Genetická predispozice k diabetu I. typu

Transkript

1 Genetická predispozice k diabetu I. typu - úvod do nonhla složky František Mrázek HLA laboratoř, Ústav imunologie Fakultní nemocnice a Lékařská fakulta UP, Olomouc

2 Genetická nonhla predispozice k diabetu I. typu 1. Obecné aspekty, metodologie a charakteristika 2. Přehled a příklady nonhla asociovaných genů 3. Sdružená predispozice s dalšími imunopatologickými stavy 4. Predispozice ke komplikacím 5. Český příspěvek 6. K čemu je (bude) dobrá znalost nonhla genetiky DM I. typu?

3 Genetická složka imunopatologických stavů Monogenní choroby Komplexní choroby ( polygenní dědičnost) Primární imunodeficity Autoimunitní nemoci Alergie - Astma Aloimunitní reakce (komplikace) Sekundární imunodeficity

4 Diabetes způsobený poruchou jednoho genu 1) MODY (Maturity-Onset-Diabetes of the Young) - monogenní formy diabetu 2) DM I. typu jako součást komplexního primárního imunodeficitu APECED: Autoimmune polyendocrinopathy - candidiasis - ectodermal dystrophy APS1: Autoimmune polyendocrinopathy syndrome type 1 - autoimunitní postižení endokrinních žláz, DM I. typu, nedostatečnost nadledvinek, příštitných tělísek, chronické kvasinkové infekce - autoprotilátky a autoreaktivní T-lymfocyty proti četným orgánovým autoantigenům Příčina: porucha negativní selekce T- lymfocytů při vývoji v thymu únik autoreaktivních T-lymfocytů, autoagresivita Gen AIRE (autoimunitní regulátor, 21q22.3) zajišťuje expresi self antigenů v medulárních epiteliálních buňkách thymu ( testovací self antigeny ) Detekována řada kritických mutací AIRE porucha exprese self antigenů a negativní selekce T-lymfocytů

5 Důkazy pro genetickou složku komplexních (multifaktoriálních) chorob vyšší výskyt mezi příbuznými (familiární agregace) rozdíly ve vnímavosti k chorobám v různých populacích závislost fenotypu choroby na etniku epidemiologické studie na dvojčatech Genetická složka nemoci - souvislost výskytu onemocnění s určitými variantami genů Genetickou vnímavost k nemoci lze měřit vyšetřením relevantních genových variant

6 Multigenní model dědičnosti komplexní choroby Zevní faktory Expozice Genom 1 Genom 2 Interakce gen gen Interakce gen prostředí Epigenetické faktory ANO Onemocnění NE

7 Přístup kandidátních genů ( hypothesis driven ) Versus Přístup systematický ( hypothesis-free ) Linkage studies GWAS Whole Genome (Exome) Sequencing

8 Groop et al. Mol Cell Endocrinol. 2014;382(1):

9 Genetická predispozice k diabetu I. typu - komplexní onemocnění s významnou genetickou složkou > 50 genových lokusů asociovaných s DM I. typu - vysvětleno až 80% dědičnosti choroby - za nejméně 50% dědičnosti choroby odpovídá MHC (HLA) oblast (6p) T1DGGC DAISY DPT-1 TrialNet BABYDIAB FinnDiane Action LADA Eurodiab TEDDY

10 Wellcome Trust Case Control Consortium. Nature. 2007;447(7145):

11 SNP variants Chromosomal region Candidate gene No. protein coding/non-coding genes in locus OR (minor allele) rs p13.2 PTPN rs q31.2 RSG rs q32.1 IL rs p23.3 NCOA rs q11.2 AFF rs q24.2 IFIH rs q32.2 STAT rs q33.2 CTLA4 2/ rs p21.31 CCR rs p15.2 Gene desert 0/ rs q27 IL2-IL rs p p21.31 HLA 151/ rs q15 BACH rs q22.32 CENPW rs q23.3 TNFAIP rs q25.3 TAGAP rs q27 Gene desert 0/ rs p15.2 SKAP rs p12.2 IKZF rs p12.1 COBL rs p24.2 GLIS rs p15.1 IL2RA rs p15.1 PRKCQ 1/ rs q22.3 ZMIZ1 1/0 rs q23.31 RNLS 1/ rs p15.5 INS rs p13.31 CD rs q13.2 ERBB3 27/ rs q13.3 CYP27B1 27/ rs q24.12 SH2B3 19/ rs q22.2 LMO rs q32.3 GPR rs q24.1 ZFP36L rs q32.2 C14orf64 1/ rs q32.2 Gene desert 0/4 0.9 rs q14 RASGRP rs q25.1 CTSH rs p13.13 CLEC16A rs p11.2 IL rs q23.1 CTRB rs q12 ORMDL rs q21.2 SMARCE rs p11.21 PTPN rs q22.2 CD rs p13.2 TYK rs q13.32 PRKD rs q13.4 FUT rs p13 SIRPG rs q22.3 UBASH3A rs q22.3 AIRE 5.4 rs q12.2 HORMAD2 14/ rs q13.1 C1QTNF6/IL2RB rs Xp22.2 TLR7/ rs Xq28 GAB3 14/ Groop et al. Mol Cell Endocrinol. 2014;382(1):

12 Hierarchie genetické predispozice k DM I. typu Steck AK, Rewers MJ. Clin Chem. 2011;57(2):

13 INS (11p15) - inzulín VNTR (variable number of tandem repeats) polymorfismus Homozygoti pro první třídu VNTR polymorfismu (nejkratší opakování) - nejvyšší riziko DM I. typu VNTR variabilita INS genu souvisí s úrovní exprese inzulínového genu v thymu Ovlivnění rozvoje imunitní tolerance vůči inzulínu PTPN22 (1p13) protein tyrosine phosphatase, non-receptor type 22 SNP rs Fosfatáza specifická pro lymfoidní linii (LYP), která suprimuje aktivaci T- lymfocytů Varianta genu PTPN22 se zvýšenou funkcí suprimuje TCR signalizaci a tím podporuje přežívání autoreaktivních T-lymfocytů v thymu Ovlivňuje také funkci efektorových a regulačních T lymfocytů i B lymfocytů na periferii

14 CTLA4 cytotoxic T-lymphocyte associated protein SNP rs Negativní regulátor cytotoxických T lymfocytů, polymorfismus může zprostředkovaně ovlivňovat jejich regulaci Fúzní protein abatacept (CTLA4-Ig) může přechodně zastavit ztrátu beta buněk pankreatu IFIH1 interferon induced with helicase C domain 1 SNP rs (nesynonymní) Gen kóduje pattern recognition receptor (virový senzor) MDA5 (melanoma differenciation-associated protein 5) Protein rozpoznává dvouvláknovou RNA (RNA virů) a reguluje vrozenou imunitní odpověď (závislou na interferonech I. typu) proti některým virům Polymorfismus modifikuje odpověď na některé viry a vnímavost k destrukci beta buněk pankreatu

15 Výskyt enterovirové RNA v krvi může souviset s variantami genu IFIH1 Cinek et al. PLoS One. 2012;7(11):e48409.

16 Sharma A et al. Identification of non-hla genes associated with development of islet autoimmunity and type 1 diabetes in the prospective TEDDY cohort. J Autoimmun Jan 5. pii: S (17) RNASET2 - ribonuclease T2 PLEKHA1 - pleckstrin homology domain containing A1 PPIL2 - peptidylprolyl isomerase like 2

17 Polymorfismus v genu SLC19A3 (thiaminový transporter) chrání před mikrovaskulárním postižením u diabetu I. typu DR: diabetic retinopathy ESRD: end-stage renal disease (diabetic nephropathy) Porta et al. Diabetes. 2016;65(4):

18 Polymorfismus genu FTO (fat mass and obesity associated) rs je asociován s diabetickou nefropatií u pacientů s DM I. typu Nephropathy Without complications With complications OR (95% CI) P P N % N % Adjusted Crude GG ( ) GT ( ) n.s. n.s. + G ( ) 0.06 n.s. TT Hubacek et al. Gene. 2018;642:

19 Adrianto I. et al. Genome-wide association study of African and European Americans implicates multiple shared and ethnic specific loci in sarcoidosis susceptibility. PLoS One. 2012;7(8):e43907.

20 Genetická podmínka pro vznik celiakie

21 Sdílení genetické predispozice mezi autoimunitními chorobami RA - revmatoidní artitida JIA - juvenilní idiopatická artritida T1D - diabetes I. typu MS - roztroušená skleróza IBD nespecifické střevní záněty Stankov K, Benc D, Draskovic D. Pediatrics. 2013;132(6):

22 K čemu je (bude) dobrá znalost nonhla genetiky DM I. typu?

23 nonhla genetika diabetu I. typu Definice genetické složky (rizika) onemocnění Vyhledávání jedinců v riziku pouze v indikovaných případech (vysoce rizikové varianty, rodinný výskyt nemoci) Predikce onemocnění nonhla varianty jsou součástí některých systémů odhadu rizika Genetic scores *DAISY: PTPN22 rs TT, UBASH3A rs AA *BABYDIAB: IFIH1, CTLA4, PTPN22, IL18RAP, SH2B3, KIAA0350, COBL, ERBB3 * Redondo et al. Genetics of type 1 diabetes. Pediatr Diabetes Nov 2. doi: /pedi

24 nonhla genetika diabetu I. typu Diagnostika (určení příčiny) monogenních forem diabetu (sekvenování - NGS) Pochopení patogenetických mechanismů na molekulární úrovni upřesnění účasti signalizačních drah a konkrétních molekul Identifikace cílových molekul pro zaměření nových způsobů profylaktických zásahů u rizikových jedinců Prognóza, profylaxe a léčba komplikací DM I. typu individualizovaná medicína

25

26