u hematologických malignit -

Transkript

1 Transplantace Mnohočetný krvetvorných myelom buněk u hematologických malignit - přehled a problematiky postižení a současné páteřetrendy Marta Krejčí, Zdeněk Adam Interní hematologická a onkologická klinika LF MU a FN Brno

2 MM - definice Maligní B lymfoproliferativní onemocnění Klonální proliferace nádorových plazmocytů v kostní dřeni, v typických případech je přítomen monoklonální imunoglobulin (M-protein) v séru a/nebo v moči, dále osteolytická ložiska skeletu Etiologie: neznámá Incidence: 4 případy/ obyvatel, převažuje postižení mužů vyšších věkových kategorií Moreau P et al. Annals of Oncol, 2017; 28:52-61.

3 Mnohočetný myelom představuje 1 % všech nádorových onemocnění, 10 % všech hematologických malignit Medián věku při stanovení diagnózy let; méně než 2 % pacientů ve věku do 40 let Jedná se o nevyléčitelné nádorové onemocnění Medián přežití při standardní léčbě 3-4 roky od stanovení diagnózy, při transplantační léčbě 5-6 let Moreau P et al. Annals of Oncol, 2017; 28:52-61.

4 Klinické projevy MM Cytokiny indukující osteolýzu Osteolytická ložiska Difúzní osteoporóza (nebo jejich kombinace) Monoklonální globulin: kompletní molekula volné lehké řetězce Kostní bolesti Cytopenie Defekt funkčních B a později i T lymfocytů, časté infekce Nefropatie Neuropatie Koagulopatie, poruchy agregace trombocytů

5 Nejčastější klinické a laboratorní abnormality u MM (Kyle2009) Clinical/laboratory features/ Proportion of patients with abnormality (%) Anemia Hb <12 g/100 ml 72% Bone lesions (lytic lesions, pathologic fractures or severe osteopenia) 80 % Renal failure (serum creatinine 2 mg/100 ml) 19 % Hypercalcemia ( 11 mg/100 ml) 13 % Monoclonal protein on serum protein electrophoresis 82 % Monoclonal protein on serum protein immunofixation 93 % Monoclonal protein on serum plus urine protein immunofixation (or serum immunofixation plus serum free light chain assay) 97% Type of M protein IgG 52%, IgA 21%, Light chain only 16% Increased 10% clonal bone marrow plasma cells 96 %

6 Diagnostická kritéria mnohočetného myelomu dle IMWG (2014) Počet klonálních plazmatických buněk ve dřeni nad 10 % a/nebo biopsií potvrzené ložisko extramedulárního plazmocytomu Přítomnost monoklonálního Ig v krvi a/nebo v moči Přítomnost nejméně jedné dysfunkce nebo poškození orgánu způsobené myelomem: C - calcium nad 2,8 mmol/l R - renální insuficience, kreatinin nad 177 umol/l A anémie (Hb pod 100 g/l) B osteolytická kostní ložiska či jiné kostní léze na rtg skeletu, CT nebo PET/CT, MRI Další: více než 60% klonálních plazmocytů ve dřeni; patologický FLC poměr nad 100; 2 a více fokálních lézí skeletu větších než 5mm dle MRI

7 Vyšetření nutná ke stanovení diagnózy MM Rtg vyšetření skeletu, případně CT vyš. či MRI, někdy i vyš. PET/CT Vyšetření kostní dřeně sternální punkce, trepanobiopsie infiltrace myelomovými bb nad 10 % Speciální biochemické vyš. elektroforéza séra a moče na agarose + imunofixace - průkaz a stanovení koncentrace monoklonálního imunoglobulinu, dále vyšetření volných lehkých řetězců v séru

8 Mnohočetný myelom nález v kostní dřeni

9 Myelomová ložiska při rtg vyšetření lebky

10 Myelomová ložiska na rtg femurů a MRI páteře

11 CT vyšetření osteolytická ložiska sterna s okrajovou usurací kortikalis MRI vyšetření patrna nádorová aktivita a infiltrace celého sterna

12

13 Extramedulární myelomové infiltráty kůže a podkoží (ověřeno biopsií)

14 MM - kdy začít léčit? Dle nových kritérií z roku 2014 je terapie indikována u pacientů s mnohočetným myelomem s přítomností některého z kriterií CRAB (hypercalcémie nebo Renální insuficience nebo Anémie nebo Bone disease postižení skeletu) Terapie je též indikována u pacientů s přítomností biomarkerů malignity

15 MM vývoj terapie radioterapie je jedinou možnou léčbou 50. léta- 80.léta éra cytostatik v kombinaci s kortikoidy dosud široké využití transplantačních metodik, v ČR od roku 1995, MM je dosud (rok 2017) hlavní indikací pro autologní transplantace (přes 50% všech autologních transplantací krvetvorných buněk) znovuobjevení thalidomidu Od roku 2000 bortezomib, později lenalidomid, postupně další nové cílené léky

16 MM přehled současných možností terapie v ČR - pacienti do let 1. NOVÁ DIAGNÓZA: 4 cykly indukční terapie VTD, mobilizace a sběr PBSC, AUTOLOGNÍ TRANSPLANTACE 2. RELAPS: kombinované režimy s novými léky (bortezomib, thalidomid, lenalidomid) + možnost další autologní transplantace, terapie v rámci klinické studie

17 MM přehled současných možností terapie v ČR - pacienti nad let nebo nevhodní k transplantaci 1. NOVÁ DIAGNÓZA: kombinované režimy s thalidomidem či bortezomibem; léčba v rámci klinické studie 2. RELAPS: kombinované režimy s thalidomidem, bortezomibem nebo lenalidomidem; léčba v rámci klinické studie

18 MM další terapie Radioterapie: paliativní x kurativní Podpůrná léčba: bisfosfonáty, erytropoetin, leukocytární růstové faktory a další Analgetická terapie: často nutná silná opiátová analgetika, bolest je pro nemocné limitující Ortopedická, chirurgická a neurochirurgická léčba: konzervativní x operační Řešení komplikací specifických pro MM: hyperkalcémie, hyperviskozita, renální insuficience, infekce, zvýšené riziko TEN

19 MM a postižení páteře I Symptomy: nejčastější jsou progredující bolesti zad v oblasti páteře, trvající několik týdnů až měsíců, bez předchozího úrazového mechanismu Dif. Dg.: nemaligní příčiny, MM, meta postižení skeletu při jiném nádorovém onemocnění Neurologická symptomatologie: rozmanitá, může být rozvoj paraparesy či paraplegie DKK Příčiny u MM: patologické kompresívní fraktury obratlů, intraspinální expanze myelomových hmot s kompresí míchy a míšních kořenů při extramedulárním šíření MM

20 MM a postižení páteře II Diagnostika: základní vyšetření rtg páteře u bolestí páteře trvajících déle než měsíc (pokud není traumatický mechanismus v anamnéze) V případě zjištění kompresívních fraktur v oblasti páteře či rozvoje neurologické symptomatologie: neurologické vyš., poté další došetření MRI páteře, celotělové CT skeletu, PET/CT vyš., případně další vyšetření k vyloučení MM Pokud zjistíme při MRI tumorózní infiltraci obratle a není jasná dg. MM na základě dalších specializovaných vyšetření (SP, TB, průkaz MIG): nutné provedení biopsie z postiženého obratle

21 MM a postižení páteře III Systémová terapie: v úvodu obvykle pulsní dexamethason 4x40 mg, poté zahájení kombinovaného režimu obsahujícího 1-2 nové léky: u většiny nemocných s MM Autologní transplantace: u pac. do let Radioterapie: individuálně Ortopedická léčba: konzervativní či operační rozhodnutí obvykle dle neurologického nálezu Řešení patologických fraktur: ve spolupráci s ortopedem, chirurgem či neurochirurgem Další možnosti řešení kompresívních fraktur obratlů: vertebroplastika, kyfoplastika obvykle intervenční radiolog či ortoped pod CT kontrolou

22 MM a postižení páteře III Léčba míšní komprese u nemocných s MM Útlak míchy kostními strukturami při patologické fraktuře obratle doprovázený neurologickou symptomatologií operační výkon provedený do 24 hodin od vzniku neurolog. symptomatologie Extramedulární propagace MM léčba HD dexamethasonem a radioterapií, případně zahájení systémové terapie spolu s radioterapií Diagnostika: MRI Důležitá multioborová spolupráce: neurolog, hematoonkolog, ortoped, radiolog, neurochirurg

23 MM a postižení páteře kazuistika 1 Muž, 63 let Anamnéza: dlouhodobě bolesti páteře v rámci Morbus Bechtěrev, se zhoršením od 3/2017, konzervativní terapie bez efektu Operační výkon na páteři (fixace Th11-L4, laminektomie L2) pro spondylodiscitidu L1-L3 s abscesy paravertebrálně dle CT vyš. hospitalizace na neurochirurg. klinice UVN Praha Od do hospitalizace v nemocnici ve Zlíně: postupně odd. neurologie, interna JIP, ARO Progredující bolesti páteře, rozvoj akutního selhání ledvin s nutností HD, anémie, hyperkalcémie, oběhová nestabilita, MOS, nutná UPV, provedeno MRI L páteře a vyslovena suspekce na MM

24 MM a postižení páteře kazuistika 1 MRI L páteře osteolytická destrukce těla L2, rozsáhlé postkontrastně se sytící tumorózní hmoty šířící se expanzivně skrze meziobratlové disky do páteř. kanálu s kompresí durálního vaku, těžká stenosa páteř. kanálu se zbytkovým sagitálním rozměrem 4mm, absces neprokázán, přítomna mnohočetná osteolytická ložiska ve všech obratlech na IHOK přijat překladem z ARO nem. Zlín, po přešetření stav uzavřen jako MM, IIIB, typ lehké řetězce kappa, zahájena terapie kombinovaným režimem s B s efektem zlepšení klin. stavu již po I. cyklu léčby, současně radioterapie na oblast L páteře

25 MM a postižení páteře kazuistika 2 Muž, 62 let Anamnéza: v 2/2017 akutně vzniklá paraparesa DKK Provedeno CT vyš., zjištěno tumorózní ložisko Th3-Th5 s útlakem míchy, na neurochirurgii Zlín provedena dekompresní operace s extirpací části tumoru, histologicky verifikován plazmocelulární myelom Od 3/2017 hospitalizace na IHOK, uzavřeno jako MM s naplněním CRAB kritérií, proběhla radioterapie na oblast Th páteře v 3/2017 a současně zahájena systémová terapie režimem s bortezomibem postupně 4 cykly Přetrvává paraparesa DKK středně těžká+řada infekčních komplikací, dále malnutrice, teprve po několika měsících komplexní léčby a RHB částečně zlepšení klin. stavu V 9/2017 sběr krvetvorných buněk a v 10/2017 provedena autologní tranplantace

26 MM a postižení páteře kazuistika 3 Žena, 66 let Původně dg. carcinoma ovarii pt2a pn0 M0, st.p.hye+bilat. AE v 10/2015, adjuvantní chemo, remise on. Dle PET/CT z 9/2016: osteolytická ložiska v os sacrum 20 mm a v těle L4-21x14x19 mm, etiologie nejasné + kostní bolesti V 10/2016 provedena bioptická verifikace kostního ložiska z těla L4 (ortopedie FNB), dle histologie infiltrace plazmocytomem Po přešetření na IHOK v 11/2016 uzavřeno jako MM, st.iia dle DS, ISS1, typ IgG lambda, CRAB pozitivní, zahájena terapie Léčba: 4 cykly režimu s bortezomibem (VTD), poté mobilizace autologních PBSC a následně autologní transplantace PBSC v 6/2017 Léčebný efekt: remise on., kontrolní PET/CT vyš. z 10/2017 bez průkazu metabolicky aktivních kostních lézí

27 Závěry Autologní transplantace krvetvorných buněk standardní léčba první linie u pacientů s MM do let MM nadále nevyléčitelné onemocnění Klasická cytostatická terapie nedostatečná Nutnost hledání možností ovlivnění specifických signálních drah, které regulují proliferaci a přežití MM buněk, vývoj nových léků target therapy Zásadní význam nových cílených léků v klinické praxi thalidomid, bortezomib, lenalidomid a další; kombinované režimy s novými léky - základ terapie MM Při řešení specifických komplikací u pacientů s MM nutná multioborová spolupráce

28 Děkuji za pozornost