest ramene, ztuhlost, artralgie, artritida, fibromyalgie, svalová slabost Neznámé: Rhabdomyolýza Poruchy ledvin a močových cest: Méně časté: Nokturie, četnost močení, infekce močových cest Poruchy reprodukčního systému a choroby prsů: Méně časté: Snížené libido, impotence Celkové poruchy a reakce v místě aplikace: Časté: Asténie, slabost, bolest na hrudi Méně časté: Otok tváře, horečka Vyšetření: Časté: Hyperkalémie, mírné snížení hematokritu a hemoglobinu Méně časté: Mírné zvýšení sérových hladin urey a kreatininu Velmi vzácné: Zvýšení jaterních enzymů a bilirubinu. Hydrochlorothiazid Poruchy krve a lymfatického systému: Méně časté: Agranulocytóza, aplastická anémie, hemolytická anémie, leukopenie, purpura, trombocytopenie Poruchy imunitního systému: Vzácné: Anafylaktické reakce Poruchy metabolismu a výživy: Méně časté: Anorexie, hyperglykémie, hyperurikémie, hypokalémie, hyponatrémie Psychiatrické poruchy: Méně časté: Insomnie 9/15

10 Poruchy nervového systému: Časté: Cefalgie Oční poruchy: Méně časté: Přechodné rozmazané vidění, xanthopsie Cévní poruchy: Méně časté: Nekrotizující angiitida (vaskulitida, kožní vaskulitida) Respirační, hrudní a mediastinální poruchy: Méně časté: Respirační tíseň včetně pneumonitidy a plicního edému Gastrointestinální poruchy: Méně časté: Sialoadenitida, spasmy, podráždění žaludku, nauzea, zvracení, průjem, zácpa Poruchy jater a žlučových cest: Méně časté: Ikterus (intrahepatální cholestáza), pankreatitida Poruchy kůže a podkožní tkáně: Méně časté: Fotosenzitivita, kopřivka, toxická epidermální nekrolýza Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně: Méně časté: Svalové křeče Poruchy ledvin a močových cest: Méně časté: Glykosurie, intersticiální nefritida, renální dysfunkce, renální selhání. Celkové poruchy a reakce v místě aplikace: Méně časté: Horečka, závrať. 4.9 Předávkování Nejsou k dispozici specifické informace o předávkování přípravkem. Léčba je symptomatická a podpůrná. Léčba přípravkem by měla být ukončena a pacient pečlivě sledován. Mezi navrhovaná opatření patří vyvolání zvracení, pokud k požití došlo před krátkou dobou, a úprava dehydratace, nerovnováhy elektrolytů, jaterního komatu a hypotenze obvyklými postupy. Losartan: O předávkování u člověka existují pouze omezené údaje. Nejpravděpodobnějším projevem předávkování by byla hypotenze a tachykardie; bradykardie by se mohla vyskytnout po stimulaci parasympatiku (vagu). Pokud se vyskytnou symptomy hypotenze, je nutno zahájit podpůrnou léčbu. Losartan ani jeho aktivní metabolit nelze odstranit hemodialýzou. Hydrochlorothiazid: Nejčastěji zaznamenané projevy a symptomy jsou vyvolány deplecí elektrolytů (hypokalémie, hypochlorémie, hyponatrémie) a dehydratací vyplývající z nadměrné diurézy. Pokud byl zároveň podán digitalis, hypokalémie může zhoršit srdeční arytmie. Nebylo určeno, nakolik je hydrochlorothiazid dialyzovatelný. 10/15

11 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: kombinace obsahující antagonistu receptoru angiontensinu II (typ AT 1 ) a thiazidové diuretikum, antihypertensivum. ATC kód: C09DA01 Losartan/hydrochlorothiazid Bylo prokázáno, že složky přípravku mají aditivní účinek na snížení krevního tlaku a že snižují krevní tlak více, než jednotlivé složky přípravku zvlášť. Tento účinek je považován za důsledek příznivého působení obou složek. Díky diuretickému účinku hydrochlorothiazid zvyšuje aktivitu reninu v plazmě, sekreci aldosteronu a hladiny angiotensinu II a snižuje hladinu draslíku v séru, zatímco losartan blokuje všechny fyziologicky relevantní účinky angiotensinu II včetně inhibice sekrece aldosteronu, čímž by mohlo dojít ke snížení ztrát draslíku spojených s použitím hydrochlorothiazidu. Losartan obecně vyvolává mírné snížení hladiny kyseliny močové v séru, které přetrvává během chronické terapie. Hydrochlorothiazid prokázal střední zvýšení hladin kyseliny močové. Při použití kombinace bylo pozorováno zvýšení hladiny kyseliny močové, ačkoli poněkud méně často než při použití samotného hydrochlorothiazidu. Antihypertenzivní účinek přípravku přetrvává 24 hodin. V klinických studiích probíhajících nejméně 1 rok se antihypertenzní účinek udržel během kontinuální léčby. Přes signifikantní snížení krevního tlaku nemělo podávání přípravku významný vliv na srdeční frekvenci. V klinických studiích byl po 12 týdnech léčby kombinací losartan/hydrochlorothiazid 50/12,5 mg průměrný nejnižší diastolický tlak v sedě snížen až o 13,2 mm Hg. Přípravek je účinný na snížení krevního tlaku u mužů a žen, černé i jiné pleti, mladších (< 65 let) i starších ( 65 let) pacientů a u všech stupňů hypertenze. Losartan Losartan je účinným, syntetickým, perorálně účinným antagonistou receptoru (typ AT 1 ) angiotenzinu II. Angiotenzin II, který má silný vasokonstrikční účinek, je aktivním hormonem systému reninangiotensin a významně se podílí na patofyziologii hypertenze. Angiotensin II se váže na AT 1 receptor, který se nachází v mnoha tkáních (např. hladké svaly cév, nadledviny, ledviny a srdce) a vyvolává některé důležité biologické reakce, včetně vasokonstrikce a uvolňování aldosteronu. Angiotensin II také stimuluje proliferaci buněk hladkých svalů. Losartan selektivně blokuje AT 1 receptor. Jak losartan, tak jeho farmakologicky aktivní metabolit karboxylové kyseliny E-3174 blokují in vitro i in vivo všechny fyziologicky významné účinky angiotensinu II, bez ohledu na jeho zdroj a způsob syntézy. Losartan nemá agonistický účinek a ani neblokuje ostatní hormonální receptory nebo iontové kanály, které jsou důležité pro kardiovaskulární regulaci. Navíc losartan nepotlačuje ACE (kininázu II), což je enzym, který rozkládá bradykinin. Z toho důvodu nedochází ke zvýšení nežádoucích účinků vyvolaných bradykininem. Odstranění negativní zpětné vazby angiotensinu II na sekreci reninu během podávání losartanu vede ke zvýšené aktivitě plazmatického reninu (PRA). Zvýšení PRA vede ke zvýšení hladiny angiotensinu II v plazmě. I při tomto zvýšení hladiny angiotensinu II se udržuje antihypertenzivní účinek losartanu a snížená plazmatická koncentrace aldosteronu, což prokazuje účinnou blokádu receptoru angiotensinu II. Po vysazení losartanu hodnoty PRA a angiotensinu II během tří dnů klesnou na původní hodnoty. Losartan a jeho hlavní aktivní metabolit mají vyšší afinitu vůči receptoru AT 1 než vůči receptoru AT 2. Aktivní metabolit je 10x až 40x účinnější než losartan ve stejném hmotnostním poměru. Ve studii specificky navržené ke zhodnocení výskytu kašle u pacientů léčených losartanem byl výskyt kašle u pacientů léčených losartanem či hydrochlorothiazidem podobný a byl signifikantně méně častý 11/15

12 než u pacientů léčených ACE inhibitorem. Kromě toho v celkové analýze 16 dvojitě zaslepených studií na 4131 pacientech byl výskyt spontánně hlášeného kašle u pacientů léčených losartanem podobný (3,1%) jako u pacientů léčených placebem (2,6%) nebo hydrochlorothiazidem (4,1%), zatímco výskyt u ACE inhibitorů byl 8,8%. U nediabetických hypertoniků s proteinurií podání losartanu signifikantně snižuje proteinurii, frakční exkreci albuminu a IgG. Losartan udržuje rychlost glomerulární filtrace a snižuje filtrační frakci. Losartan obecně vyvolává snížení sérové hladiny kyseliny močové (obvykle < 24 µmol/l), které přetrvávalo při chronické terapii. Losartan nemá vliv na autonomní reflexy a žádný trvalejší vliv na plazmatický norepinefrin. U pacientů se selháním levé komory losartan v dávce 25 mg a 50 mg měl pozitivní hemodynamické a neurohumorální účinky charakterizované zvýšením srdečního indexu a snížením plicního kapilárního tlaku v zaklínění, systémového cévního odporu, průměrného systémového arteriálního tlaku a srdeční frekvence a snížení hladin aldosteronu a epinefrinu v rozvrhu. Výskyt hypotenze závisel na dávce u těchto pacientů se srdečním selháním. Studie hypertenze V kontrolovaných klinických studiích vyvolalo podávání losartanu 1krát denně u pacientů s mírnou až střední esenciální hypertenzí statisticky významné snížení systolického a diastolického krevního tlaku. Měření krevního tlaku za 24 hodin po podání dávky v poměru k měření 5 6 hodin po podání dávky prokázalo pokles krevního tlaku po dobu 24 hod; přirozený denní rytmus byl zachován. Pokles krevního tlaku ke konci dávkovacího intervalu byl asi % účinku zjištěného 5-6 hod po podání dávky. Vysazení losartanu u nemocných s hypertenzí se neprojevilo náhlým nárůstem krevního tlaku (rebound fenomén). Navzdory výraznému poklesu krevního tlaku nemělo podávání losartanu klinicky významný účinek na srdeční frekvenci. Losartan je stejně účinný u mužů i u žen a u mladších (< 65 let) i starších hypertoniků. Studie LIFE: Studie LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension) byla randomizovanou, trojitě zaslepenou, aktivně kontrolovanou studií provedenou u 9193 pacientů s hypertenzí ve věku 55 až 80 let s hypertrofií levé komory prokázanou EKG. Pacienti byli randomizováni k léčbě losartanem 50 mg jednou denně nebo atenololem 50 mg jednou denně. Pokud nebylo dosaženo cílového krevního tlaku (<140/90 mmhg), byl nejprve přidán hydrochlorothiazid (12,5 mg), a poté byla případně zvýšena dávka losartanu či atenololu na 100 mg jednou denně. Pokud to bylo nutné k dosažení cílového krevního tlaku, byla přidána další antihypertenziva, kromě ACE inhibitorů, antagonistů angiotensinu II a beta-blokátorů. Průměrná doba sledování byla 4,8 roku. Primárním hodnotícím kritériem byl souhrn kardiovaskulární morbidity a mortality hodnocené na základě snížení kombinovaného výskytu kardiovaskulárního úmrtí, cévní mozkové příhody a infarktu myokardu. Krevní tlak byl v podobném rozsahu signifikantně snížen v obou skupinách. Léčba losartanem vedla k 13,0 % snížení rizika (p=0,021, 95 % interval spolehlivosti 0,77-0,98) v porovnání s atenololem u pacientů, kteří dosáhli primárního souhrnného hodnotícího kritéria. Toto snížení bylo přisuzováno zejména snížení výskytu cévní mozkové příhody. Léčba losartanem snížila riziko cévní mozkové příhody o 25% ve srovnání s atenololem (p=0,001, 95% interval spolehlivosti 0,63-0,89). Procenta kardiovaskulárního úmrtí a infarktu myokardu se signifikantně nelišila vjednotlivých skupinách. 12/15

13 Hydrochlorothiazid Hydrochlorothiazid je thiazidové diuretikum. Mechanismus antihypertenzního účinku thiazidů není zcela znám. Thiazidy ovlivňují renální tubulární mechanismus elektrolytové reabsorpce, čímž přímo zvyšují exkreci sodíku a chloridu přibližně v ekvivalentním množství. Diuretický účinek hydrochlorothiazidu snižuje objem plazmy, zvyšuje aktivitu reninu v plazmě a zvyšuje sekreci aldosteronu, s následným zvýšením ztráty draslíku a bikarbonátu močí a snížením sérové hladiny draslíku. Vazba renin-aldosteron je zprostředkována angiotensinem II, proto souběžné podání antagonisty receptoru angiotensinu II má tendenci zvrátit ztrátu draslíku spojenou s thiazidovými diuretiky. Po perorálním podání diuréza nastupuje během 2 hodin, vrcholu dosahuje za 4 hodiny a trvá asi 6 až 12 hodin, antihypertenzivní účinek trvá až 24 hodin. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce Losartan: Po perorálním podání se losartan vstřebává dobře a dochází u něj k metabolismu prvního průchodu, čímž vzniká aktivní metabolit kyseliny karboxylové a další neaktivní metabolity. Systémová biologická dostupnost draselné soli losartanu v organismu je asi 33 %. Maximální koncentrace losartanu jsou dosahovány do jedné hodiny a jeho aktivního metabolitu do 3-4 hodin. Při podávání losartanu draselného s běžným jídlem nebyl pozorován klinicky signifikantní vliv na profil plazmatických koncentrací. Distribuce Losartan: Losartan i jeho aktivní metabolit se z 99 % váže na plazmatické proteiny, především albumin. Distribuční objem losartanu je 34 litrů. Studie na potkanech ukázaly, že losartan špatně prostupuje nebo vůbec neprostupuje hematoencefalickou bariérou. Hydrochlorothiazid: Hydrochlorothiazid přechází přes placentu, ale neprostupuje přes hematoencefalickou bariéru. Hydrochlorothiazid přechází do mateřského mléka. Biotransformace Losartan: Asi 14 % intravenózně nebo perorálně podané dávky losartanu se mění na jeho aktivní metabolit. Po perorálním a intravenózním podání draselné soli losartanu značeného 14 C se oběhová plazmatická radioaktivita přičítá především losartanu a jeho aktivnímu metabolitu. Asi u 1 % pacientů byla zjištěna minimální transformace losartanu na jeho aktivní metabolit. Kromě aktivního metabolitu vznikaly neaktivní metabolity, včetně dvou hlavních metabolitů vznikajících hydroxylací vedlejšího butylového řetězce a menšího metabolitu N-2 tetrazol glukuronidu. Eliminace Losartan: Plazmatická clearance losartanu je asi 600 ml/min a jeho aktivního metabolitu 50 ml /min. Renální clearance losartanu je asi 74 ml/min a jeho aktivního metabolitu 26 ml/min. 13/15

14 Je-li losartan podán perorálně, asi 4 % dávky se vyloučí močí v nezměněné formě a okolo 6 % dávky se vyloučí močí jako aktivní metabolit. Farmakokinetika losartanu a jeho aktivního metabolitu je při perorálních dávkách losartanu draselného do 200 mg lineární. Po perorálním podání plazmatické koncentrace losartanu a jeho aktivního metabolitu exponenciálně klesají s terminálním poločasem losartanu asi 2 hodiny a jeho aktivního metabolitu asi 6-9 hodin. Při podávání 100 mg jednou denně nedochází k signifikantní kumulaci losartanu a jeho aktivního metabolitu v plazmě. K vylučování losartanu a jeho metabolitů přispívá jak vylučování žlučí, tak močí. Po podání perorální dávky 14 C-značeného losartanu u člověka je asi 35 % radioaktivity vylučováno močí, zatímco 58 % odchází se stolicí. Hydrochlorothiazid Hydrochlorothiazid není eliminován, ale je rychle vylučován ledvinami. Když byly plazmatické hladiny sledovány nejméně 24 hodin, bylo zjištěno, že se plazmatický poločas pohybuje mezi 5,6 až 14,8 hodinami. Přinejmenším 61% perorální dávky je eliminováno v nezměněné formě během 24 hodin. Charakteristiky u pacientů Losartan/hydrochlorothiazid Plazmatické koncentrace losartanu a jeho aktivního metabolitu a absorpce hydrochlorothiazidu u starších hypertoniků se signifikantně neliší od mladých hypertoniků. Losartan Po perorálním podání u pacientů smírnou až středně těžkou alkoholickou cirhózou jater byly plazmatické koncentrace losartanu 5x a jeho aktivního metabolitu 1,7x vyšší než koncentrace zjištěné u mladých dobrovolníků mužského pohlaví. Hemodialýza neodstraňuje losartan ani jeho aktivní metabolit. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Předklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií, studií genotoxicity a hodnocení kancerogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Toxický potenciál kombinace losartan/hydrochlorothiazid byl hodnocen ve studiích chronické toxicity v trvání až 6 měsíců u potkanů a psů po perorálním podání a změny pozorované v těchto studiích kombinace byly způsobeny zejména losartanovou složkou. Podávání kombinace losartan/hydrochlorothiazid vyvolalo snížení parametrů červených krvinek (erytrocyty, hemoglobin, hematokrit), zvýšení dusíku močoviny v séru, snížení hmotnosti srdce (bez histologické korelace) a gastrointestinální změny (léze na sliznicích, vředy, eroze, hemoragie). Nebyly zjištěny důkazy teratogenity u potkanů či králíků léčených kombinací losartan/hydrochlorothiazid. Pokud byly samice léčeny před gestací a během březosti, byla pozorována fetální toxicita u potkanů, jak bylo prokázáno mírným zvýšením výskytu nadbytečných žeber v generaci F1. Jak bylo pozorováno ve studiích se samotným losartanem, pokud byly březí potkaní samice během gestace a/nebo laktace léčeny kombinací losartan/hydrochlorothiazid, došlo k nežádoucím účinkům na plod a novorozená mláďata. 14/15

15 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Jádro tablety monohydrát laktosy mikrokrystalická celulosa předbobtnalý kukuřičný škrob magnesium-stearát Potah tablety hypromelosa (E464) hydroxypropylcelulosa (E463) oxid titaničitý (E171) hlinitý lak chinolinové žluti (E104) karnaubský vosk 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 3 roky 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Blistr: Uchovávejte při teplotě do 30 C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Lahvička: Uchovávejte při teplotě do 30 C. Uchovávejte lahvičku pevně uzavřenou, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. 6.5 Druh obalu a velikost balení Blistrová balení: PVC-PE-PVdC/ALU blistr: 28, 30 tablet. HDPE lahvička: 30, 100 tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Neuplatňuje se. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Apotex Europe B.V., Leiden, Nizozemsko. 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 58/303/08-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE / DATUM REVIZE TEXTU /15