Jedna tableta obsahuje 50 mg losartanum kalicum, což odpovídá 45,76 mg losartanum, a 12,5 mg hydrochlorothiazidum.

Transkript

1 Sp.zn.sukls99062/2014 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Losagen Combi 50 mg/12,5 mg potahované tablety losartanum kalicum/hydrochlorothiazidum 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna tableta obsahuje 50 mg losartanum kalicum, což odpovídá 45,76 mg losartanum, a 12,5 mg hydrochlorothiazidum. Pomocné látky se známým účinkem: Losagen Combi 50 mg/12,5 mg obsahuje 70,31 mg monohydrátu laktózy v jedné potahované tabletě Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Potahovaná tableta. Kulatá, žlutá, potahovaná tableta. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Léčba esenciální hypertenze u pacientů, jejichž krevní tlak nelze adekvátně kontrolovat léčbou pomocí samotného hydrochlorothiazidu nebo losartanu. 4.2 Dávkování a způsob podání Dávkování Losagen Combi není určen k úvodní terapii, ale k léčbě pacientů, jejichž krevní tlak nelze adekvátně kontrolovat léčbou pomocí samotného losartanu nebo hydrochlorthiazidu. Je doporučeno provést titraci dávky jednotlivých složek (losartanu a hydrochlorthiazidu). U pacientů, jejichž krevní tlak není adekvátně kontrolován a u nichž je to klinicky vhodné, je možné uvažovat o přímém přechodu z monoterapie na fixní kombinaci. Obvyklá udržovací dávka je 1 tableta přípravku Losagen Combi 50 mg/12,5 mg denně. U pacientů, kteří odpovídajícím způsobem na tuto léčbu nereagují, lze dávku zvýšit na jednu tabletu přípravku s obsahem 100 mg losartanu a 25 mg hydrochlorotiazidu jednou denně. Maximální dávka je jedna tableta přípravku přípravku s obsahem 100 mg losartanu a 25 mg hydrochlorotiazidu jednou denně. Obecně platí, že antihypertenzního účinku se dosáhne do tří až čtyř týdnů po zahájení léčby. 1/19

2 Použití u pacientů s poruchou funkce ledvin a hemodialyzovaných pacientů U pacientů se středně závažnými poruchami funkce ledvin (to je s clearance kreatininu ml/min) není třeba žádná úprava počáteční dávky. Podávání draselné soli losartanu/hydrochlorothiazidu se nedoporučuje u pacientů na dialýze. Přípravek je kontraindikován u pacientů s těžkými poruchami funkcí ledvin (to je s clearance kreatininu 30 ml/min) (viz bod 4.3). Použití u pacientů se sníženým intravaskulárním objemem Snížený intravaskulární objem a snížený obsah sodíku je třeba upravit před zahájením léčby draselnou solí losartanu/hydrochlorothiazidem. Použití u pacientů s poruchou funkce jater U pacientů s těžkými poruchami jater je léčba draselnou solí losartanu/hydrochlorothiazidem kontraindikována (viz bod 4.3). Použití u starších pacientů Úprava počáteční dávky není obvykle u starších pacientů potřebná. Pediatrická populace (< 18 let) Nejsou žádné zkušenosti s podáváním u dětí a dospívajících mladších 18 let věku. Proto by neměl být přípravek Losagen Combi podáván dětem a mladistvým. Způsob podání Losagen Combi se může podávat spolu s jinými antihypertenzivy. Losagen Combi se zapíjí sklenicí vody. Losagen Combi lze podávat po jídle i nalačno. 4.3 Kontraindikace Přípravek Losagen Combi je kontraindikován u: hypersenzitivity na losartan, sulfonamidové deriváty (jako je hydrochlorothiazid) nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou v bode 6.1 hypokalémie nebo hyperkalcémie odolné vůči léčbě. těžká porucha funkce jater; cholestáza a obstrukční poruchy žlučových cest. refrakterní hyponatrémie. symptomatická hyperurikémie / dna. 2. a 3. trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6). těžká porucha funkce ledvin (tj. clearance kreatininu < 30 ml/min). anurie. přípravky s obsahem losartanu se nesmí podávat zároveň s aliskirenem u pacientů s diabetem nebo poruchou funkce ledvin (GFR< 60 ml/min/1.73 m2) 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Losartan Angioedém Pacienti s anamnézou angioedému (otok obličeje, rtů, hrdla, popřípadě jazyka) se musí pečlivě 2/19

3 sledovat (viz bod 4.8). Hypotenze a pokles intravaskulárního objemu Symptomatická hypotenze, zvláště pak po první dávce, se může objevit u pacientů s objemovou nebo sodíkovou deplecí při razantní léčbě diuretiky, při dietě s omezením solí, při průjmech nebo zvracení. Tyto stavy je třeba upravit již před podáváním přípravku Losagen Combi. Poruchy rovnováhy elektrolytů Poruchy rovnováhy elektrolytů jsou u pacientů s poruchou funkce ledvin, ať již s diabetem nebo bez něj, časté, přičemž je nutno se jimi zabývat. Plazmatické koncentrace draslíku a hodnoty clearance kreatininu musí tedy být pečlivě sledovány; zvláště musí být pečlivě sledováni pacienti se srdečním selháním a clearance kreatininu mezi 30 a 50 ml/min. Současné používání kalium šetřících diuretik, doplňků draslíku a substitutů solí obsahujících draslík s kombinací losartanu/hydrochlorothiazidu se nedoporučuje (viz bod 4.5). Funkční postižení jater Na základě farmakokinetických údajů, které prokázaly značně zvýšenou plazmatickou koncentraci losartanu u nemocných s cirhózou, by měla být léčba pacientů s anamnézou mírného nebo středně závažného jaterního postižení přípravkem Losagen Combi prováděna s opatrností a je třeba zvážit použití nižší dávky. Přípravek Losagen Combi je kontraindikován u pacientů se závažným postižením jater. (viz bod 4.2, 4.3 a 5.2) Funkční postižení ledvin V důsledku inhibice renin-angiotensin-aldosteronový systému byly hlášeny změny renálních funkcí včetně renálního selhání (zejména u pacientů, jejichž renální funkce závisí na systému reninangiotensin-aldosteron, jako jsou například pacienti se závažnou srdeční nedostatečností nebo existující dysfunkcí ledvin). Stejně jako u jiných přípravků ovlivňujících systém renin-angiotensin-aldosteron, byly i u tohoto přípravku hlášené vzestupy koncentrace krevní močoviny a sérového kreatininu u pacientů s oboustrannou stenózou renální cévy nebo stenózou renální artérie u pacientů s jednou ledvinou; tyto změny ve funkci ledvin mohou být po přerušení léčby reverzibilní. Losartan by se měl u pacientů s oboustrannou stenózou renální cévy nebo v případě stenózy renální artérie u pacientů s jednou ledvinou používat s opatrností. Transplantace ledvin U pacientů, kteří se nedávno podrobili transplantaci ledvin, nejsou s použitím přípravku žádné zkušenosti. Primární hyperaldosteronizmus Pacienti s primárním hyperaldosteronizmem nebudou obecně reagovat na antihypertenzní léčivé přípravky působící inhibici renin-angiotensin-aldosteronového systému. Proto se u nich podání přípravku Losagen Combi nedoporučuje. Koronární choroba srdeční a cerebrovaskulární choroba Přílišné snížení krevního tlaku u pacientů s ischemickou chorobou srdeční nebo cerebrovaskulární chorobou by mohlo vést k infarktu myokardu nebo k cévní mozkové příhodě. U takových pacientů se podání přípravek Losagen Combi musí podávát pod přísným lékařským dohledem. 3/19

4 Srdeční selhání U pacientů se srdečním selháním ať už s nebo bez postižení ledvin existuje, stejně jako u ostatních léčiv ovlivňujících renin-angiotensin-aldosteronový systém, riziko závažné arteriální hypertenze a (často akutní) postižení ledvin. Aortální nebo mitrální stenóza či obstrukční hypertrofická kardiomyopatie Stejně jako u ostatních vazodilatancií je zvláštní pozornost nutná u pacientů trpících aortální nebo mitrální stenózou či obstrukční hypertrofickou kardiomyopatií. Etnické rozdíly: U ACE inhibitorů, losartanu a jiných agonistů angiotensinu bylo prokázáno, že u pacientů černé pleti jsou viditelně méně účinné v léčbě hypertenze než u populace s jinou barvou pleti. Příčinou může být vyšší prevalence nízké hladiny reninu u hypertoniků černé pleti. Těhotenství Léčba přípravkem Losagen Combi nemá být během těhotenství zahájena. Pokud není pokračování v léčbě přípravkem Losagen Combi považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství by měly být převedeny na jinou léčbu hypertenze, a to takovou, která má ověřený bezpečnostní profil, pokud jde o podávání v těhotenství. Jestliže je zjištěno těhotenství, léčba přípravkem Losagen Combi by měla být ihned ukončena, a pokud je to vhodné, je nutné zahájit jiný způsob léčby (viz body 4.3 a 4.6). Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) Hypotenze, synkopa, cévní mozková příhoda, hyperkalemie a změny renálních funkcí (včetně akutního renálního selhání) byly hlášeny u vnímavých jedinců, zvláště při kombinované léčbě léčivými přípravky, které ovlivňují tento systém (viz bod 4.5). Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron kombinací blokátoru receptoru angiotensinu II (ARB) s inhibitory angiotensin konvertujícího enzymu (ACEI) nebo aliskirenem se proto nedoporučuje. Kombinace s aliskirenem je kontraindikována u pacientů s diabetes mellitus nebo poruchou funkce ledvin (GFR <60 ml/min/1,73 m 2 ). Hydrochlorthiazid Hypotenze a poruchy rovnováhy elektrolytů / tekutin Stejně jako při jakékoli jiné antihypertenzní léčbě se u některých pacientů může objevit symptomatická hypotenze. Pacienty je nutno sledovat s ohledem na klinické projevy nerovnováhy tekutin a elektrolytů, např. depleci objemu, hyponatrémii, hypochloremickou alkalózu, hypomagnesémii nebo hypokalémii, které se mohou objevit při přidruženém průjmu nebo zvracení. U takových pacientů je nutno v příslušných intervalech provádět pravidelné stanovování sérových elektrolytů. Při horkém počasí se u edematózních pacientů může objevit diluční hyponatrémie. Metabolické a endokrinní účinky Léčba thiazidy může zhoršit glukózovou toleranci. Může být potřebné upravit dávku antidiabetik, včetně inzulinu (viz bod 4.5). Během léčby thiazidy se může projevit latentní diabetes mellitus. Thiazidy mohou snižovat vylučování vápníku močí a mohou tak způsobit přechodné a mírné zvýšení sérového vápníku. Výrazná hyperkalcémie může být projevem skryté hyperparatyreózy. Thiazidy je nutno před prováděním testů funkce příštítné žlázy vysadit. Léčbu thiazidovými diuretiky mohou provázet zvýšení hladin cholesterolu a triglyceridů. 4/19

5 Léčba thiazidy může u některých pacientů vyvolat hyperurikémii a/nebo dnu. Jelikož losartan hladiny kyseliny močové snižuje, kombinace losartanu s hydrochlorothiazidem diuretiky navozenou hyperurikémii oslabuje. Porucha funkce jater Thiazidy je třeba u pacientů s poruchou funkce jater nebo s progresivní chorobou jater používat opatrně, protože mohou vyvolat intrahepatální cholestázu, a protože malé změny rovnováhy tekutin a elektrolytů mohou vyvolat hepatické kóma. Přípravek Losagen Combi je u pacientů s těžkou poruchou funkce jater kontraindikován (viz body 4.3 a 5.2). Jiné U pacientů léčených thiazidy se mohou vyskytnout hypersenzitivní reakce, a to bez ohledu na to, zda mají alergii nebo bronchiální astma v anamnéze. Při používání thiazidů byla hlášena exacerbace nebo aktivace systémového lupus erythematodes. Pomocná látka Tento léčivý přípravek obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s nesnášenlivostí galaktózy, s vrozeným deficitem laktázy nebo s malabsorpcí glukózy-galaktózy nesmějí tento přípravek užívat (viz bod 6.1). 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Losartan Bylo hlášeno, že rifampicin a flukonazol snižují hladiny aktivního metabolitu. Klinické důsledky těchto interakcí nebyly hodnoceny. Jako je tomu u jiných léčiv, která blokují angiotenzin II nebo jeho účinky, současné podávání kalium šetřících diuretik (např. spironolakton, triamteren, amilorid), suplementace draslíkem nebo podávání substitutů solí obsahujících draslík, může vést ke zvýšení sérových hladin draslíku. Komedikace se nedoporučuje. Jako u jiných léčiv ovlivňujících vylučování sodíku, může být sníženo vylučování lithia. Pokud se mají soli lithia podávat spolu s antagonisty receptoru angiotenzinu II, musí být sérové hladiny lithia pečlivě sledovány. Pokud se antagonisté angiotenzinu II podávají současně s nesteroidními antirevmatiky (tj. selektivními inhibitory COX-2, kyselinou acetylsalicylovou v protizánětlivých dávkách) a neselektivními nesteroidními antirevmatiky, může dojít k oslabení antihypertenzního účinku. Současné používání antagonistů angiotenzinu II nebo diuretik a nesteroidních antirevmatik může vést ke zvýšení rizika zhoršení renálních funkcí, včetně možného akutního selhání ledvin, a ke zvýšení sérového draslíku, zvláště u pacientů se stávající sníženou funkcí ledvin. Tuto kombinaci je nutno podávat opatrně, zvláště u starších pacientů. Pacienti musí být odpovídajícím způsobem zavodňováni, přičemž po zahájení souběžné léčby a pak pravidelně poté je nutno zvážit monitorování renálních funkcí. U některých pacientů se sníženou funkcí ledvin léčených nesteroidními antirevmatiky, včetně selektivních inhibitorů cyklooxygenázy 2, může současné podávání antagonistů receptoru 5/19

6 angiotenzinu II vést k dalšímu zhoršení renálních funkcí. Tyto účinky jsou obvykle reverzibilní. Duální blokáda (např. přidáním ACE inhibitoru nebo aliksirenu k antagonistovi receptoru angiotenzinu II) by měla být omezena na individuálně definované případy a prováděna pod přísným sledováním renálních funkcí. Některé studie ukázaly, že u pacientů s prokázaným aterosklerotickým onemocněním, srdečním selháním nebo s diabetem s poškozením cílových orgánů, je duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron spojena s vyšší frekvencí hypotenze, synkopy, hyperkalemie a změn renálních funkcí (včetně akutního selhání ledvin) v porovnání s použitím monoterapie látkou ovlivňující system renin-angiotensin-aldosteron. Nepodávejte aliskiren v kombinaci s losartanem u pacientů s cukrovkou nebo poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min) (viz bod 4.3). Jiné látky navozující hypotenzi jako jsou tricyklická antidepresiva, antipsychotika, baklofen, amifostin: současné podávání s těmito léčivy, která snižují krevní tlak, jako hlavní nebo vedlejší účinek, mohou riziko hypotenze zesílit. Hydrochlorothiazid Při současném podávání mohou s thiazidovými diuretiky interagovat následující léčiva: Alkohol, barbituráty, narkotika nebo antidepresiva Může se objevit potenciace ortostatické hypotenze. Antidiabetika (perorální a inzulin) Léčba thiazidy může ovlivnit glukózovou toleranci. Úprava dávky antidiabetika může být potřebná. Metformin je nutno používat opatrně kvůli riziku laktátové acidózy navozenému možným funkčním selháním ledvin souvisejícím s hydrochlorothiazidem. Jiná antihypertenziva Aditivní účinek. Cholestyramin a kolestipolové pryskyřice Absorpce hydrochlorothiazidu je za přítomnosti aniontových iontoměničových pryskyřic zhoršena. Jednotlivé dávky buď cholestyraminu nebo kolestipolových pryskyřic vážou hydrochlorothiazid a snižují jeho absorpci z gastrointestinálního traktu až o 85, respektive 43 procent. Presorické aminy (např. adrenalin) Možnost snížení odpovědi na presorické aminy, která nicméně není dostatečná k vyloučení jejich použití. Periferní myorelaxancia, nedepolarizující (např. tubokurarin) Možnost zesílení citlivosti na myorelaxancia. Lithium Diuretika snižují renální clearance lithia a přinášejí vysoké riziko lithiové toxicity; současné používání se nedoporučuje. Léčivé přípravky používané při léčbě dny (probenecid, sulfinpyrazon a allopurinol) Úprava dávky urikosurik můře být nezbytná, protože hydrochlorothiazid může zvyšovat hladinu 6/19

7 kyseliny močové v séru. Zvýšení dávek probenecidu nebo sulfinpyrazonu může být nezbytné. Současné podávání thiazidu může zvýšit incidenci hypersenzitivních reakcí na allopurinol. Anticholinergika (např. atropin, biperiden) Zvýšení biologické dostupnosti thiazidových diuretik prostřednictvím snížení gastrointestinální motility a rychlosti vyprazdňování žaludku. Cytotoxické látky (např. cyklofosfamid, methotrexát) Thiazidy mohou snižovat renální exkreci cytotoxických přípravků a potencovat jejich myelosupresivní účinky. Salicyláty V případě vysokých dávek salicylátů může hydrochlorothiazid zesilovat toxické účinky salicylátů na centrální nervový systém. Methyldopa Existují ojedinělá hlášení hemolytické anémie vyskytnuvší se při současném podávání hydrochlorothiazidu a methyldopy. Cyklosporin Současná léčba cyklosporinem může zvyšovat riziko hyperurikémie a komplikací dnavého typu. Digitalisové glykosidy Thiazidy navozená hypokalémie nebo hypomagnesémie může usnadnit nástup digitalisem navozených srdečních arytmií. Léčivé přípravky ovlivněné poruchami sérového draslíku Pravidelné sledování sérového draslíku a EKG se doporučuje při podávání kombinace losartan / hydrochlorothiazid s léčivými přípravky ovlivňovanými poruchami sérového draslíku (např. digitalisové glykosidy a antiarytmika) a s následujícími léčivými přípravky navozujícími torsades de pointes (komorová tachykardie) (včetně některých antiarytmik), hypokalémie je predisponujícím faktorem torsades de pointes (komorové tachykardie): antiarytmika třídy Ia (např. chinidin, hydrochinidin, disopyramid). antiarytmika třídy III (např. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid). některá antipsychotika (např. thioridazin, chlorpromazin, levomepromazin, trifluoperazin, cyamemazin, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol). jiné (např. bepridil, cisaprid, difemanil, i.v. erythromycin, halofantrin, mizolastin, pentamidin, terfenadin, i.v. vinkamin). Vápníkové soli Thiazidová diuretika mohou zvyšovat hladiny sérového vápníku v důsledku sníženého vylučování. Pokud musejí být doplňky vápníku předepisovány, musí být hladiny vápníku v séru monitorovány a podle toho musí být dávkování vápníku upraveno. Interakce s laboratorními testy Kvůli účinkům na metabolismus vápníku mohou thiazidy interferovat s testy funkce příštítné žlázy (viz bod 4.4). 7/19

8 Karbamazepin Riziko symptomatické hyponatrémie. Vyžaduje se klinické a biologické monitorování. Jodované kontrastní látky V případě diuretiky navozené dehydratace je zde zvýšené riziko akutního selhání ledvin, zvláště při vysokých dávkách jodovaného přípravku. Pacienti mají být před podáním rehydratováni. Amfotericin B (parenterální), kortikosteroidy, ACTH, stimulační laxativa nebo glycyrrhizin (přítomný v lékořici) Hydrochlorothiazid může zesilovat nerovnováhu elektrolytů, zejména hypokalémii. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství Losartan Během prvního trimestru těhotenství se užívání přípravku Losagen Combi nedoporučuje (viz bod 4.4). Ve druhém a třetím trimestru těhotenství je užívání přípravku Losagen Combi kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4). Epidemiologické důkazy rizika teratogenity po užívání inhibitorů ACE během prvního trimestru těhotenství nebyly přesvědčivé, nevelké zvýšení rizika však nelze vyloučit. Přestože nejsou k dispozici adekvátní epidemiologické údaje o riziku podávání inhibitorů receptorů angiotensinu II (AIIRA) těhotným ženám, podobná rizika mohou pro tuto třídu léčivých přípravků existovat. Jestliže není pokračování v terapii ARB nezbytně nutné, pak je třeba převést pacientky plánující těhotenství na alternativní způsoby antihypertenzní léčby, jejíž užívání je v těhotenství prokazatelně bezpečné. Jakmile je prokázáno těhotenství, léčba přípravkem Losagen Combi musí být okamžitě zastavena, a jestliže je to nezbytně nutné, je třeba začít s alternativní léčbou. Je známo, že expozice přípravku Losagen Combi během druhého a třetího trimestru má fetotoxický účinek (snížená funkce ledvin, oligohydramnion, retardace osifikace lebky) a rovněž neonatálně toxický účinek (selhání ledvin, hypotenze, hyperkalémie) (viz bod 5.3) Pokud dojde k expozici přípravku Losagen Combi od druhého trimestru těhotenství, doporučuje se ultrazvuková kontrola funkce ledvin a lebky. U kojenců, jejichž matky užívaly přípravek Losagen Combi, je zapotřebí provádět pečlivé sledování výskytu hypotenze (viz rovněž body 4.3 a 4.4). Hydrochlorothizid O použití hydrochlorothiazidu během těhotenství existuje omezená zkušenost, zejména v prvním trimestru. Studie na zvířatech nejsou dostatečné. Hydrochlorothiazid prostupuje placentou. Podle farmakologického mechanismu účinku hydrochlorothiazidu může jeho použití během druhého a třetího trimestru ohrozit fetoplacentální perfuzi a může způsobit fetální a neonatální žloutenku, poruchy rovnováhy elektrolytů a trombocytopénii. 8/19

9 Hydrochlorothiazid by neměl být použit při těhotenském edému, těhotenské hypertenzi nebo preeklampsii vzhledem k riziku poklesu plasmatického objemu a placentární hypoperfuze, bez prospěšného efektu na průběh nemoci. Hydrochlorothiazid by neměl být použit při esenciální hypertenzi u těhotných žen s výjimkou vzácných situací, kdy nemůže být použita jiná léčba. Kojení Losartan O použití přípravku Losagen Combi během kojení nejsou k dispozici žádné informace. Z toho důvodu se podávání přípravku Losagen Combi během kojení nedoporučuje a je vhodné upřednostnit jiné léčivé přípravky s lépe prokázaným bezpečnostním profilem během kojení a to zejména v případě kojení novorozenců a předčasně narozených dětí. Hydrochlorothizid Hydrochlorothiazid je vylučován do mateřského mléka v malém množství. Thiazidy ve vysokých dávkách způsobujících intenzivní diurézu mohou inhibovat produkci mléka. Použití přípravku Losagen Combi během kojení se nedoporučuje. Pokud je přípravek Losagen Combi používán během kojení, měla by být dávky tak nízké, jak je to jen možné. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Avšak při řízení motorových vozidel nebo obsluze strojů je třeba mít na mysli, že při antihypertenzní léčbě se občas mohou vyskytnout závratě nebo ospalost, zvláště při jejím zahájení nebo při zvýšení dávky. 4.8 Nežádoucí účinky V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti a patřičných orgánových systémů podle následující mezinárodní dohody: Velmi časté ( 1/10) Časté ( 1/100 až <1/10) Méně časté ( 1/1,000 až <1/100) Vzácné ( 1/10,000 až <1/1,000) Velmi vzácné (< 1/10,000) Není známo (z dostupných údajů nelze určit) V klinických studiích s draselnou solí losartanu a hydrochlorothiazidem nebyly zjištěny žádné nežádoucí účinky charakteristické konkrétně pro tuto kombinaci látek. Nežádoucí účinky byly stejné jako při užívání samotné draselné soli losartanu nebo hydrochlorothiazidu. V kontrolovaných klinických studiích zabývajících se esenciální hypertenzí byly závratě jediným nežádoucím účinkem uváděným ve vztahu k léku s vyšším výskytem než u placeba, který byl hlášen u jednoho nebo více procent pacientů léčených losartanem a hydrochlorothiazidem. 9/19

10 Vedle těchto účinků byly po uvedení přípravku na trh pozorovány následující další nežádoucí účinky: Poruchy jater a žlučových cest Vzácné: hepatitida. Vyšetření Vzácné: hyperkalémie, zvýšení ALT. Dalšími nežádoucími účinky, které byly pozorovány u jedné ze složek a které mohou být potenciálními nežádoucími účinky přípravku Lorista H jsou následující: Losartan Poruchy krve a lymfatického systému Méně časté: anémie, Henoch-Schönleinova purpura, ekchymóza, hemolýza. Není známo: Trombocytopenie Poruchy imunitního systému Vzácné: Přecitlivělost: anafylaktické reakce, angioedém včetně otoku hrtanu a epiglotis způsobující obstrukci dýchacích cest a/nebo otok obličeje, rtů, hltanu a/nebo jazyka; u některých z těchto pacientů byl angioedém hlášen v minulosti v souvislosti s podáváním jiných léků, včetně inhibitorů ACE. Poruchy metabolismu a výživy Méně časté: anorexie, dna. Psychiatrické poruchy Časté: nespavost. Méně časté: úzkost, úzkostná porucha, panická porucha, zmatenost, deprese, abnormální sny, poruchy spánku, somnolence, poruchy paměti. Poruchy nervového systému Časté: bolest hlavy, závrať. Méně časté: nervozita, parestézie, periferní neuropatie, tremor, migréna, synkopa. Není známo: Dysgeuzie Poruchy oka Méně časté: rozmazané vidění, pálení / bodání v oku, konjunktivitida, snížení zrakové ostrosti. Poruchy ucha a labyrintu Méně časté: vertigo, tinnitus. Srdeční poruchy Méně časté: hypotenze, ortostatická hypotenze, sternalgie, angina pectoris, AV blokáda stupně II, cerebrovaskulární příhoda, infarkt myokardu, palpitace, arytmie (fibrilace síní, sinusová bradykardie, tachykardie, komorová tachykardie, fibrilace komor). Cévní poruchy 10/19

11 Méně časté: vaskulitida. Není známo: Na dávce závislé ortostatické účinky Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Časté: kašel, infekce horních cest dýchacích, nazální překrvení, sinusitida, sinusová porucha. Méně časté: faryngeální diskomfort, faryngitida, laryngitida, dyspnoe, bronchitida, epistaxe, rýma, respirační kongesce. Gastrointestinální poruchy Časté: bolest břicha, nevolnost, průjem, dyspepsie. Méně časté: zácpa, bolest zubů, sucho v ústech, flatulence, gastritida, zvracení. Není známo: pankreatitida Poruchy jater a žlučových cest Není známo: abnormality jaterních funkcí. Poruchy kůže a podkožní tkáně Méně časté: alopecie, dermatitida, suchá kůže, erytém, zarudnutí, fotosenzitivita, pruritus, vyrážka, kopřivka, pocení. Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Časté: svalové křeče, bolest zad, bolest nohy, myalgie. Méně časté: bolest paže, otok kloubů, bolesti kolena, muskuloskeletální bolest, bolest ramene, ztuhlost, artralgie, artritida, koxalgie, fibromyalgie, svalová slabost. Není známo: rabdomyolýza Poruchy ledvin a močových cest Časté: Porucha funkce ledvin, selhání ledvin Méně časté: nokturie, časté močení, infekce močových cest. Poruchy reprodukčního systému a prsu Méně časté: snížené libido, erektilní dysfunkce/impotence. Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Časté: astenie, únava, bolest na hrudi. Méně časté: otok obličeje, otoky, horečka. Není známo: příznaky podobné chřipce. Vyšetření Časté: hyperkalémie, mírné snížení hematokritu a hemoglobinu, hypoglykémie. Méně časté: mírné zvýšení sérových hladin močoviny a kreatininu. Velmi vzácné: zvýšení jaterních enzymů a bilirubinu. Není známo: hyponatrémie Hydrochlorothiazid Poruchy krve a lymfatického systému Méně časté: agranulocytóza, aplastická anémie, hemolytická anémie, leukopenie, 11/19

12 purpura, trombocytopenie. Poruchy imunitního systému Vzácné: anafylaktické reakce. Poruchy metabolismu a výživy Méně časté: anorexie, hyperglykémie, hyperurikémie, hypokalémie, hyponatrémie. Psychiatrické poruchy Méně časté: insomnie. Poruchy nervového systému Časté: bolesti hlavy, závratě Poruchy oka Méně časté: přechodné rozmazané vidění, xantopsie. Cévní poruchy Méně časté: nekrotizující angiitida (vaskulitida, kožní vaskulitida). Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Méně časté: respirační tíseň včetně pneumonitidy a plicního edému. Gastrointestinální poruchy Méně časté: sialoadenitida, spasmy, podráždění žaludku, nevolnost, zvracení, průjem, zácpa. Poruchy jater a žlučových cest Méně časté: ikterus (intrahepatální cholestáza), pankreatitida. Poruchy kůže a podkožní tkáně Méně časté: fotosenzitivita, kopřivka, toxická epidermální nekrolýza. Není známo: Kožní lupus erytematodes Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Méně časté: svalové křeče. Poruchy ledvin a močových cest Méně časté: glykosurie, intersticiální nefritida, renální dysfunkce, selhání ledvin. Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Méně časté: horečka. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: 12/19

13 Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova Praha 10 Webové stránky: Předávkování K léčbě předávkování přípravkem Losagen Combi nejsou k dispozici žádné specifické informace. Léčba je symptomatická a podpůrná. Léčbu přípravkem Losagen Combi je nutno vysadit a pacienta pečlivě sledovat. Navržená opatření zahrnují navození zvracení, pokud k požití došlo nedávno, a nápravu dehydratace, elektrolytové nerovnováhy, hepatického kómatu a hypotenze pomocí zavedených postupů. Losartan O předávkování u lidí jsou k dispozici jen omezené údaje. Nejpravděpodobnějšími projevy předávkování by byla hypotenze a tachykardie; bradykardie se může vyskytnout v důsledku parasympatické (vagové) stimulace. Pokud by se vyskytla symptomatická hypotenze, je nutno zahájit podpůrnou léčbu. Ani losartan, ani jeho aktivní metabolit nelze odstranit hemodialýzou. Hydrochlorothiazid Nejčastějšími pozorovanými příznaky a symptomy jsou příznaky a symptomy zapříčiněné deplecí elektrolytů (hypokalémie, hypochlorémie, hyponatrémie) a dehydratace v důsledku nadměrné diurézy. Pokud byl rovněž podán digitalis, může hypokalémie zesílit srdeční arytmie. Míra, do jaké je hydrochlorothiazid odstraňován hemodialýzou, nebyla stanovena. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Antagonisté angiotenzinu II a diuretika, ATC kód: C 09 DA 01. Kombinace losartanu a hydrochlorothiazidu Součásti kombinace losartanu a hydrochlorothiazidu mají prokazatelný aditivní účinek na snížení krevního tlaku. Krevní tlak tato kombinace snižuje více než jednotlivé složky samostatně. Toto je pravděpodobně důsledkem doplňkového účinku jednotlivých komponent. Dále v důsledku diuretického účinku, hydrochlorothiazid zvyšuje aktivitu systému renin-angiotenzin, zvyšuje sekreci aldosteronu, snižuje hladiny draslíku, a zvyšuje hladiny angiotensinu II. Podávání losartan blokuje všechny fyziologicky relevantní účinky angiotensinu II a pomocí inhibice aldosteronu by mohl snižovat ztráty draslíku spojené s podáváním diuretika. Losartan má také prokazatelný mírný a dočasný urikosurický efekt. Hydrochlorthiazid působí středně významný vzestup kyseliny močové; kombinace losartanu a hydrochlorothiazidu má tendenci k zmírnění diuretiky navozené hyperurikémie. Antihypertenzní účinek přípravku Losagen Combi je zachován po dobu 24 hodin. V klinických studiích trvajících alespoň jeden rok byl antihypertenzní účinek při pokračující léčbě zachován. Navzdory významnému poklesu krevního tlaku nemělo podávání přípravku Losagen Combi žádný 13/19

14 klinicky významný vliv na srdeční frekvenci. V klinických hodnoceních byl po 12 týdnech léčby kombinací losartan 50 mg / hydrochlorothiazid 12,5 mg minimální diastolický krevní tlak v sedě snížen v průměru až o 13,2 mmhg. Přípravek Losagen Combi je účinný při snižování krevního tlaku u mužů i žen, černošské i nečernošské populace a u mladších (< 65 let) i starších (>= 65 let) pacientů, přičemž je účinný při všech stupních hypertenze. Losartan Losartan je synteticky připraveným perorálním antagonistou receptoru (typ AT1) angiotenzinu II. Angiotensin II, silný vasokonstriktor, je primárním aktivním hormonem renin-angiotenzinového systému a je důležitým patofyziologickým faktorem při vzniku hypertenze. Angiotenzin II se váže na AT1 receptor, který se nachází v mnoha tkáních (např.v hladkém svalstvu cév, v nadledvinách, v ledvinách a srdci) a vyvolává některé důležité biologické reakce, včetně vazokonstrikce a uvolňování aldosteronu. Angiotenzin II rovněž stimuluje proliferaci buněk hladkého svalstva. Losartan selektivně blokuje receptor AT1. Jak losartan, tak jeho farmakologicky aktivní metabolit karboxylové kyseliny E-3174 inhibují in vitro a in vivo všechny fyziologicky relevantní účinky angiotenzinu II, bez ohledu na jeho zdroj a způsob syntézy. Losartan není agonista a neblokuje žádné jiné hormonální receptory ani iontové kanály, které jsou důležité pro kardiovaskulární regulaci. Navíc losartan neinhibuje ACE (kininázu II), což je enzym, který je odpovědný za rozklad bradykininu. Proto nedochází ke zvýšení nežádoucích účinků zprostředkovaných bradykininem. Během podávání losartanu vede odstranění negativní zpětné vazby angiotensinu II na sekreci reninu ke zvýšené aktivitě plazmatického reninu (PRA). Zvýšení PRA vede ke zvýšení angiotensinu II v plazmě. Přes tato zvýšení se udržuje antihypertenzní působení a suprese koncentrace plazmatického aldosteronu, což indikuje efektivní blokádu receptoru angiotensinu II. Po vysazení losartanu klesly hodnoty PRA a angiotensinu II na výchozí hodnoty během tří dnů. Jak losartan, tak jeho hlavní aktivní metabolit mají mnohem větší afinitu k receptoru AT1 než k receptoru AT2. Ve hmotnostním vyjádření je aktivní metabolit 10 až 40krát aktivnější než losartan. Ve studii specificky navržené k vyhodnocení incidence kašle u pacientů léčených losartanem v porovnání s pacienty léčenými ACE inhibitory byla incidence kašle hlášeného pacienty léčenými losartanem nebo hydrochlorothiazidem podobná a byla významně nižší než u pacientů léčených ACE inhibitorem. Kromě toho v celkové analýze 16 dvojitě zaslepených klinických hodnocení u 4131 pacientů byla incidence spontánně hlášeného kašle u pacientů léčených losartanem podobná (3,1%) incidenci u pacientů léčených placebem (2,6%) nebo hydrochlorothiazidem (4,1%), zatímco incidence u ACE inhibitorů byla 8,8%. U nediabetických hypertenzních pacientů s proteinurií podávání draselné soli losartanu významně snižuje proteinurii, frakční exkreci albuminu a IgG. Losartan zachovává míru glomerulární filtrace a snižuje filtrační frakci. Obecně losartan způsobuje snížení hladiny kyseliny močové v séru (obvykle < 0,4 mg/dl), což při chronické léčbě přetrvávalo. 14/19

15 Losartan neměl žádný vliv na autonomní reflexy a neměl žádný trvalý vliv na plazmatický noradrenalin. U pacientů se selháním levé komory navodily dávky losartanu 25 mg a 50 mg pozitivní hemodynamické a neurohormonální účinky vyznačující se zvýšením srdečního indexu a poklesem zaklíněného tlaku v plicních kapilárách, systémové cévní rezistence, střední hodnoty systémového arteriálního tlaku a srdečního tepu a snížením cirkulujících hladin aldosteronu a noradrenalinu. Výskyt hypotenze byl u těchto pacientů se selháním srdce závislý na dávce. Hypertenzní studie V kontrolovaných klinických studiích způsobilo podávání losartanu v jedné denní dávce pacientům s mírnou až středně těžkou esenciální hypertenzí statisticky významné snížení systolického a diastolického krevního tlaku. Srovnání hodnot krevního tlaku 24 hodin po podání s hodnotami krevního tlaku 5-6 hodinách po podání demonstrovalo snížení krevního tlaku po celých 24 hodin; přirozený denní rytmus byl zachován. Pokles krevního tlaku ke konci dávkovacího intervalu dosahoval 70-80% účinku zjištěného 5-6 hod. po dávce. Vysazení losartanu u pacientů s hypertenzí se neprojevilo náhlým vzestupem krevního tlaku (rebound). Přes význačný pokles krevního tlaku nemělo podávání losartanu žádný klinicky významný účinek na srdeční frekvenci. Losartan je stejně účinný u mužů i žen, u mladších (ve věku do 65 let) i starších hypertoniků. Studie LIFE Studie LIFE (Losartan Intervention For Endpoint) sledující pokles hypertenze byla randomizovaná, trojitě zaslepená, aktivně kontrolovaná studie na 9193 hypertonicích ve věku 55 až 80 let s EKG dokumentovanou hypertrofií levé komory. Pacienti byli randomizováni do skupiny léčené jednou denně losartanem 50 mg nebo atenololem 50 mg. Pokud nebyla dosažena cílová hodnota krevního tlaku (<140/90 mmhg), přidal se nejdříve hydrochlorthiazid (12,5 mg) a pak, v případě potřeby, byla zvýšena dávka losartanu nebo atenololu na 100mg denně. Jiná antihypertenziva s výjimkou ACE inhibitorů, antagonistů angiotensinu II nebo betablokátorů byla přidávána v případě potřeby dosažení cílového krevního tlaku. Střední doba sledování byla 4,8 roku. Primárním sledovaným parametrem je kombinace kardiovaskulární morbidity a mortality měřená pomocí redukce kombinované incidence kardiovaskulárního úmrtí, cévní mozkové příhody a infarktu myokardu. Krevní tlak byl v obou skupinách významně snížen na podobné hodnoty. Léčba losartanem vedla k 13% snížení rizika (p=0,021, 95% interval spolehlivosti 0,77-0,98) ve srovnání s atenololem u pacientů, kteří dosáhli primárního kompozitního sledovaného parametru. Toto se primárně připisuje redukci výskytu cévní mozkové příhody. Léčba losartanem snižuje riziko cévní mozkové příhody o 25% (p=0,001, 95% interval spolehlivosti 0,63-0,89) ve srovnání s atenololem. U obou skupin se výskyt úmrtí na cerebrovaskulární příhodu a infarkt myokardu významně nelišil. Hydrochlorothiazid Hydrochlorothiazid je thiazidové diuretikum. Přesný mechanismus antihypertenzního účinku thiazidových diuretik není zcela znám. Thiazidy ovlivňují ledvinový tubulární mechanismus reabsorpce elektrolytů, zvyšují přímo vylučování sodíku a chloridu v přibližně stejných množstvích. 15/19

16 Diuretické působení hydrochlorothiazidu snižuje objem plazmy, zvyšuje aktivitu reninu v plazmě, zvyšuje sekreci aldosteronu s následným nárůstem draslíku v moči, poklesem bikarbonátu a snížením hladiny draslíku v séru. Vazba renin-aldosteron je zprostředkována angiotensinem II, a proto současné podávání antagonistů receptorů angiotensinu II může kompenzovat ztráty draslíku spojené s užíváním thiazidových diuretik. Po perorálním podání začne diuréza do 2 hodin, maxima dosahuje za 4 hodiny a trvá asi 6 až 12 hodin. Antihypertenzní účinek přetrvává po dobu až 24 hodin 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce: Losartan: Po perorálním podání se losartan dobře vstřebává a podléhá first pass metabolizmu, kdy vzniká aktivní metabolit karboxylové kyseliny a ostatní neaktivní metabolity. Systémová biologická dostupnost po podání tablet losartanu je asi 33%. Průměrné maximální koncentrace losartanu se dosáhne během 1 hodiny a jeho aktivního metabolitu během 3-4 hodin. Vliv podání přípravku s běžným jídlem na profil plazmatických koncentrací losartanu nebyl klinicky významný. Distribuce: Losartan: Jak losartan, tak jeho aktivní metabolit jsou z více než 99 % vázány na plazmatické proteiny, především na albumin. Distribuční objem losartanu je 34 litrů. Studie na potkanech naznačují, že losartan prostupuje hematoencefalickou bariérou pouze omezeně, pokud vůbec. Hydrochlorthiazid: Hydrochlorthiazid prostupuje placentou, ale ne hematoencefalickou bariérou a vylučuje se do mléka. Biotransformace: Losartan: Asi 14 % intravenózně či perorálně podávané dávky losartanu se přeměňuje na aktivní metabolit. Po perorálním a intravenózním podání 14C-značené draselné soli losartanu je cirkulující plazmatická radioaktivita přisuzována především losartanu a jeho aktivnímu metabolitu. Asi u 1% sledovaných jedinců byla pozorována nízká přeměna losartanu na aktivní metabolit. Mimo aktivního metabolitu se tvoří i neaktivní metabolity, včetně dvou nejvíce zastoupených, tvořených hydroxylací butylového postranního řetězce a dále minoritního metabolitu N2 tatrazol glukuronidu. 16/19

17 Vylučování: Losartan: Plazmatická clearance losartanu je asi 600 ml/min a jeho aktivního metabolitu 50 ml/min. Clearance losartanu ledvinami je asi 74 ml/min a jeho aktivního metabolitu 26 ml/min. Při perorálním podávání losartanu draselného se přibližně 4 % dávky vyloučí v nezměněné podobě močí a asi 6 % dávky se vyloučí močí v podobě aktivního metabolitu. Farmakokinetika losartanu a jeho aktivního metabolitu je lineární u perorálních dávek losartanu do dávky 200 mg. Po perorálním podání klesá plazmatická koncentrace losartanu a jeho aktivního metabolitu polyexponenciálně s konečným poločasem asi 2 hodiny (losartan), respektive 6-9 hodin. (aktivní metabolit). Během dávkování 100 mg denně se v plazmě významně neakumuluje ani losartan ani jeho aktivní metabolit. Jak vylučování žlučí tak močí přispívá k eliminaci losartanu a jeho metabolitů. Po perorální dávce 14C-značeného losartanu se u člověka objeví 35 % radioaktivity v moči a 58 % ve stolici. Hydrochlorthiazid: Hydrochlorthiazid se nemetabolizuje, ale je rychle vylučován ledvinami. Pokud byly plazmatické hladiny sledovány alespoň 24 hodin, pozorovaný plazmatický poločas se pohyboval mezi 5,6 a 14,8 hodinami. Minimálně 61% dávky podané perorálně se vyloučí v nezměněné podobě během 24 hodin. Charakteristika speciálních skupin pacientů: Kombinovaná tableta s losartanem a hydrochlorthiazidem: U starších hypertenzních pacientů se plazmatické koncentrace losartanu a jeho aktivního metabolitu významně neliší od koncentrací přítomných u mladých pacientů s hypertenzí. Losartan: U pacientů s lehkou až středně závažnou jaterní cirhózou indukovanou alkoholem byly plazmatické hladiny losartanu a jeho aktivního metabolitu po perorálním podání 5 x, resp. 1,7 x vyšší než u mladých mužských dobrovolníků. Farmakokinetické studie prokázaly, že AUC losartanu se u zdravých mužských jedinců japonského původu i jedinců jiného původu neliší. AUC karboxylového metabolitu (E-3174) se však zdají být mezi těmito dvěma skupinami odlišná, přibližně 1,5krát vyšší u jedinců japonského původu než u jedinců jiného původu. Klinický význam těchto výsledků není znám. Losartan ani jeho aktivní metabolit nelze odstranit hemodialýzou. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Preklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, genotoxicity a hodnocení kancerogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Toxický potenciál kombinace losartanu a hydrochlorothiazidu se hodnotil v řadě studií toxicity po opakovaném perorálním podávání v délce až šesti měsíců u potkanů a psů. Změny pozorované v těchto studiích byly způsobeny převážně losartanovou složkou. Podávání kombinace losartanu a hydrochlorothiazidu způsobilo snížení hodnot červených krvinek (počet erytrocytů, hodnoty hemoglobinu, hematokritu), zvýšení dusíku močoviny v séru, snížení hmotnosti srdce (bez histologického korelátu) a 17/19

18 gastrointestinální změny (léze na sliznicích, vředy, eroze, krvácení). U potkanů a králíků léčených kombinací losartanu a hydrochlorothiazidu nebyla odhalena žádná teratogenita. Fetální toxicita, prokázaná mírným zvýšením počtu nadpočetných žeber u generace F1, byla zjištěna u samic potkanů léčených před a po celou dobu březosti. Stejně jako ve studiích se samotným losartanem se projevily nežádoucí účinky na novorozence a plod, včetně renálního poškození a uhynutí plodu, u březích samic potkanů léčených kombinací losartanu a hydrochlorothiazidu během pozdní březosti nebo/a během laktace. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Jádro tablety: mikrokrystalická celulóza (E460) předbobtnalý kukuřičný škrob monohydrát laktózy magnesium-stearát (E572) Potah tablety: hyprolóza (E463) hypromelóza (E464) oxid titaničitý (E171) žlutý oxid železitý (E172) 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 2 roky 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 30 C. 6.5 Druh obalu a obsah balení Al/PVC/PE/PVDC blistry 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 98, 100 potahovaných tablet. Kalendářní balení 28, 98 potahovaných tablet Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 18/19

19 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku Žádné zvláštní požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Generics [UK] Limited Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL Velká Británie 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 58/498/08-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE DATUM REVIZE TEXTU /19