Klinika dětské onkologie Fakultní nemocnice Brno a Lékařské fakulty Masarykovy univerzity, Brno 2

Transkript

1 NOVINKY V DIAGNOSTICE A LÉČBĚ NEUROBLASTOMU Pavel Mazánek 1, Viera Bajčiová 1, Jaroslav Šterba 1, Petr Kuglík 2, Renata Veselská 3 1 Klinika dětské onkologie Fakultní nemocnice Brno a Lékařské fakulty Masarykovy univerzity, Brno 2 Integrovaná laboratoř molekulární cytogeneticky, Přírodovědecká fakulta, Masarykova univerzita, Brno 3 Laboratoř nádorové biologie a genetiky, Ústav experimentální biologie, Přírodovědecká fakulta, Masarykova univerzita, Brno Neuroblastom je nejčastější solidní extrakraniální nádor dětského věku. Jedná se o onemocnění s výraznou heterogenitou klinické prezentace a pozoruhodnými biologickými vlastnostmi. V historii dětské onkologie se jedná o první onemocnění, u kterého bylo použito genetického markeru (amplifikace NMYC onkogenu) k prospektivní terapeutické stratifikaci pacientů. V současné době se hlavní důraz klade na detekci nových biologických prognostických znaků a aplikaci nových léčebných postupů do klinické praxe (např. antiangiogenní terapie, metronomická terapie, bioterapie, imunoterapie). Klíčová slova: neuroblastom, dětská onkologie, nové léčebné směry, angiogeneze, metronomická chemoterapie, COMBAT. ADVANCES IN NEUROBLASTOMA DIAGNOSTICS AND TREATMENT Neuroblastoma is the most common extracranial solid tumor of a childhood. Neuroblastoma is well known for its variability in clinical behavioral and distinct biological features. In a history of pediatric oncology it is a first disease, where the biological marker (NMYC amplification) was used for a prospective therapeutical randomisation. Current research is focused on detection of a new biological prognostic markers in neuroblastoma and implementation af a new therapeutical approaches into a clinical practise (eg. antiangiogenic therapies, metronomic chemotherapy, biotherapy, immunotherapy). Keywords: neuroblastoma, pediatric oncology, new terapie, antiangiogenic therapy, metronomic chemotherapy, COMBAT. Onkológia (Bratisl.), 2008, roč. 3 (4): Úvod Neuroblastom je maligní embryonální nádor, který patří mezi nejčastější extrakraniální solidní nádory dětského věku. U dětí do 15 let věku představuje přibližně 7 % ze všech nádorových onemocnění, ale celými 15 % se podílí na úmrtí na nádorové onemocnění v dětském věku (1). V České republice je ročně diagnostikováno dětí s neuroblastomem. Onemocnění je diagnostikováno v 50 % u dětí do 2 let věku, v 75 % do 4 let věku a v 90 % do 10 let věku. Onemocnění neuroblastomem u adolescentů a mladých dospělých je poměrně vzácné, v dospělém věku je spíše raritní záležitostí, kdy se většinou vyskytuje jako tzv. estezioneuroblastom (2). Ve věkové skupině do 1 roku věku je neuroblastom nejčastější malignitou vůbec a incidence neuroblastomu u kojenců je dvojnásobkem incidence akutních leukemií v této věkové skupině. Při studiu nekroptického materiálu u dětí do 3 měsíců věku byla incidence neuroblastomových struktur 1 : 259, což je asi 400 x více, než je popisovaná klinická incidence. To svědčí o spontánní involuci či maturaci u naprosté většiny dětí. Původ onemocnění Prekurzorovou buňkou tohoto onemocnění je nediferencovaný neuroblast pocházející z neurální lišty. Neurální lišta je nejdorzálnější část vyvíjející se neurální trubice. V průběhu embryonálního vývoje buňky neurální lišty extenzivně migrují do celého těla a diferencují postupně do řady buněčných typů. Tvoří tak nejen součásti periferního nervového systému, jako jsou senzorické neurony, sympatická i parasympatická ganglia, Schwannovy buňky, ale podílejí se i na stavbě žláz s vnitřní sekrecí, jako je dřeň kůry nadledvin či kalcitonin secernující buňky. V neurální liště mají svůj původ také buňky epidermis obsahující pigment melanocyty (3). V klinické praxi se tak vzácně můžeme setkat i s pacienty, kteří mimo onemocnění neuroblastomem trpí i jinou chorobou mající základ ve tkáni pocházející původně z neurální lišty (tzv. neurocristopatie) těmito nemocemi je např. neurofibromatóza typ I, Hirsprungova choroba, syndrom centrální hypoventilace tzv. Ondinova kletba, nebo syndrom Beckwithův-Wiedemannův (4). Histologie, subtypy Morfologicky se jedná o klasický případ tzv. nádoru z malých, modrých kulatých buněk dětského věku (small round blue cell tumors např. neuroblastom, Ewingův sarkom, lymfomy, rabdomyosarkom ). Neuroblastomové buňky mají hyperchromatické jádro, minimální lem cytoplazmy a mají tendenci k tvorbě rozet (3). Histopatologický nález většinou koreluje s prognózou a součástí souhrnného zhodnocení stupně rizika u dítěte s neuroblastomem je proto i přesná histologická klasifikace. Aktuální revize International Neuroblastoma Pathology Classification (INPC) vychází z původní klasifikace Shimadovy a rozděluje periferní neuroblastické nádory (pnts) na 4 základní skupiny: neuroblastom (Schwannanian stroma poor) ganglioneuroblastoma, intermixed (Schwanna nian stroma rich) ganglioneurom (Schwannanian stroma dominant) ganglioneuroblatom, nodulární (Schwannanian stroma rich/poor/dominant) Na základě zhodnocené morfologické klasifikace, věku v době diagnózy MKI (mitoticko-kariorhektický index), jsou děti s neuroblastomem řazeny do skupin s příznivou (favourable FH), nebo nepříznivou (unfavourable UH) histologií. Nádory v kategorii ganglioneuroblastom, intermixed a ganglioneurom jsou vždy hodnoceny jako histologicky příznivé (favourable FH). Nádor v kategorii ganglioneuroblastom, nodulární (GNBn), může mít jak variantu histologicky příznivou (FS favourable subset) spojenou s relativně neagresivním klinickým chováním, tak i variantu histologicky nepříznivou (US unfavourable subset) spojenou s klinicky agresivním chováním (5). Klinická prezentace Klinická prezentace onemocnění je velmi široká. U řady pacientů se setkáváme především s nespecifickými celkovými příznaky, ke kterým patří únava, nechutenství, slabost, změny chování, teploty, anémie. Velmi často se vzhledem k častému výskytu metastáz v kostech a infiltraci kostí dřeně setkává- 4 / 2008 ONKOLÓGIA / 257

2 Obrázek 1. Metastázy neroblastomu v orbitě tzv. racoon eyes (mývalí oči). Obrázek 2. Kožní metastáza neuroblastomu u 6-ti měsíčního děvčátka. me s podobnými příznaky jako u lymfomů či leukémií (bolesti kostí a kloubů). U téměř 5 % pacientů se setkáváme s paraneoplastickými projevy. Patří sem projevy z nadměrné produkce katecholaminů (pocení, návaly zarudnutí flush, bolesti hlavy, palpitace, hypertenze), příznaky z nadměrné exkrece vazointenstinálního polypeptidu VIP (neprospívání, vodnaté průjmy, hypokalémie). Pararaneoplastickým projevem je i s autoprotilátkami související akutní myoklonická encefalopatie projevující se jako syndrom opsoklonus myoklonus (6). Příznaky spojené s lokálním růstem nádoru souvisí především s lokalizací primárního tumoru. Nejčastěji nacházíme primární tumor v oblasti dutiny břišní dřeň nadledviny, sympatická paraspinální ganglia retroperitonea a pánve, mezi další lokalizace patří sympatická paraspinální ganglia mediastina a krku. Nádory vycházející z paraspinálních struktur se často šíří přes foramina interverbralia a na zobrazovacích vyšetřeních pak vytváří obraz tvaru přesýpacích hodin (tzv. dump-bell shape tumor). Až 70 % dětí má již v době diagnózy detekovatelné metastázy nejčastěji v lymfatických uzlinách, kostech a kostní dřeni, pro neuroblastom je však poměrně typické i metastazování do jater, orbit (typický obraz tzv. mývalích očí racoon eyes) (obrázek 1) a kůže (obrázek 2). Etiologie Etiologie onemocnění není doposud známá, environmentální vlivy se jeví jako málo pravděpodobné, nicméně stále častěji se objevují práce, zvažující možný vliv toxických látek, kterým jsou vystaveny ženy v průběhu těhotenství, ať už se jedná o kouření tabáku, užívání marihuany či nadměrnou spotřebu alkoholu, v poslední době pak zaznívají názory o možném vlivu těžkých kovů v barvách na vlasy, které používají některé ženy i v průběhu těhotenství (7). Velmi vzácně se můžeme setkat u některých pacientů s dědičnou predispozicí k onemocnění neuroblastomem. Vzhledem k velmi častým spontánním remisím neuroblastomu, a tím i jeho inkompletní penetraci, představuje však počet pacientů s pozitivní rodinnou anamnézou neuroblastomu jen asi 1,4 % všech nemocných. Podobně jako u jiných hereditárních nádorových onemocnění je medián věku v době diagnózy v rodinách s familárním neuroblastomem mnohem nižší (9 měsíců) než v běžné populaci (18 měsíců) a navíc až u 20 % pacientů s familiárním neuroblastomem je diagnostikováno bilaterální adrenální postižení nebo mnohočetné primární nádory. Tumor supresorový gen odpovědný za predispozici k onemocnění familiárním neuroblastomem není doposud znám, ale je předpokládána jeho lokalizace na krátkém raménku chromozomu 16 do lokusu 16p (8). Zcela recentní publikace poukazují na asociaci mezi neuroblastomem a výskytem single nucleotide polymorphism (SNP) u několika alel na krátkém raménku 6. chromozomu v lokusu 6p22. Celkem bylo vyšetřeno 1032 pacientů s neuroblastomem a 2043 kontrol. U pacientů s neuroblastomem a homozygotní formou některé z rizikových alel na 6p22 byla pozorována asociace jak s pokročilým stadiem onemocnění a NMYC amplifikací, tak i časností relapsu základního onemocnění (9). Genetika neuroblastomu Predispozici k onemocnění neuroblastomem má jen malé procento pacientů. V naprosté většině případů se neuroblastom objevuje sporadicky. Dle nových poznatků je neuroblastom charakterizován nenáhodnými (non-random) chromozomálními de - lecemi a zisky, z nichž některé jsou asociovány s agresivitou onemocnění (10). Nejdůležitější takovouto genetickou abnormitou u neuroblastomu je amplifikace NMYC onkogenu. Gen pro tento protein je normálně lokalizován na krátkém raménku 2. chromozomu (lokus 2p24). Tabulka 1. NMYC amplifikace a přežítí (3000 pacientů), Seeger R., CHLA, Stadium Amplifikace Přežití ganglioneurom 0 % 100 % kl. st. 1 a 2 4 % 90 % kl. st. 4S 8 % 80 % kl. st. 3 a 4 32 % 30 % celkem 22 % 50 % Při cytogenetickém vyšetření můžeme jako projev výrazné amplifikace tohoto onkogenu pozorovat v buňkách tzv. DM tělíska (double minutes chromatine bodies) nebo HSR úseky (homogenously staining regions). Amplifikaci NMYC onkogenu je možné nalézt u % pacientů. To, že amplifikace NMYC onkogenu v neuroblastomových buňkách je nezávislý negativní prediktivní faktor přežití, prokázali již v roce 1985 nezávisle na sobě G. Brodeur (Childrens Hospital of Philadeplphia, PA, USA) a R. Seeger (Childrens Hopsital od Los Angeles, CA, USA) (tabulka 1). V historii dětské onkologie se navíc jedná o první molekulárně genetický marker použitý k prospektivní terapeutické stratifikaci pacientů (11). Další prognosticky významnou změnou v geonomu buněk neuroblastomu je delece krátkého raménka chromozomu 1 (del 1p) a delece dlouhého raménky chromozomu 11 (del 11q). Del 1p je nalézána asi u 23 % pacientů a zpravidla je asociována s amplifikací NMYC onkogenu. Z analýzy klinických dat vyplývá, že nález del 1p je nezávislý prediktivní faktor pro časnou progresi choroby, ale nemá vliv na délku celkového přežití při onemocnění neuroblastomem. Delece 11q je nalézána asi u 34 % pacientů. Je zajímavé, že stejně jako v případě delece 1p nebo amplifikace NMYC onkogenu se jedná o negativní prognostický faktor, ale jeho výskyt v buňkách neuroblastomu je v inverzní korelaci s výše uvedenými změnami. Delece 11q je tak velmi důležitý prediktivní faktor především pro ty pacienty, u kterých ve tkáni nádoru nedochází k amplifikaci NMYC onkogenu (12). Další charakteristickou změnou neuroblastomových buněk spojenou pro změnu s přebytkem genetického materiálu je amplifikace genetického materiálu na dlouhém raménku chromozomu 17 (17q gain), především pak region 17q22. Gen lokalizovaný v této oblasti není doposud znám, ale jedním z horkých kandidátů je gen BIRC5, kódující protein survivin, který má velmi silnou schopnost inhibice apoptózy nádorových buněk. Po dlouhou dobu bylo zlatým standardem při detekci genetických abnormit v neuroblastomových buňkách použití fluorescenční in situ hybridizace FISH. S ohledem na vzrůstající počet (nově uváděné např. del. 3p, del. 14q, del 9p, del 19q ) i význam nových genetických prognostických znaků / ONKOLÓGIA 4 / 2008

3 Obrázek 3. Příklad metod používaných k detekci prognostických genetických znaků u neuroblastomu. a) průkaz amplifikace NMYC onkogenu metodou FISH (fluorescenční in-situ hybridizace) b) CGH komparativní genomová hybridizace u pacienta s neuroblastomem, detekce všech hlavních genetických abnormit při jednom vyšetření NMYC amplifikace, del 1p, 17q gain c) ukázka výsledku vyšetření array CGH u pacienta s neuroblastomem celogonomová metoda s výrazně vyšším rozlišením ve srovnání s klasickou CGH a) Obrázek 4. Výsledky léčby neuroblastomu na KDO FN Brno (Kaplan-Meier survival rate; celkem 56 pacientů) 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 Celkové přežití LR IMR 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 Přežití bez známek onemocnění LR IMR Čas (měsíce) Čas (měsíce) Medián přežití Celkové přežití Přežití bez známek onemocnění 30,4 měsíců 22,0 měsíců b) c) u neuroblastomu se však nyní do popředí dostávají celogenomové metody především komparativní genomová hybridizace (CGH) a i její daleko citlivější varianta array CGH (acgh) (13). V poslední době se ve vyšetřování genetických změn u neuroblastomu začíná využívat i metoda MLPA (multiplex ligation-dependent probe amplification). Obecné zásady terapie Neuroblastom je onemocnění, které v klinické praxi udivuje svou klinickou variabilitou. Tomu odpovídá i široké spektrum léčebných modalit, přičemž léčba samotná odráží individuálně stanovený stupeň rizika nepříznivého průběhu onemocnění. Ten se posuzuje prostřednictvím klinických (klinické stadium, věk), biologických (histologie, ploidie tumoru) a genetických prognostických faktorů (NMYC amplifikace, 11q LOH, del 1p). Na jejich základě jsou pacienti rozděleni do skupiny neuroblastomu nízkého, středního a vysokého rizika. Pacienti nízkého rizika s biologicky příznivým onemocněním vyžadují po iniciální operaci pouze pozorování, nebo jen velmi šetrnou chemoterapii. U pečlivě vybraných novorozenců a malých kojenců do 3 měsíců věku s tzv. perinatálním neuroblastomem je možné vyčkat spontánní regrese neuroblastomu a tyto děti nemusí být ani operovány. Pacienti středního rizika jsou děti, které jsou potencionálně dobře léčitelné konveční chemoterapií. Naproti tomu u dětí s onemocněním vysokého rizika často selhává i kombinovaná léčba stávající z indukčního režimu. Na KDO používáme tzv. Kushnerův indukční režim iniciáně 2bloky TC; dále alternující bloky PVP CAV PVP CAV (TC topotecan, cyclofosfamid; PVP cisplatina, etoposid; CAV cyclofosfamid, doxorubicin, vincristin). Konsolidace se opírá o vysocedávkovanou chemoterapii (režim CEM; carboplatina, etoposid, mepl halan) s následnou podporou autologních periferních kmenových buněk. Poté následuje u vybraných pacientů radioterapie, a všichni pacienti po dokončení vysocedávkové chemoterapie absolvují diferenciační bioterapii pomoci 13-cis retinové kyseliny (13-CRA) v délce 6 12 měsíců. Nové směry v diagnostice a léčbě neuroblastomu Zatímco trvalé vyléčení dětí s neuroblastomem nízkého rizika je možné ve více než 95 %, u středního rizika neuroblastomu je vyléčeno již jen cca 85 % z nich. U většiny dětí s neuroblastomem vysokého rizika však léčba i přes svoji intenzitu selhává a na trvalé vyléčení má šanci jen cca 40 % pacientů, u dětí s MMYC amplifikací a neuroblastomem 4. klinického stadia je vyléčení možné jen u %. Veškerá snaha je proto v poslední době upírána na možnost zlepšení léčebných výsledků u dětí s neuroblastomem středního a vysokého rizika. Neuroblastom a angiogeneze Všechny maligní solidní tumory jsou v průběhu vývoje při překročení kritického objemu několika mililitrů ve svém dalším růstu závislé na novotvorbě cév, angiogenezi. Korelace mezi vaskulární denzitou v tumoru a prognózou onemocnění byla již prokázána u řady nádorových onemocnění u dospělých a podobná pozorování byla v posledních letech učiněna i v případě neuroblastomu. Byla např. popsána souvislost s hodnotou vaskulárního indexu (VI celkový počet cév na mm 2 nádoru), kdy VI > 4 byl silně asociován s NMYC amplifikací, nepříznivou histologií, pokročilým klinickým stadiem onemocnění a nižší pravděpodobností přežití (14). K podobným závěrům dospěli i práce sledující jiné parametry aniogeneze např. výrazné rozdíly v hodnotách MVD (micro vessel density) mezi onemocněními v pokročilém stadiu (INSS stage 3-4, INSS International Neuroblastoma Staging System) oproti onemocněním lokalizovaným (INSS stage 1 2) (15), dále bylo např. prokázáno i horší přežití u pacientů, u kterých byla zaznamenána ve tkáni nádoru vyšší exprese angiogenního faktoru PDGF-α (16). O výrazné aktivitě angiogeneze v případě neuroblastomu vysokého rizika svědčí i nálezy vysoké exprese integrinů vβ3 a vβ5 endoteliemi obsaženými v nádorové tkáni neuroblastomu (17). 4 / 2008 ONKOLÓGIA / 259

4 Obrázek 5. Protokol Children s oncology Group (COG) pro léčbu dětí s neuroblastomem vysokého rizika (COG ANBL 02P1). Indukční režim TC (topotecan, cyclofosfamid) TC (topotecan, cyclofosfamid) PVP (cisplatina, etoposid) CAV (cyclofosfamid, doxorubicin, vincristin) PVP (cisplatina, etoposid) CAV (cyclofosfamid, doxorubicin, vincristin) Konsolidace Vysocedávkovaná chemoterapie CEM (carboplatina, etoposid, meplhalan) + APBSC (podpora autologními periferními kmenovými buňkami) Lokální radioterapie Separace PBSC po 2. bloku chemoterapie Operace po 5. bloku chemoterapie Diferenciační bioterapie 6 12 cyklů 13-cis retinová kyselina (13-CRA) (1 cyklus = 14 dní podávání 13-CRA, 14 dní pauza) pomocí MIBG, analogů samatostatinu či anti- GD2 protilátek. Největší zkušenosti jsou především s terapeutickým I 131 -MIBG. Jeho použití je limitováno výraznou hematologickou toxicitou, a proto při dávkách > 18 mci/kg je nutné využít podpory APBSC (autologous periferal blood stem cells) (22). Imunoterapie Nejpropracovanější a snad i nejúčinnější postupy v imunoterapii neuroblastomu využívají vysoké exprese digagliosidu GD-2 ve tkáni neuroblasto mu (23). Využití anti-gd2 monoklonálních protilátek se nyní dostalo až do 3. fáze klinické studie, nicméně odborná i ekonomická náročnost jejich přípravy i legislativní obtíže spojené s jejich použitím nám zatím jejich užití v ČR neumožňují. Další strategie využívající imunoterapie v boji s neuroblastomem jsou zaměřené na použití DNA vakcín, nádorových vakcín, vakcín s antiidiotypovými protilátkami a v neposlední řadě se využívá i cytolytických T lymfocytů nebo dendritických buněk (24). V současné době je převážně v preklinických studiích zkoumána účinnost řady antiangiogenních léků na neuroblastom, a některé takovéto látky vykazují velmi slibné výsledky např. inhibitor angiogeneze TNP-470 (18). V klinické praxi se objevují studie zaměřené na neutralizaci cirkulujícího VEGF (vascular endothelial growth factor), ale v daleko širší míře se v klinické praxi využívá antiangiogenního působení metronomicky dávkované chemoterapie. Na KDO FN Brno máme zkušenost s použitím strategie COMBAT Combined Biodifferentiating and Antiangiogenic Oral Metronomic Therapy) u pacientů s vysoce rizikovými nebo relabujícími solidními tumory dětského věku. Toto léčebné schéma využívá antiangogenního působení inhibitorů COX-2 (celecoxib) a metronomicky podávaných cytostatik (vepesid, temozolomid). Součástí léčebného schématu je i 13-cis retinová kyselina (13-CRA). Retinoidy mohou nejen inhibovat buněčný růst, indukovat diferenciaci, ale jsou také schopné indukovat apoptózu nádorových buněk (19). Silné antiangiogenní působení vykazuje i fenretinid, syntetický retinoid derivovaný z vitaminu A, který znemožňuje endoteliím migraci, invazi a následně formování kapilárních struktur v nádoru. Mimo antiangiogenní působení má však fenretinid i přímý cytotoxický efekt na nádorové buňky. Ten je zprostředkován tvorbou ceramidu a volných kyslíkových radikálů, jejichž následkem dochází k apoptóze a nekróze nádorových buněk (20). Cytotoxické léky Klasická léčebná schémata neuroblastomu se opírala o využití především kombinace cyclofosfamidu, docorubicinu, vincristinu, cycloplatiny a vepesidu (nař. klasický Kushnerův režim, režimy COJEC ). V poslední době se však do popředí zájmu dostávají i inhibitory topoiomerázy I: topotecan a irinotecan. Zprvu byly využívány pouze v léčbě relabujícího či refrakterního neuroblastomu, a to především v kombinaci topotecan/cyclofosfamid nebo irinotecan/temozolomid. Díky své účinnosti a dobrému toxickému profilu si v současnosti inhibitory topoizomerázy I vydobyly své místo v indukčních režimech de novo diagnostikovaných pacientů s neuroblastomem vysokého rizika. Dalším cytotoxickým lékem, který jeví poměrně slibné výsledky v preklinických a časných klinických studiích, je ABT-751, orální tubulin-vázající agens. Výhodou tohoto léku je i fakt, že nepatří mezi substrát MDRP (multi drug resistance pump), a bylo by jej tak možné využít i v léčbě těžce předléčených pacientů s relapsem onemocnění (21). Cílená dodávka radionuklidů Neuroblastom je radiosenzitivní onemocnění a externí radioterapie je nedílnou součástí léčebného plánu u velké části pacientů s neuroblastomem. Zároveň jsou ale známy a rozvíjeny i postupy o cílenou dodávku ionizujícího záření do tkáně tumoru pomocí nosičů ať už se jedná o dodávku Závěr V posledních letech výrazně pokročily naše znalosti v porozumění genetickým alteracím u neuroblastomu, které mají souvislost s biologickými vlastnostmi tohoto nádorového onemocnění a léčebnými výsledky. Do běžné klinické praxe se již nyní dostávají moderní laboratorní metody ( acgh, MLPA), které nám umožňují rychlé, komplexní a přesné stanovení genetických prognostických znaků u pacientů s neuroblastomem. Zatímco v léčbě neuroblastomu dosahujeme dlouhodobě excelentních výsledků u dětí s onemocněním nízkého a středního rizika, tak léčebné výsledky u dětí s neuroblastomem vysokého rizika jsou doposud celosvětově poměrně málo uspokojivé. I přes řadu slibných výsledků experimentálních klinických studií se jich v běžné klinické praxi doposud uplatnilo pouze málo. Implementace nových léčebných postupů (antiangiogenní terapie, metronomická chemoterapie, bioterapie, imunoterapie) do běžné klinické praxe je proto hlavní výzvou jak pro kliniky, tak i vědecké pracovníky zabývající se tímto fascinujícím onemocněním. Podpořeno grantem GA 406/07/1384 a NR 9125 MUDr. Pavel Mazánek Klinika dětské onkologie Fakultní nemocnice Brno a LF Masarykovy univerzity Černopolní 9, Brno pmazanek@fnbrno.cz / ONKOLÓGIA 4 / 2008

5 Literatura 1. Brodeur GM, Neuroblastoma biological insight into a clinical enigma, Nat Rev Cancer 2003, 3: Zafereo ME et al. Esthesioneuroblastoma: 25-year experience at a single institution., Otolaryngol Head Neck Surg 2008; 138: Pizzo PA et al. Principles and practise of pediatric oncology, 5th edition, Philadeplhia, J B Lipincot Company 2006: Kushner et al. Neuroblastoma Linking a Comon Allele to a Rare Disorder, N Engl J Med 2008; 358: Peuchmar et al, Revision of the International Neuroblastoma Pathology Classifi cation, Cancer 2003; 98: Mitchel WG et al. Opsoclonus ataxia caused by childhood neuroblastoma: developmental and neurologic sequelae, Pediatrics 2002; 109: Blum E.et al., Maternal use of Recretional Drugs and Neuroblastoma in Offspirng, Cancer Causes and Control 2006; 17: Maris et al. Evidence for a hereditary neuroblastoma predisposition locus at chromosome 16p 12-13, Cancer Res 2002; 62: Maris et al., Chromosome 6p22 Locus Asociated wth clinically Aggressive Neuroblatoma, N Engl J Med, 2OO8, Vol. 358: Lastowska et al. Identifi cation of candidate genes involved in neuroblastoma pregression by combining genomic and expression microarrays with survival data, Oncogene 2007; 26: Seeger RC, Brodeur GM, Association of multiple copies of the N-myc oncogene with rapid progression of neuroblastoma, N Engl J Med 1985; 313: Attiyeh EF. et al. Chromosome 1p and 11q Deletions and Outcome in Neuroblastoma, N Engl J Med 2005; 353: Kuglík et al. High resolution of comparative genomic hybridization improves detection of chromosomal aberrations with prognostic signifi cance in neuroblastoma, European Journal of Human Genetics 2006; 14: Suppl. 1, Meitar et al. Tumor angiogenesis corelates with metastasic disease, N-myc amplifi cation and poor prognosis in human neuroblastoma, J Clin Oncol 1996, 14: Ribatti et al. Angiogenesis extent and expression of matrix metalloproteinase-2 and -9 correlate with prognosis in human neuroblatoma, Life Sci 2001; 68: Eggert A et al., High-level expression of angiogenic factor associasted with advanced tumor stage i human neuroblastoma, Clin Cancer Res 2000; 6: Erdreich-Epstein A. et al. Integrin (v)beta3 and (v)beta5 are expressed by endothelium of high risk neuroblastoma and thein inhibition is associated with increased ondogeneous ceramide, Cancer Res 2000; 60: Katzenstein HM et al., Effectiveness of the angiogenesis inhibitor TNP-470 in reducing the growth of human neuroblastoma nude-mice inversely correlates with tumor burden, Clin Cancer Res 1999; 5: Sterba J. et al., Combined Biodifferentiating and Antiangiogenic Oral Metronomic Therapy is Feasible and Effective in Relapsed Solid Tumors in Children: Single Center Pilot Study, Onkologie 2006; 29: Reynolds CP. Retinoid therapy of high risk neuroblastoma, Cancer Lett 2003; 197: Cho SY et al. Phase I trialand pharmacokinetics) study od ABT-751, an orally bioavailable tubulin binding agent, in pediatric patiens with refractory solid tumors, J Clin Oncol 2004; 22: 2080 s. 22. Matthay K. et al. Phase I dose escalation od I131-MIBG with autologous bone marrow support in refraktory neuroblastoma, J Clin Oncol 1998; 16: Yu AL et al. Promising results of a pilot trial of a GD-2 directed anti-idiotypic antipody as a vaccine for a high risk neuroblastoma, 11th Conference Advance in Neuroblastoma Research, Genoa, Italy s. 24. Gonzales S et al. Genetic engineering of cytolytic T lymphocytes for adoptive T-cell therapy of neuroblastoma, J Gene Med 2004; 6: Slovenská neurologická spoločnosť, Neurologická klinika SZU, spoločnosť SOLEN a časopis Neurológia pre prax organizujú 2. ročník SYMPÓZIUM PRAKTICKEJ NEUROLÓGIE Neurológia pre prax október 2008 Hotel Sitno, Vyhne Hlavná téma: PRAKTICKÉ PROBLÉMY V NEUROLÓGII Parkinsonova choroba v praxi Vertebrologická problematika v neurologickej praxi Neurofyziologické vyšetrovacie metodiky uplatnenie v súčasnosti Demencie Epilepsia Najčastejšie problémy v praxi detskej neurológie Sclerosis multiplex v neurologickej praxi Právna problematika KOORDINÁCIA A ORGANIZAČNÝ SEKRETARIÁT: Michaela Malová, SOLEN, s.r.o., Lovinského 16, Bratislava, tel: 02/ , fax: 02/ , malova@solen.sk Ďalšie informácie prinesieme v nasledujúcich číslach časopisu Neurológia pre prax 4 / 2008 ONKOLÓGIA / 261