VROZENÝ HYPERINZULINISMUS: DIAGNOSTIKA A LÉČBA

Transkript

1 VROZENÝ HYPERINZULINISMUS: DIAGNOSTIKA A LÉČBA CONGENITAL HYPERINSULINISM: DIAGNOSTICS AND MANAGEMENT KLÁRA ROŽENKOVÁ, BARBORA OBERMANNOVÁ, ZDENĚK ŠUMNÍK, JAN LEBL, ŠTĚPÁNKA PRŮHOVÁ Pediatrická klinika 2. lékařské fakulty Univerzity Karlovy a FN Motol, Praha SOUHRN Vrozený hyperinzulinismus (CHI), dříve nazývaný perzistentní hyperinzulinemická hypoglykemie kojenců (PHHI), je charakterizován neregulovanou nadměrnou sekrecí inzulinu z beta-buněk pankreatu. Neléčená hypoglykemie u novorozenců a kojenců může vést akutně ke křečím, při dlouhodobém průběhu po opakovaných atakách k vývojovému opoždění a následně k nevratnému poškození mozku, nejzávažnější komplikací akutní hypoglykemie je smrt. Časná diagnóza a racionální přístup k léčbě těchto pacientů jsou nezbytné jako prevence ireverzibilního neurologického poškození. Incidence CHI je odhadována na 1 : živě narozených dětí. Diagnostika je založena na současném průkazu vysoké hladiny inzulínu a C-peptidu ve vzorku nabraném v okamžiku hypoglykemie. Akutní terapií je parenterální podávání glukózy. Dlouhodobá léčba zahrnuje podávání diazoxidu, octreotidu a v indikovaných případech i chirurgické řešení. Spojení molekulárně genetické diagnostiky, zdokonalení zobrazovacích metod ( 18 F-DOPA-PET/CT), farmakoterapie a laparoskopické chirurgie vedlo v posledních letech k významnému zlepšení prognózy onemocnění. Klíčová slova: vrozený hyperinzulinismus, novorozenecká hyperinzulinemická hypoglykemie, diazoxid, octreotid SUMMARY Congenital hyperinsulinism (CHI), formerly known as persistent hyperinsulinemic hypoglycemia of infancy (PHHI), is a heterogeneous condition characterized by unregulated increased secretion of insulin from pancreatic β-cells. Untreated hypoglycemia in neonates and infants can lead to seizures, developmental delay, and subsequently to irreversible brain damage or death. Early identification and rational approach to the treatment of these patients is necessary to prevent irreversible neurological damage. The incidence is estimated at 1 : live births. Diagnosis is based on detection of high levels of insulin and C-peptide obtained at the time of hypoglycemia critical sample. Acute management includes parenteral administration of glucose. Long-term treatment includes administration of diazoxide, octreotide, and surgery in indicated cases. The combination of advances in molecular genetic diagnosis, imaging methods ( 18 F-DOPA-PET/CT), drug therapy and laparoscopic surgery significantly improved the prognosis of the disease in recent years. Key words: congenital hyperinsulinism, neonatal hyperinsulinemic hypoglycemia, diazoxide, octreotide Vrozený hyperinzulinismus (CHI congenital hyperinsulinism; dříve nazývaný perzistentní hyperinzulinemická hypoglykemie, PHHI persistent hyperinsulinemic hypoglycemia of infancy) je jednou z nejzávažnějších příčin spontánní perzistentní hyperinzulinemické hypoglykemie u novorozenců a kojenců. Představuje skupinu klinicky, geneticky a morfologicky odlišných onemocnění, která jsou charakterizovaná dysregulací sekrece inzulinu z beta-buněk pankreatu a která se liší svou odpovědí na farmakologickou léčbu, histopatologií a molekulární etiologií (Stanley et al., 2012). Ve většině případů lze pozorovat korelaci genotypu s klinickým fenotypem, a je tedy potenciálně možné při znalosti genetické diagnózy předpovědět typ reakce na farmakologickou léčbu a další vývoj nemoci (Flanagan et al., 2011). Klinicky a terapeuticky významné je dělení jednotlivých případů vrozeného hyperinzulinismu na základě odpovědi na podávání agonisty K ATP kanálu diazoxidu. EPIDEMIOLOGIE Incidence perzistentní hyperinzulinemické hypoglykemie je odhadována na 1 : živě narozených dětí (Arnoux et al., 2011), přičemž většina popisovaných případů je sporadických (Sperling et al., 1999). Onemocnění je častější v oblastech s vyšším výskytem příbuzenských sňatků, např. 1 : 2500 v Saúdské Arábii (Arnoux et al., 2011), nebo v oblastech s tzv. efektem zakladatele, např. 1 : 3200 v centrálním Finsku (Otonkonski et al., 1999). DMEV ROČNÍK ČÍSLO 3 131

2 KLINICKÉ PROJEVY Vrozený hyperinzulinismus je nejčastěji diagnostikován v novorozeneckém období. U většiny dětí se příznaky hypoglykemie projeví během prvních dnů života, méně často později v průběhu prvního roku života, ve vzácných případech ke klinické manifestaci dochází až v dětství (Aynsley- -Green et al., 2000). Typickými projevy hypoglykemie jsou apnoe, křeče, hypotonie, mezi méně nápadné a nespecifické příznaky patří letargie, někdy naopak zvýšená dráždivost, dále odmítání krmení. V kojeneckém věku nebo později v dětství by se na hypoglykemii mělo myslet při každé epizodě bezvědomí nebo křečí a při nápadných poruchách chování, zejména nalačno. Novorozenci s vrozeným hyperinzulinismem se často rodí makrosomičtí, což je způsobeno nadprodukcí inzulinu, který patří mezi nejdůležitější prenatální růstové faktory (Kapoor et al., 2008). Makrosomie je typická především pro nositele mutací v genu HNF4A, jejichž medián porodní hmotnosti je o 790 g vyšší v porovnání s členy jejich rodiny, kteří mutaci nenesou (Pearson et al., 2007). Symptomatická hypoglykemie bývá pozorována typicky během lačnění. V některých konkrétních případech vrozeného hyperinzulinismu se může objevit i v jiných specifických situacích. Může být např. vyvolána fyzickou aktivitou, jako je tomu v případě vzácných mutací v genu SLC16A1 (Otonkoski et al., 2007). Někteří pacienti jsou citliví na přítomnost určitých látek ve stravě (především leucinu) a hypoglykemie se objevují po jídle bohatém na bílkoviny, což je typické pro mutace v genech GLUD1 a HADH (Hussain et al., 2008) viz dále. Zvláštním případem novorozeneckého hyperinzulinismu je Beckwithův-Wiedemannův syndrom, který je charakterizován tranzientní hyperinzulinemickou hypoglykemií. Jedná se o nejčastější overgrowth syndrom, mezi typické příznaky patří makrosomie, makroglosie, často hemihypertrofie a defekty břišní stěny, z nichž nejčastější je exomphalos, dále atypický tvar ušních lalůčků (Munns et al., 2001). DIAGNOSTIKA Diagnostika vrozeného hyperinzulinismu je velmi obtížná a je založena na analýze vzorků krve a moči, které jsou získány v okamžiku spontánní nebo vyprovokované hypoglykemie (tzv. kritický vzorek ). Za normální rozmezí glykemie nalačno u dětí starších 1 týden považujeme 3,0 až 5,5 mmol/l. U novorozenců je situace odlišná, dolní hranice normální glykemie je nižší. To je dáno postupným nástupem kompenzačních mechanismů po porodu a nižším procentuálním zastoupením tuku, který slouží jako alternativní zdroj energie a šetří spotřebu glukózy. Důležitou roli rovněž hraje nezralost glukoneogeneze. Proto za hypoglykemii u zdravých nerizikových novorozenců považujeme v prvních 4 hodinách života hodnotu < 1,4 mmol/l, v 4. až 12. hodině života glykemii < 2 mmol/l a u dětí starších 12 hodin glykemii < 2,6 mmol/l (Committee on Fetus and Newborn, 2011). Jednotlivá čísla se navíc mohou lišit u dětí matek s diabetem, hypotrofických novorozenců či jinak rizikových novorozenců. Při jejich hodnocení je nutné přihlížet i k celkovému stavu dítěte. V okamžiku zachycené hypoglykemie nabíráme vždy inzulin, C-peptid, hladinu volných mastných kyselin, β-hydroxybutyrát v krvi a ketolátky v moči. K hodnocení jiných příčin hypoglykemie je nutné vyšetřit také hladiny růstového hormonu, kortizolu, hormonů štítné žlázy, amoniaku, laktátu, 17-hydroxyprogesteronu a vzorek krve a moči k vyloučení vrozených poruch metabolismu. Mezi diagnostická kritéria pro hyperinzulinemickou hypoglykemii patří (Arnoux et al., 2011): lačná nebo postprandiální neketotická hypoglykemie, neadekvátně vysoká, nesuprimovaná hladina inzulinu a současně C-peptidu při hypoglykemii (detekovatelná hladina inzulínu) podle některých autorů je to hladina vyšší než 1 mu/l (Best Practice Guideline, 2010). Pomocná kritéria zahrnují: pozitivní glukagonový test (vzestup glykemie o více než 1,7 mmol/l za minut po podání 1 mg glukagonu i. m. nebo i. v.), nízkou hladinu ketolátek v plazmě (β-hydroxybutyrát < 600 μmol/l) a negativní ketolátky v moči, nízkou hladinu volných mastných kyselin v plazmě (< 500 μmol/l) i v případě lačné hypoglykemie (inzulin inhibuje lipolýzu), Tab. 1: Diferenciální diagnostika příčin hypoglykemie v dětském věku Příčiny hypoglykemie v dětském věku Zvýšená spotřeba energie Perinatální asfyxie Septický stav Dědičné poruchy metabolismu Vrozené poruchy glykosylace Tyrosinemie typ 1 Poruchy ß-oxidace mastných kyselin Galaktosemie Glykogenózy Poruchy dýchacího řetězce Organické acidurie Poruchy ketolýzy Endokrinní onemocnění Addisonova choroba, hypokortikalismus, CAH (kongenitální adrenální hyperplazie) Hypopituitarismus Deficit růstového hormonu, deficit ACTH Inzulinom (sporadický nebo asociovaný s MEN syndromem, typ 1) Aktivační mutace v inzulinovém receptoru Vrozený hyperinzulinismus mutace v genech ABCC8, KCNJ11, GLUD1, HADH, GCK, SLC16A1, UCP2, HNF4A, HNF1A Tranzientní hyperinzulinemická hypoglykemie Intrauterinní růstová restrikce (IUGR), Small for Gestational Age (SGA) v kombinaci s nedostatečnými energetickými rezervami Mateřský diabetes mellitus Rh-inkompabilita, stav po výměnné transfuzi Léčba rodičky β-sympatomimetiky Beckwithův Wiedemannův syndrom Různé příčiny Dumping syndrom Vyvolaný léky (sulfonylurea, glinidy, biguanidy, betablokátory) Münchhausen by proxy syndrom 132 DMEV ROČNÍK ČÍSLO 3

3 Obr. 1: Schéma doporučeného managementu vrozeného hyperinzulinismu diabetologie/endokrinologie HYPERINZULINISMUS Zajištění normoglykemie glukóza i. v. DIAZOXID NON-RESPONZIVNÍ RESPONZIVNÍ + Octreotid GENETICKÉ VYŠETŘENÍ přednostně ABCC8, KCNJ11 GENETICKÉ VYŠETŘENÍ přednostně HNF4A, HNF1A, GCK Heterozygot Homozygot/složený heterozygot Sledování + léčba PET/CT Fokální forma Difuzní forma Parciální pankreatektomie Octreotid, příp. subtotální pankreatektomie Sledování Sledování + léčba potřebu parenterálního podávání glukózy infuzí rychlostí vyšší než 8 mg/kg/min k udržení normoglykemie u novorozence. K rozlišení jednotlivých skupin perzistentní hyperinzulinemické hypoglykemie pomůže stanovení hladiny amoniaku v krvi (hyperinsulinism/hyperammonemia syndrome způsobený mutacemi v genu GLUD1 kódujícím glutamát dehydrogenázu) a stanovení organických kyselin v moči a plazmatických acylkarnitinů (SCHAD deficience u mutací v HADH genu). Diferenciální diagnostika různých příčin hypoglykemie v novorozeneckém věku je uvedena v tabulce 1. Molekulárně genetické vyšetření Příčiny vrozeného hyperinzulinismu mohou být velmi pestré a jejich správné zařazení umožňuje následně volit optimální léčbu. Proto je po průkazu nadměrné sekrece inzulinu jako příčiny hypoglykemie nutné zjistit, o jakou formu hyperinzulinismu se jedná. Pomůže nám v tom molekulárně genetické vyšetření, které dnes patří k diagnostickému standardu a předchází zobrazení pankreatu pomocí 18 F-DOPA- -PET/CT. Kombinací těchto metod lze ve většině případů spolehlivě odhalit kauzální příčinu hyperinzulinismu. O genetické podstatě vrozeného hyperinzulinismu pojednává samostatný článek autorky. Doporučený diagnosticko-terapeutický postup je popsán na obrázku 1. Zobrazovací metody K největšímu pokroku v přístupu k dětem s vrozeným hyperinzulinismem v posledním desetiletí došlo se zavedením radiodiagnostického scintigrafického vyšetření PET/CT s použitím fluorin 18 L-3, 4-dihydroxyfenylalanin pozitronové emisní tomografie 18 F-DOPA-PET/CT. Toto vyšetření je schopné lépe odlišit difuzní a fokální formu než tradiční zobrazovací metody, jako je CT a MRI. Na rozdíl od transhepatální kanylace portální žíly nebo pankreatické arteriografie lze také ocenit jeho neinvazivitu a přitom vysokou přesnost (Otonkoski et al., 2006). 18 F-DOPA zvýrazní neuroendokrinní tkáně zvýšeně vychytávající aminokyseliny včetně DOPA, které jsou následně beta-buňkou využívané jako prekurzory dopaminu. Uniformní vychytávání 18 F-DOPA v celém pankreatu je typické pro difuzní postižení pankreatu, oproti tomu fokální ložisko se v porovnání s okolní tkání zobrazuje výrazně sytěji (Lord et al., 2013). Rozlišení mezi difuzní a fokální lézí pankreatu je zásadní v rozhodování o správném terapeutickém přístupu a případné indikaci chirurgického řešení: u difuzních forem nereagujících na farmakoterapii spočívá v paliativní subtotální pankreatektomii, naopak fokální formy spojené s paternálně děděnou heterozygotní mutací v genech ABCC8 a KCNJ11 lze kauzálně léčit pomocí parciální pankreatektomie zahrnující část pankreatu s fokální adenomatózní hyperplazií při zachování zbytku pankreatu zajišťujícího dostatečně exokrinní i endokrinní funkce (Arnoux et al., 2011). DMEV ROČNÍK ČÍSLO 3 133

4 Od roku 2003 se 18 F-DOPA-PET/CT využívá v identifikaci charakteru léze před samotným chirurgickým řešením. V dosud největším publikovaném souboru 50 pacientů, kteří podstoupili 18 F-DOPA-PET/CT před provedením pankreatektomie, byla tato metoda schopna odhalit 75 % fokálních lézí se 100% přesností lokalizace polohy fokálního ložiska (Hardy et al., 2007). LÉČBA Časná diagnóza a zahájení efektivní terapie k zabránění epizod hypoglykemie zůstává nejdůležitějším opatřením v prevenci nevratného poškození mozkových funkcí. Primárním cílem léčby je zabránit neurologickému poškození udržením glykemie v normálním rozmezí. Okamžitá U novorozenců s hyperinzulinemickou hypoglykemií k zajištění normoglykemie používáme iniciálně parenterální podávání glukózy v některých případech až rychlostí mg/kg/min (Mohamed et al., 2012). Nutnost dodávky glukózy vyšší než 8 mg/kg/min je jedním ze základních diagnostických kritérií vrozeného hyperinzulinismu. Většinou se tak pro nutnost podávání vysoce koncentrovaných roztoků glukózy děje cestou centrálního žilního katétru. Jako pohotovostní terapii pro překlenutí doby nutné k zajištění žilního vstupu nebo při přetrvávání refrakterní hypoglykemie i přes vysoké parenterální zajištění glukózou je možné použít i kontinuální subkutánní nebo intravenózní infuzi s glukagonem (1 20 g/kg/hod. s. c., i. v.) (Yorifuji, 2014). Důležitá jsou také režimová opatření zahrnující časté krmení mateřským mlékem v pravidelných intervalech bez lačnění, případně doplňkové krmení polymery glukózy. Často se tak děje za použití nazogastrické sondy. Specifická terapie hyperinzulinemické hypoglykemie Po stabilizaci akutního stavu přichází na řadu specifická léčba vrozeného hyperinzulinismu. Genetické vyšetření, souběžně s terapeutickým pokusem s diazoxidem, pomůže stanovit typ hyperinzulinismu a další terapeuticko-diagnostické kroky. Diazoxid Lékem první volby je perorální podávání diazoxidu. Diazoxid je analog K ATP kanálu, který po navázání na tento kanál způsobuje jeho trvalé otevření, blokádu depolarizace beta-buňky a následně snížení sekrece inzulinu. Jedná se v podstatě o přesný opak mechanismu účinku perorálních antidiabetik typu derivátů sulfonylurey. Na základě klinické odpovědi na terapii diazoxidem můžeme pacienty rozdělit do dvou skupin na diazoxid responzivní a diazoxid non-responzivní. V největší dosud publikované skupině 300 pacientů bylo responzivních 63,5 % z nich a non-responzivních 36,5 % (Kapoor et al., 2013). Toto dělení je založeno na faktu, že pacienti s různými genetickými příčinami hyperinzulinismu na diazoxid odpovídají rozdílně (Mohamed et al., 2012). Zásadní je odpověď především u mutací v genech kódujících podjednotky K ATP kanálu beta-buňky KCNJ11 a ABCC8. Homozygotní nosičství dvou recesivních mutací nebo složená heterozygocie vede k porušené tvorbě podjednotek kanálu nebo ke změně jejich konformace, což zabrání navázání diazoxidu na aktivní vazebné místo (Arnoux et al., 2011). Tito pacienti na diazoxid nereagují vůbec nebo jen velmi málo. Naopak heterozygotní nosičství dominantních mutací v genech kódujících podjednotky K ATP kanálu, enzymové defekty a defekty transkripčních faktorů vazebné místo diazoxidu neovlivňují a jsou vesměs diazoxid responzivní (Kapoor et al., 2013). Léčbu diazoxidem začínáme dávkou 5 10 mg/kg/den ve 3 denních dávkách, která se postupně navyšuje až do dosažení efektivní a tolerovatelné dávky (max. 20 mg/ kg/den). Ke zhodnocení efektu léčby se doporučuje podávání léku v maximální dávce po dobu alespoň 5 dnů, teprve poté lze pacienta označit za diazoxid non-responzivního (Lord et al., 2013). U pacientů, kteří neodpovídají na léčbu diazoxidem, by další zvyšování dávky vedlo pouze ke zvýšení rizika výskytu nežádoucích účinků. Patří mezi ně hypertrichóza reverzibilní po vysazení, hyperurikemie, leukopenie a obtíže s krmením. Nejzávažnějším nežádoucím účinkem je retence tekutin, která může u rizikových pacientů vést až k rozvoji srdečního selhání a plicní hypertenze. Tyto závažné účinky jsou naštěstí vzácné a diazoxid je v naprosté většině případů dobře snášen (Yildizdas et al., 2008). Pokud denní dávka diazoxidu nutná k udržení normoglykemie klesne pod 5 mg/kg/den, zvažujeme jeho vysazení s pečlivou kontrolou glykemií. Octreotid U diazoxid non-responzivních pacientů je terapií volby subkutánní podávání octreotidu. Octreotid je somatostatinový analog, který inhibuje sekreci inzulinu pomocí aktivace somatostatinového receptoru 5 a inhibice uvolňování vápníku v beta-buňkách. Při léčbě vrozeného hyperinzulinismu používáme octreotid v denní dávce 5 20 μg/kg/den subkutánně 4 6 denně nebo kontinuální infuzí do podkoží pomocí inzulinové pumpy (Yorifuji et al., 2013). Poměrně často se zde setkáváme s tachyfylaxí, která způsobí rychlý pokles odpovědi na octreotid po hodinách od zahájení terapie a nutnost zvýšení dávek. Mezi potenciální nežádoucí účinky octreotidu patří anorexie, nauzea, abdominální bolesti a rozvoj nekrotizující enterokolitidy (Laje et al., 2010). Nově lze octreotid podávat některým pacientů ve formě LAR (long-acting release) v jedné intramuskulární injekci 1 měsíčně. Lze ocenit zvláště šetrnější dávkování, dobrý léčebný efekt i minimum nežádoucích účinků. Vždy je však po přechodu na LAR formu nutné ověřit stabilitu hladin glykemií (Le Quan Sang et al., 2012). Sirolimus Úplnou novinkou v léčbě pacientů s difúzní formou nereagující na jinou farmakoterapii je použití inhibitorů mtor (mechanistic target of rapamycin, např. sirolimus). Cílem těchto léků je proteinkináza regulující proliferaci buněk. Nadměrná aktivace mtor hraje roli v patogenezi vrozeného hyperinzulinismu (Alexandrescu et al., 2010). Tyto léky představují nové, avšak zatím krajní řešení hyperinzulinemické hypoglykemie u dětí nereagujících na jinou farmakologickou 134 DMEV ROČNÍK ČÍSLO 3

5 léčbu, kde hypoglykemie přetrvávají i po parciální pankreatektomii nebo je u nich chirurgická léčba příliš riziková (Senniappan et al., 2014). Nifedipin Dříve se jako alternativní možnost používala léčba potlačující sekreci inzulinu blokátory kalciového kanálu (např. nifedipin). V několika případech bylo popsáno snížení sekrece inzulinu při podávání nifedipinu pacientům s vrozeným hyperinzulinismem (Eichmann et al., 1999). Terapeutický efekt kalciových blokátorů však zůstává nejasný a v současné době je k léčbě nepoužíváme (Muller et al., 2004). Chirurgická U pacientů s fokální formou novorozeneckého hyperinzulinismu je metodou první volby parciální pankreatektomie, která může vést k úplnému vyléčení (Bax et al., 2007). Přesná lokalizace fokálního ložiska pomocí 18 F-DOPA-PET/ CT pomáhá v naplánování chirurgického výkonu a v případech uložení ložiska na přední straně těla a ocasu pankreatu dovoluje použití laparoskopických technik. Nedávné studie dokazují, že přesnost a úspěšnost laparoskopického přístupu je srovnatelná s otevřenou chirurgií, navíc v případě laparoskopie je kratší pooperační péče a menší traumatizace pacienta (Al-Shanafey, 2009). Na druhou stranu, pokud je léze v operačně obtížně přístupném místě oblasti hlavy pankreatu a pacient je dlouhodobě dobře stabilní na léčbě octreotidem, je možné s operací vyčkat. Ve větším souboru 47 pacientů, kteří podstoupili parciální pankreatektomii pro prokázanou fokální lézi, došlo k úplnému vyléčení ve 100 % případů a žádný z nich po operaci nevyžadoval antidiabetickou terapii (Beltrand et al., 2012). U difúzních forem onemocnění, kdy farmakologická léčba v kombinaci s režimovými nutričními opatřeními nestačí na dlouhodobou kontrolu glykemií, zůstává jako poslední možnost téměř totální (subtotální) pankreatektomie (Fétéké et al., 2004). Nicméně ani odstranění % pankreatické tkáně nemusí stačit na úplné utlumení nadprodukce inzulinu. V souboru 58 dětí, které podstoupily subtotální pankreatektomii, u 59 % přetrvávaly hypoglykemie jak bezprostředně po operaci, tak později. Hypoglykemie ale nebyly už tak závažné, objevovaly se především preprandiálně, nejčastěji ke konci nočního lačnění, a daly se většinou zvládnout úpravou stravovacího režimu a farmakoterapií. Navíc s přibývajícím věkem se výskyt hypoglykemií dále snižoval a v 5 letech byly zachyceny jen v několika jednotlivých případech (Beltrand et al., 2012). Subtotální pankreatektomie s sebou bohužel nese riziko insuficience exokrinní funkce pankreatu a rozvoje diabetu v dalším životě (Greene et al., 1984). Asi v polovině případů se hyperglykemie objevují již v prvních dnech po operaci, dále incidence hyperglykemie postupně vzrůstá s věkem. Současně se objevuje potřeba léčby inzulinem: bezprostředně po operaci ji vyžaduje 19 % pacientů, ve věku 14 let se léčí inzulinem již 91 % pankreatektomovaných (Beltrand et al., 2012). Vzhledem k rizikům subtotální pankreatektomie a pokrokům ve farmakoterapii je v posledních letech preferována farmakoterapie zvláště u pacientů stabilních na terapii octreotidem nebo jeho depotní formě (Barthlen et al., 2011). Podpůrná terapie Nejen u novorozenců, ale i v dlouhodobé péči hrají důležitou podpůrnou úlohu režimová a nutriční opatření spočívající v častém krmení, prevenci hladovění, nočním kontinuálním krmení a fortifikaci stravy pomocí glukózových polymerů (např. maltodextrin). Nicméně stále je dobré mít na paměti, že režimová opatření nikdy sama o sobě nestačí na udržení glykemií v bezpečném pásmu a vždy bychom měli svými aktivitami směřovat ke kauzální diagnóze a léčbě. ZÁVĚR Vrozený hyperinzulinismus je vzácné, ale potenciálně fatální onemocnění, proto je potřeba jej správně diagnostikovat a rychle zahájit adekvátní léčbu. Následný management onemocnění by měl být prováděn ve vysoce specializovaných centrech. V současné době, kdy máme k dispozici kombinaci molekulárně genetických metod a zobrazovací techniky, bychom se měli snažit co nejdříve zjistit kauzální příčinu nemoci a volit optimální léčbu, která může zahrnovat i kombinaci různých metod. Díky tomu lze u dnešních dětí udržet glykemie stabilní současně s dobrou kvalitou života a příznivou životní prognózou. Molekulárně genetická diagnostika všech typů vrozeného hyperinzulinismu je v České republice dostupná v Laboratoři molekulární genetiky Pediatrické kliniky 2. lékařské fakulty Univerzity Karlovy a Fakultní nemocnice v Motole a je podpořena grantem GAUK LITERATURA 1. Alexandrescu S, Tatevian N, Olutoye O, Brown RE. Persistent hyperinsulinemic hypoglycemia of infancy: constitutive activation of the mtor pathway with associated exocrine-islet transdifferentiation and therapeutic implications. Int J Clin Exp Pathol 2010 Aug 8;3(7): Al-Shanafey S. Laparoscopic vs open pancreatectomy for persistent hyperinsulinemic hypoglycemia of infancy. J Pediatr Surg 2009 May;44(5): Arnoux JB, Verkarre V, Saint-Martin C, Montravers F, Brassier A, Valayannopoulos V, Brunelle F, Fournet JC, Robert JJ, Aigrain Y, Bellanné-Chantelot C, de Lonlay P. Congenital hyperinsulinism: current trends in diagnosis and therapy. Orphanet J Rare Dis 2011 Oct 3;6: Aynsley-Green A, Hussain K, Hall J, Saudubray JM, Nihoul-Fékété C, De Lonlay-Debeney P, Brunelle F, Otonkoski T, Thornton P, Lindley KJ. Practical management of hyperinsulinism in infancy. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2000 Mar;82(2):F98 F Barthlen W, Mohnike W, Mohnike K. Techniques in pediatric surgery: congenital hyperinsulinism. Horm Res Paediatr 2011;75(4): Bax KN, van der Zee DC. The laparoscopic approach toward hyperinsulinism in children. Semin Pediatr Surg 2007 Nov;16(4): Beltrand J, Caquard M, Arnoux JB, Laborde K, Velho G, Verkarre V, Rahier J, Brunelle F, Nihoul-Fékété C, Saudubray JM, Robert JJ, de Lonlay P. Glucose metabolism in 105 children and adolescents DMEV ROČNÍK ČÍSLO 3 135

6 after pancreatectomy for congenital hyperinsulinism. Diabetes Care 2012 Feb;35(2): Best Practice Guideline, Congenital hyperinsulinism. Early Human Development 2010;86: Committee on Fetus and Newborn. Postnatal Glucose Homeostasis in Late-Preterm and Term Infants. Pediatrics 2011;127; Eichmann D, Hufnagel M, Quick P, Santer R. Treatment of hyperinsulinemic hypoglycaemia with nifedipine. Eur J Pediatr 1999 Mar;158(3): Flanagan SE, Kapoor RR, Hussain K. Genetics of congenital hyperinsulinemic hypoglycemia. Semin Pediatr Surg 2011 Feb;20(1): Fékété CN, de Lonlay P, Jaubert F, Rahier J, Brunelle F, Saudubray JM. The surgical management of congenital hyperinsulinemic hypoglycemia in infancy. J Pediatr Surg 2004 Mar;39(3): Greene SA, Aynsley-Green A, Soltesz G, Baum JD. Management of secondary diabetes mellitus after total pancreatectomy in infancy. Arch Dis Child 1984 Apr;59(4): Hardy OT, Hernandez-Pampaloni M, Saffer JR, Scheuermann JS, Ernst LM, Freifelder R, Zhuang H, MacMullen C, Becker S, Adzick NS, Divgi C, Alavi A, Stanley CA. Accuracy of [18F]fluorodopa positron emission tomography for diagnosing and localizing focal congenital hyperinsulinism. J Clin Endocrinol Metab 2007 Dec;92(12): Hussain K. Diagnosis and management of hyperinsulinaemic hypoglycaemia of infancy. Horm Res 2008;69(1): Kapoor RR, Locke J, Colclough K, Wales J, Conn JJ, Hattersley AT, Ellard S, Hussain K. Persistent hyperinsulinemic hypoglycemia and maturity-onset diabetes of the young due to heterozygous HNF4A mutations. Diabetes 2008 Jun;57(6): Kapoor RR, Flanagan SE, Arya VB, Shield JP, Ellard S, Hussain K. Clinical and molecular characterisation of 300 patients with congenital hyperinsulinism. Eur J Endocrinol 2013 Mar 15;168(4): Laje P, Halaby L, Adzick NS, Stanley CA. Necrotizing enterocolitis in neonates receiving octreotide for the management of congenital hyperinsulinism. Pediatr Diabetes 2010 Mar;11(2): Le Quan Sang KH, Arnoux JB, Mamoune A, Saint-Martin C, Bellanné-Chantelot C, Valayannopoulos V, Brassier A, Kayirangwa H, Barbier V, Broissand C, Fabreguettes JR, Charron B, Thalabard JC, de Lonlay P. Successful treatment of congenital hyperinsulinism with long-acting release octreotide. Eur J Endocrinol 2012Feb;166(2): Mohamed Z, Arya VB, Hussain K. Hyperinsulinaemic Hypoglycaemia: Genetic mechanisms, diagnosis and management. J Clin Res Pediatr Endocrinol 2012 Dec;4(4): Lord K, De León DD. Monogenic hyperinsulinemic hypoglycemia: current insights into the pathogenesis and management. Int J Pediatr Endocrinol 2013 Feb 6;2013(1):3. doi: / Muller D, Zimmering M, and Roehr CC. Should nifedipine be used to counter low blood sugar levels in children with persistent hyperinsulinaemic hypoglycaemia? Arch Dis Child 2004 January;89(1): Munns CF, Batch JA. Hyperinsulinism and Beckwith-Wiedemann syndrome. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2001 Jan;84(1):F Otonkoski T, Näntö-Salonen K, Seppänen M, Veijola R, Huopio H, Hussain K, Tapanainen P, Eskola O, Parkkola R, Ekström K, Guiot Y, Rahier J, Laakso M, Rintala R, Nuutila P, Minn H. Noninvasive diagnosis of focal hyperinsulinism of infancy with [18F]-DOPA positron emission tomography. Diabetes 2006 Jan;55(1): Otonkoski T, Jiao H, Kaminen-Ahola N, Tapia-Paez I, Ullah MS, Parton LE, Schuit F, Quintens R, Sipilä I, Mayatepek E, Meissner T, Halestrap AP, Rutter GA, Kere J. Physical exercise-induced hypoglycemia caused by failed silencing of monocarboxylate transporter 1 in pancreatic beta cells. Am J Hum Genet 2007 Sep;81(3): Pearson ER, Boj SF, Steele AM, Barrett T, Stals K, Shield JP, Ellard S, Ferrer J, Hattersley AT. Macrosomia and hyperinsulinaemic hypoglycaemia in patients with heterozygous mutations in the HNF4A gene. PLoS Med 2007Apr; 4(4):e Senniappan S, Alexandrescu S, Tatevian N, Shah P, Arya V, Flanagan S, Ellard S, Rampling D, Ashworth M, Brown RE, Hussain K. Sirolimus therapy in infants with severe hyperinsulinemic hypoglycemia. N Engl J Med 2014 Mar 20;370(12): Sperling MA, Menon RK. Hyperinsulinemic hypoglycemia of infancy. Recent insights into ATP-sensitive potassium channels, sulfonylurea receptors, molecular mechanisms, and treatment. Endocrinol Metab Clin North Am 1999 Dec; 28(4): Stanley CA, DeLeon DD, eds. 2012, Monogenic Hyperinsulinemic Hypoglycemia Disorders. Basel, Switzerland: Karger. 30. Yildizdas D, Erdem S, Küçükosmanoglu O, Yilmaz M, Yüksel B. Pulmonary hypertension, heart failure and neutropenia due to diazoxide therapy. Adv Ther 2008 May;25(5): Yorifuji T. Congenital hyperinsulinism: current status and future perspectives. Ann Pediatr Endocrinol Metab Jun;19(2): Yorifuji T, Kawakita R, Hosokawa Y, Fujimaru R, Matsubara K, Aizu K, Suzuki S, Nagasaka H, Nishibori H, Masue M. Efficacy and safety of long-term, continuous subcutaneous octreotide infusion for patients with different subtypes of KATP-channel hyperinsulinism. Clin Endocrinol (Oxf) 2013 Jun;78(6): MUDr. Klára Roženková Pediatrická klinika 2. LF UK a FN Motol V Úvalu Praha 5 klara.rozenkova@fnmotol.cz 136 DMEV ROČNÍK ČÍSLO 3