KETAMIN V LÉÈBÌ DEPRESIVNÍ PORUCHY

Transkript

1 Rubrika pøináší uèební texty urèené celoživotnímu vzdì lá vá ní lékařù. Je pøipravována redakcí ve spolupráci a s garancí Èeské neuropsychofarmakologické spoleènosti (akreditace ÈLK è. 0011/16/2001). Cí lem je po skyt nout lékaøské veøejnosti uce le ný pohled na vybrané psy chi at ric ké pro blé my z hle dis ka nej no vìjší ho vý vo je oboru a na základì zpìtné vazby umožnit vy hod no ce ní di dak tic ké úèin nos ti textu for mou tes tù. Vì øí me, že tato ko re spon denè ní forma ce lo ži vot ní ho vzdì lá vá ní lékařù bude pro vìt ši nu zá jem cù o kontinuální vzdì lá vá ní v psy chi at rii užiteèným pomocníkem. prof. MUDr. Lucie Bankovská Motlová, Ph.D. KETAMIN V LÉÈBÌ DEPRESIVNÍ PORUCHY KETAMINE IN THE TREATMENT OF DEPRESSIVE DISORDER PETER ŠÓŠ Psychiatrické centrum Praha a Národní ústav duševního zdraví SOUHRN Tento pøehled literatury zaèíná zdùvodnìním vývoje nových terapeutických pøístupù k léèbì depresivní poruchy. V dalších èástech je shrnuta historie objevu antidepresivního pùsobení ketaminu, jeho farmakologické vlastnosti a zpùsoby aplikace. Následuje pøehled dosavadní vìdecké evidence úèinnosti ketaminu v léèbì pacientù s unipolární a bipolární depresí, ovlivnìní suicidality a adjuvantního využití bìhem elektrokonvulzivní terapie. Ke konci jsou probrány akutní a chronické vedlejší úèinky, bezpeènost opakovaného podávání ketaminu a možnosti prodloužení antidepresivního úèinku. Poslední èást shrnuje aktuální nálezy o mechanismu antidepresivního úèinku ketaminu na molekulární úrovni a jeho vlivu na neuronální plasticitu. Klíèová slova: depresivní porucha, ketamin, BDNF, mtor, synaptogeneze SUMMARY This literature review begins with a rationale for the development of new therapeutic approaches for the treatment of depressive disorder. In the following sections the history of the finding of ketamine s antidepressant effect, its pharmacological properties and application routes are summarized. The following is an overview of the existing scientific evidence of ketamine s efficacy in patients with unipolar and bipolar depression, suicidality and the adjuvant use in electroconvulsive therapy. Finally, the author discusses acute and chronic side effects, safety of repeated administration of ketamine and possibilities of extending the antidepressant effect. The last section summarizes recent findings on the mechanism of the antidepressant effect of ketamine on the molecular level and its effect on neuronal plasticity. Key words: depressive disorder, ketamine, BDNF, mtor, synaptogenesis Šóš P. Ketamin v léèbì depresivní poruchy. Psychiatrie 2014;18(4): Úvod I pøes širokou dostupnost antidepresivní medikace zùstává farmakorezistentní deprese jedním z hlavních klinických problémù. Pouze % depresivních pacientù odpoví na první antidepresivní léèbu a ménì než jedna tøetina dosahuje remise (Fava et al., 1996; Trivedi et al., 2006). Pacienti, kteøí neodpovìdí na dva terapeutické pokusy, mají velmi nízkou pravdìpodobnost (10 20 %) dosažení remise a v následující léèbì trpí vysokou mírou relapsù (Rush A. et al., 2006; Rush A. J. et al., 2009). Druhým omezením aktuálnì dostupných antidepresiv je nìkolikatýdenní zpoždìní nástupu antidepresivní odpovìdi. Jeden z nejvýznamnìjších pokrokù na poli léèby deprese pøináší v posledních letech výzkum antidepresivních úèinkù ketaminu, který už více než 50 let vzbuzuje nadìje pøi hledání rychlé a úèinné léèby depresivní poruchy (Covvey et al., 2012; Mathew et al., 2008). Glutamátová hypotéza deprese Pøestože pokroky neurovìdního výzkumu neustále pøinášejí nové modely antidepresivních mechanismù a léèebných cílù, došlo ve vývoji antidepresivní medikace v posledních dekádách pouze k nìkolika inovacím, bez žádné významné zmìny teoretického modelu mechanismu úèinku (Mathew et al., 2008). Všechna doposud vyvinutá antidepresiva (s výjimkou melatonergního agonisty agomelatinu) vycházejí z mechanismu založeného na zvýšení extracelulární dostupnosti monoaminù. Tradièní monoaminoergní hypotéza není 193

2 PSYCHIATRIE ROÈNÍK ÈÍS LO 4 Schéma 1: Interakce mezi neuronem a glií v trilaterální synapsi. Glutamát (Glu) je bìhem excitace presynaptického neuronu uvolnìn z vezikul. Glutamát je odklizen z extracelulárního prostoru cestou vysoce afinitních transportérù (EAAT, Excitatory Amino Acid Transporter), které jsou umístìny zejména na sousedních gliálních buòkách (EAAT 1/2 ), a do urèité míry na neuronech (EAAT3). V gliálních buòkách je Glu pøemìòován na glutamin (Gln) pomocí Gln syntetázy. Glutamin je následnì transportován zpátky do glutamatergního neuronu, kde je hydrolyzován na Glu pomocí glutaminázy. Gliální buòky poskytují neuronùm též metabolickou a energetickou podporu pøes zásobování laktátem. Astrocyty slouží prostøednictvím syntézy a uvolòování øady neurotrofních faktorù vèetnì gliálního neurotrofního faktoru (GDNF) a mozkového neurotrofního faktoru (BDNF). Zkratky: AMPA, alfa-amino-3-hydroxy-5-metyl-4-isoxazol propionová kyselina; Ca2+, kalciový iont; mglu, metabotropní glutamátový receptor; Na+, sodíkový iont; vglut, vezikulární glutamátový transportér. Modifikováno podle Sanacora et al. (2013). dostateènì konzistentní k vysvìtlení nelineárních souvislostí nástupu antidepresivního úèinku s èasovým odstupem a nezahrnuje ani adaptivní neuronální zmìny. V posledních letech je hlavní mechanismus antidepresivního úèinku pøipisován molekulárním procesùm, jakými jsou napø. genová exprese, synaptická plasticita a aktivita neurotrofních faktorù (Hasselmann, 2014). Dochází tedy k posunu teoretického modelu smìrem k neuroplastické (glutamátové) hypotéze deprese (Racagni et al., 2008). Vìtšina neuroplastických zmìn probíhá v glutamatergních neuronálních okruzích (Pessoa, 2008). Spoleèným patofyziologickým mechanismem afektivních poruch je pravdìpodobnì selhání regulace glutamatergní neurotransmise s následnými maladaptivními zmìnami cytoarchitektury, morfologie i funkce tìchto excitaèních okruhù (viz review Sanacora et al., 2012; Hashimoto, 2009). Od devadesátých let 20. století století narùstá klinická evidence o významu dysfunkce glutamatergního systému v patofyziologii depresivní poruchy (Cryan et al., 2010; Krystal et al., 2013; Naughton et al., 2014; Pilc et al., 2013; Skolnick et al., 1996; Skolnick et al., 2010; Trullas et al., 1990). Byly nalezeny napøíklad: a) zvýšené hladiny glutamátu v krvi a mozkomíšním moku i regionálních koncentrací v mozcích depresivních pacientù (Altamura et al., 1993; Auer et al., 2000; Kim et al., 1982; Rosenberg et al., 2005); b) pozitivní korelace mezi plazmatickou hladinou glutamátu a závažností depresivních symptomù (Mitani et al., 2006); c) signifikantní pokles sérových hladin glutamátu po úspìšné léèbì antidepresivy (Maes et al., 1998); d) zvýšená hladina glutamátu ve frontálním kortexu postmortem (Hashimoto, 2009; Hashimoto et al., 2007); e) ovlivnìní exprese a funkce NMDA receptorù chronickou léèbou tradièními antidepresivy (Paul et al., 1994; Pittaluga et al., 2007). Množství dat z animálních modelù stresu zároveò potvrzuje zvýšenou hladinu glutamátu, útlum glutamát-glutaminového cyklu (Schéma 1) a zmìny synaptického pøenosu v limbických a kortikálních oblastech (Musazzi et al., 2011). Stres výraznì ovlivòuje strukturu a morfologii potkaních mozkù, o èem svìdèí nálezy dendritické remodelace, redukce synaptických trnù, úbytku glie a volumetrické ztráty, které pøipomínají nálezy u depresivních pacientù (Pittenger et al., 2008). Neurofarmakologie ketaminu Ketamin (CI-581), chirální arylcyklohexylamin, (RS)-2 (O-chlorofenyl)-2-methylamino-cyklohexanon, derivát fencyklidinu (PCP), byl syntetizován v roce 1962 týmem 194

3 profesora Calvina Lee Stevensona na Wayneské státní univerzitì v Detroitu (Dorandeu, 2013) a poté v roce 1970 schválen americkým Úøadem pro kontrolu potravin a léèiv (FDA) pro klinické využití v anesteziologii. Toto disociativní anestetikum bylo vyvinuto jako bezpeènìjší alternativa k fencyklidinu (PCP), s nižším sklonem k vyvolávání halucinací a psychomimetických vedlejších úèinkù (Mathew et al., 2012; White et al., 1982). Anestezii navozenou ketaminem oznaèil Domino et al. (1965) jako disociativní podle nálezu funkèní a elektrofyziologické disociace mezi thalamo-neokortikálními a limbickými systémy. V EEG záznamu po aplikaci ketaminu vykazoval hipokampus u koèek theta bdìlou aktivitu, pøestože se v thalamu a neokortexu objevovala vysokovoltážní hypersynchronní delta aktivita (Miyasaka et al., 1968). Klinicky dochází k disociaci mezi ovlivnìním stavu vìdomí a vnímáním bolesti. Ztráta vìdomí není srovnatelná s úèinkem ostatních celkových anestetik a pøibližuje se halucinatorním stavùm. Ketamin je využíván také v pediatrii, jelikož dìti jsou relativnì imunní vùèi psychomimetickým vedlejším úèinkùm, dále v stomatochirurgii ke zvládání bolesti, kde je cenìn pro svùj relativnì krátký biologický poloèas (180 min.), a k analgosedaci bez navození respiraèního èi kardiovaskulárního útlumu (Clements et al., 1982; Morgan et al., 2012). Ketamin zvyšuje spotøebu kyslíku mozkem a také prùtok krve mozkem, a tím se rovnìž zvyšuje intrakraniální tlak, reakce mozkových cév na oxid uhlièitý však zùstává zachována. Farmakologicky lze ketamin zaøadit mezi nonkompetitivní, vysoce afinitní antagonisty NMDA receptorù (Lorrain et al., 2003; Stone et al., 2012). NMDA receptory jsou široce zastoupené napøíè kortikálními a subkortikálními oblastmi. Kromì toho ketamin blokuje muskarinové acetylcholinové (ACh) receptory, inhibuje acetylcholinesterázu, a tím zvyšuje hladiny ACh (Cohen et al., 1974; Lodge et al., 1982a). Dále ketamin inhibuje hyperpolarizací aktivované, cyklickými nukleotidy øízené sodíkové kanály (HCN1); Chen et al. (2009) a mùže potencovat synaptickou inhibici kyseliny gama-aminomáselné (GABA) Heinzel et al. (2008); Lin et al. (1992); Salmi et al. (2005). Ketamin se váže s nízkou afinitou k obìma ( 1 a 2 ) opioidním receptorùm (Murray, 1994), což mùže vysvìtlovat modulaci produkce nervového rùstového faktoru (NGF) a synaptickou remodelaci (Robson et al., 2012). Navíc má slabou afinitu k μ a opioidním receptorùm (Oye et al., 1992) a vysokou afinitu k D 2 a 5-HT 2A k receptorùm, kde obvykle pùsobí jako agonista (Kapur et al., 2002). Ketamin ovlivòuje i øadu dalších pøenašeèových systémù, vèetnì uvolòování dopaminu ve striátu a nucleus accumbens, inhibice transportních proteinù pro dopamin, serotonin a také noradrenalin (Hasselmann, 2014; Morgan et al., 2012). Ketamin a jeho metabolity navíc inhibují deaminaci monoaminù. Pøestože antagonizuje postsynaptické NMDA receptory, souèasnì zvyšuje presynaptickou syntézu a uvolòování glutamátu (Anand et al., 2000; Moghaddam et al., 1997). Role enantiomerù ketaminu Ketamin je vìtšinou podáván v racemické smìsi (S) a (R) enantiomerù (v ÈR Calypsol) v pomìru 1:1, pøestože je od roku 1998 v Evropì dostupný také S-ketamin (v ÈR není registrován) pro zdravotnické úèely. S-ketamin má 3 4 vyšší afinitu k NMDA receptorùm než R-ketamin (Vollenweider et al., 1997), ale zanedbatelnou afinitu k opiátovým sigma receptorùm (Oye et al., 1992), což pøispívá k jeho nižším disociativním úèinkùm a lepší snášenlivosti pacienty. Na druhou stranu S-ketamin je 1 2 potentnìjším ACh antagonistou (Lodge et al., 1982b). S-ketaminu je pøipisován vyšší neuroprotektivní potenciál než jeho racemické smìsi v animálních modelech ischemie a v kognitivních experimentech u zdravých dobrovolníkù (Pfenninger et al., 2002; Proescholdt et al., 2001). Odbourávání ketaminu probíhá stereoselektivnì, tj. racemický izomer ketaminu je slabìji metabolizován než jeho racemická smìs (Zhao et al., 2012). Zpùsoby aplikace ketaminu Ketamin mùže být vzhledem ke své vysoké rozpustnosti ve vodì i v tucích podáván rùznými zpùsoby, které zahrnují: intravenózní (i.v.), intramuskulární (i.m.), intranasální (i.n.), sublingvální, perorální (p.o.) a intrarektální cestu. Protože ketamin prochází intenzivním metabolismem prvního prùchodu játry (Clements et al., 1982; Yanagihara et al., 2003), jeho biologická dostupnost se u daných cest znaènì liší: 90 % i.v. nebo i.m. oproti 16 % 20 % p.o. a % i.n. Ketamin je metabolizován na norketamin, hlavní aktivní metabolit, a následnì na dehydronorketamin, vedlejší neaktivní metabolit (Sinner et al., 2008). Nástup úèinku ketaminu je 5 15 min. i.v./i.m./i.n. a 30 min. p.o. Trvání úèinku ketaminu je min. i.v., 30 min. až 2 hod. i.m. a 4 6 hod. p.o. (Quibell et al., 2011). Dávkový ekvivalent 2 mg ketaminu na 1 kg tìlesné hmotnosti podaný i.v. bìhem 60 sekund obvykle navodí za 30 sekund anestezii trvající 5 10 minut (dávka mùže kolísat v rozpìtí 1 4,5 mg/kg); dávkový ekvivalent 10 mg na 1 kg tìlesné hmotnosti (v rozpìtí 6,5 13 mg/kg) podaný i.m. obvykle navodí za 3 4 minuty anestezii trvající minut (ECDD, 2006). V otevøeném ètyøtýdenním sledování ketaminu (0,5 mg/ kg/den) p.o. u hospicových pacientù s pøíznaky deprese a úzkosti odpovìdìlo 8 (57 %) pacientù s latencí nástupu antidepresivního úèinku cca 8 dnù a tento úèinek pøetrval déle než dva týdny (Irwin et al., 2013). Rozdíl v nástupu úèinku mezi i.v. a p.o. administrací lze podle autorù pøipsat metabolismu prvního prùchodu játry nebo rozdílùm v biologické dostupnosti pro každý ze zpùsobu aplikace. Recentní kazuistický soubor aplikace 10 mg ketaminu sublingválnì pøi opakovaném podávání u 26 pacientù s rezistentní unipolární a bipolární depresí (Lara et al., 2013) prokázal úèinek na náladu, kognici a spánek u 20 (77 %) pacientù. Byly pozorovány pouze mírné a pøechodné bolesti hlavy jako nežádoucí úèinek s žádnými psychomimetickými èi disociativními úèinky. V nedávno publikované randomizované, kontrolované studii jednorázové i.n. aplikace ketaminu (50 mg) pacientùm s unipolární depresí Lapidus et al. (2014) nalezli o nìco nižší 8 (44 %) a o nìco kratší odpovìï (max. 48 hod.) s mírnìjšími psychomimetickými úèinky oproti i.v. aplikaci (Lapidus et al., 2014). Nižší míra odpovìdi je pøipisována nižším dávkám pøi i.n. oproti i.v. aplikaci (Caddy et al., 2014). Ketamin je metabolizován v játrech cytochromem P450 (CYP2A6). N-demetylací vzniká nejdøíve norketamin (NK), který je aktivním metabolitem a dosahuje 20 30% analgetické a anestetické úèinnosti výchozí substance. Tento metabolit se uplatòuje zejména pøi p.o. podání. Pak dochází k hydroxylaci (HNK4, HK5) a konjugaci (DHNK) a metabolity jsou vylouèeny moèí (Zarate, Jr. et al., 2012a; Zhao et al., 2012). 195

4 PSYCHIATRIE ROÈNÍK ÈÍS LO 4 Tabulka 1: Randomizované kontrolované studie jednorázové aplikace ketaminu (0,5 mg/kg) Studie Diagnosa Populace (Ž/M) Škála Skóre deprese Response po 24 hod. Response po 72 hod. Velikost účinku Berman et al. (2000) MDD/BAP 5/4 HAMD-25 29,6 ± 2,2 22,2 % 44,4 % d = 1,35 Zarate et al. (2006) MDD 12/6 HAMD-21 24,9 ± 1,6 66,7 % 50,0 % d = 1,46 Diazgranados el al. (2010) BAP 12/6 MADRS 32,6 ± 1,1 50,0 % 50,0 % d = 0,67 Zarate et al. (2012) BAP 8/7 MADRS 34,0 ± 2,0 40,0 % 13,3 % d = 0,89 Sos el al. (2013) MDD 15/15 MADRS 23,1 ± 0,9 33,3 % 36,7 % d = 0,62 Murrough et al. (2013) MDD 37/36 MADRS 32,1 ± 0,7 62,5 % 60,4 % d = 0,63 Modifikováno podle McGirr el al. (2014); Hasselmann (2014). Studie ketaminu u unipolární deprese K datu 3. srpna 2014 se váže padesáté výroèí první aplikace ketaminu v anestetické indikaci u lidí, kterou uskuteènili Domino et al. (2010) u dvaceti vìzòù ve státu Michigan. Berman et al. (2000) publikovali první kontrolovanou studii úèinnosti subanestetické (0,5 mg/kg) infuze ketaminu k rychlé redukci depresivních pøíznakù. Infuzi ketaminu a fyziologického roztoku dostalo, ve zkøíženém a dvojitì zaslepeném designu v týdenním odstupu, osm pacientù s unipolární depresivní poruchou (MDD) a jeden pacient s bipolární depresí. Po ketaminové infuzi v prùbìhu tøech dnù pokleslo skóre Hamiltonovy škály deprese (HDRS) o 50 a více procent u poloviny pacientù. U tøí pacientù zùstalo skóre kolem poèáteèní hodnoty a jeden pacient vnímal po ketaminu podobný antidepresivní úèinek jako po placebo infuzi (Berman et al., 2000). C. A. Zarate, Jr. et al. (2006) replikovali kontrolovanou studii a zjistili, že jednorázová subanestetická infuze pùsobí rychlou (bìhem 110 minut) a silnou (61% pokles ve skóre MADRS) symptomatickou úlevu u pacientù s unipolární depresí rezistentní na standardní léèbu, vèetnì elektrokonvulzivní terapie (ECT). Více než 70 % pacientù klinicky odpovìdìlo na ketamin a témìø každý tøetí pacient splòoval bìhem 24 hodin kritéria klinické remise (velikost úèinku d = 1,5). Polovina pacientù zaznamenala po infuzi ketaminu signifikantní zlepšení nálady déle než jeden týden (C. A. Zarate, Jr. et al., 2006). Ètyøi otevøená sledování z roku 2009 potvrdila rychlé zlepšení nálady po jednorázovém intravenózním podání ketaminu u rezistentní deprese (Machado-Vieira et al., 2009; Mathew et al., 2010; Phelps et al., 2009; Salvadore et al., 2009). Nejrychlejší antidepresivní odpovìï byla zaznamenána bìhem 40 minut (Machado-Vieira et al., 2009) a nejpomalejší bìhem ètyø hodin (Mathew et al., 2010). Další studie prokázaly mocný antidepresivní úèinek jednorázové infuze ketaminu u unipolární deprese (Cornwell et al., 2012; DiazGranados et al., 2010b; Larkin et al., 2011; Salvadore et al., 2010; Salvadore et al., 2012; Valentine et al., 2011) a rezistentní unipolární deprese (Duncan et al., 2013; Ibrahim et al., 2011; Thakurta et al., 2012). Studie ketaminu u bipolární deprese Ketamin byl úèinný kromì studií zkoumajících unipolární depresi též v léèbì bipolárních depresivních epizod. V kontrolované studii (Zarate, Jr. et al., 2012b) odpovìdìlo 40 min. po jednorázové infuzi ketaminu 79 % pacientù s rezistentní bipolární depresí (d = 0,9) a prùmìrný èas do relapsu byl 4,5 dne. V otevøeném sledování (Rybakowski et al., 2013) odpovìdìlo sedm dní po ketaminu 52 % pacientù s resistentní bipolární depresí a z toho 92 % pacientù splòovalo po 14 dnech kritérium remise (skóre HDRS 7). Další studie ketaminu u bipolární deprese (DiazGranados et al., 2010a; Nugent et al., 2014) prokázaly jeho intenzivní a rychlou úèinnost, ale podobnì jako u unipolární deprese trvání antidepresivního efektu nepøesáhlo 1 2 týdny. Na rozdíl od tradièních antidepresiv nenavodila subanestetická dávka ketaminu pøesmyk nálady u rezistentní bipolární deprese (Niciu et al., 2013). Prodloužení antidepresivního úèinku ketaminu Jedním z pokusù o udržení antidepresivního úèinku bylo podávání glutamatergního modulátoru riluzolu následnì po infuzi ketaminu. Riluzol byl v jedné studii podáván responderùm na ketamin perorálnì dennì po dobu 28 dnù (Mathew et al., 2010) a v jiné studii byli depresivní pacienti po jednorázové infuzi ketaminu randomizováni na placebo nebo riluzol dennì po dobu 4 týdnù (Ibrahim et al., 2012). Obì studie neprokázaly pøínos pro udržení odpovìdi po jednorázové aplikaci ketaminu. Jedna kazuistická studie našla pozitivní výsledek pøi perorálním podávání memantinu, nonkompetitivního NMDA antagonisty s nízkou až støední afinitou (Kollmar et al., 2008), i když následná kontrolovaná studie memantinu nezjistila žádný antidepresivní úèinek (Zarate, Jr. et al., 2006). Dosud tedy byla snaha o udržení antidepresivního úèinku ketaminu neúspìšná. Slibným se zdá být jiný nízkoafinitní NMDA antagonista, AZD6765, který prokázal antidepresivní úèinek v dávkách, které nenavodily psychomimetické úèinky (Zarate, Jr. et al., 2013). Mathew et al. (2010) ve výše zmiòované studii neprokázal, že by premedikace lamotriginem zmírnila psychomimetický úèinek ketaminu nebo posílila jeho antidepresivní úèinek. Další strategií k prodloužení antidepresivního úèinku ketaminu je jeho opakované podávání. Aan het Rot et al. (2010) aplikovali deseti rezistentním pacientùm s unipolární depresí tøi infuze ketaminu týdnì po dobu dvanácti dnù. Ketamin navodil symptomatickou úlevu bìhem ètyø hodin a míra deprese poklesla po šesti infuzích v prùmìru o 85 %. Tyto nálezy podporují význam krátkodobé úèinnosti ketaminu v léèbì akutní deprese, pøestože prùmìrný èas do relapsu byl 19 dnù od poslední infuze (aan het Rot et al., 2010). Murrough et al. (2013a) našli ve studii s obdobným designem u 24 pacientù s rezistentní depresí velmi podobný antidepresivní úèinek, který pøetrvával prùmìrnì 18 dní od poslední infuze. Opakované podávání ketaminu nepøineslo zøetelnou tachyfylaxi 196

5 (tzn. vymizení úèinku léku pøi jeho opakovaném podání) antidepresivního ani psychomimetického úèinku (Murrough et al., 2013a). Aan het Rot et al. (2010) navrhují krátkodobé využití opakovaných infuzí ketaminu v klinické praxi k navození rychlé úlevy pøed zavedením dlouhodobé léèby jako prevence relapsu. V recentní kazuistické sérii (Segmiller et al., 2013) došlo u šesti pacientù s rezistentní depresí ke zlepšení ve skóre Hamiltonovy škály deprese (14 70 %) po podání šesti infuzí S-ketaminu bìhem 4 týdnù adjuvantnì ke stávající medikaci. Depresivní symptomy však byly hodnoceny pouze pøed zahájením léèby a 120 min. po každé infuzi bez údajù o dalším prùbìhu výsledkù ve skóre HDRS. Rasmussen et al. (2013) zaznamenali u depresivních pacientù míru odpovìdi 80 %, po opakovaných infuzích ketaminu v pomalejší administraci (0,5 mg/kg bìhem 100 min.). Odpovìï na ketamin v kombinaci s antidepresivy se jeví jako podobná odpovìdi pøi podávání ketaminu samotného (Rasmussen et al., 2013). V otevøeném sledování u rezistentních pacientù Shiroma et al. (2014) zjistili, že opakované infuze ketaminu zvyšují míru odpovìdi a remise ve srovnání s jednorázovou aplikací, udržení antidepresivní odpovìdi ovšem bylo vysoce variabilní (od jednoho do ètyø týdnù). Po šesti infuzích odpovìdìlo 92 % subjektù a 67 % dosáhlo remise (Shiroma et al., 2014), na rozdíl od studie jednorázové aplikace, kde odpovìdìlo 71 % subjektù a 29 % dosáhlo remise (Zarate, Jr. et al., 2006). Nedávná studie (Ghasemi et al., 2014) srovnávající augmentaci ECT tøemi infusemi ketaminu za týden vyzdvihuje ketamin jako úèinnìjší léèbu akutnì (d = 2,2; p < 0,001) i po 72 hod. od tøetí infuze (d = 1,4; p 0,01) oproti samotné ECT. Obavy vzbuzuje potenciál k vyvolání závislosti pøi dlouhodobém nebo opakovaném podávání ketaminu. Studie populace rekreaèních uživatelù ketaminu nepochybnì našly rozvoj bažení (cravingu), tolerance a nìkdy i odvykacího syndromu po vysazení ketaminu (C. J. Morgan et al., 2012). Po opakovaných anesteziích ketaminem byl naznaèen rozvoj fyziologické tolerance (Wolff, 2012), ale to neplatí jednoznaènì pro využití ketaminu v antidepresivní indikaci (Hocking et al., 2003). Používání nízkých dávek pod zdravotnickým dohledem snižuje pravdìpodobnost vytvoøení závislosti (Katalinic et al., 2013). Perry et al. (2007) sledoval 450 zdravých dobrovolníkù, kteøí se zúèastnili kontrolovaných studií s aplikací subanestetických dávek ketaminu, a nezaznamenal po dobu šesti mìsícù od aplikace žádnou známku bažení po ketaminu nebo používání ketaminu mimo výzkumnou studii (dále viz kapitola Bezpeènost podávání ketaminu v antidepresivní indikaci). Vliv na suicidální ideace Pøestože byli pacienti se suicidálními ideacemi z prvních kontrolovaných studií vyøazeni, ketamin rychle snižoval skóre suicidálních ideací ve škále deprese (Berman et al., 2000; C. A. Zarate Jr. et al., 2006). Kontrolované studie potvrdily rychlý a významný pokles suicidálních myšlenek po aplikaci ketaminu u unipolární rezistentní deprese (DiazGranados et al., 2010b) i u bipolární rezistentní deprese (C. A. Zarate, Jr. et al., 2012b) ve srovnání s placebem (d = 0,9 2,1). Další dvì otevøená sledování potvrdila rychlou redukci suicidálních myšlenek u pacientù s rezistentní depresí po aplikaci infuze ketaminu (Larkin et al., 2011; Price et al., 2009). Sledování èasné redukce explicitních a implicitních suicidálních myšlenek jak u responderù, tak u non-responderù naznaèuje, že unikátní antisuicidální pùsobení ketaminu probíhá nezávisle na plné antidepresivní odpovìdi (Price et al., 2009). U responderù byly suicidální myšlenky prakticky eliminovány po celou dobu dvou týdnù opakovaného podávání ketaminu (3 /tý); (Murrough et al.; 2013a). Recentní kontrolovaná studie potvrdila úèinnost (d = 0,82) ketaminu na redukci explicitních a implicitních suicidálních myšlenek ve srovnání s aktivním placebem (midazolamem); Price et al. (2014). Zobecnìní výsledkù tìchto studií je omezeno na populaci, která splòovala zaøazovací kritéria vèetnì absence bezprostøedního suicidálního rizika. Navíc snížení suicidálních ideací je pouze nepøímým indikátorem suicidálního rizika. Ketamin mùže navozovat dojem mimotìlových zážitkù, cestování tmavým tunelem za svìtlem, pøesvìdèení o posmrtném bytí nebo pocity jednoty (Jansen, 1997). Pøestože tyto zážitky mohou romantizovat smrt (Van Del, 1977), souèasnì mohou navozovat naplòující pocity jednoty a smyslu, které paradoxnì výraznì snižují suicidální úmysly (Greyson, 2007). Antidepresivní úèinky ketaminu v anesteziologii Ketamin, na rozdíl od vìtšiny anestetik, snižuje záchvatový práh (Hoyer et al., 2014), pùsobí mírnì sympatomimeticky navozuje vzestup krevního tlaku a tachykardií, má analgetické úèinky pøes opiátové receptory a navozuje averzivní disociativní stavy. Studie antidepresivního pùsobení ketaminu v anesteziologii lze rozdìlit na: a) augmentaci úèinku ECT subanestetickými dávkami ketaminu; b) adjuvantní anestezii pøi ECT; c) úvod do celkové anestezie pøed chirurgickým výkonem. V prospektivní, nerandomizované studii (Okamoto et al., 2010) srovnávající ketamin (0,86 mg/kg) s propofolem (0,94 mg/kg) pøi ECT anestezii byl ketamin spojený s døívìjší antidepresivní odpovìdí v prùbìhu prvních dvou týdnù ECT. Podobné výsledky zaznamenala randomizovaná kontrolovaná studie srovnávající adjuvantní ECT anestezii ketaminem nebo placebem k thiopentalu, která našla relativnì malý, avšak signifikantní nárùst úèinnosti bìhem prvního týdne ECT. V dalším prùbìhu terapie již nebyl pozorován žádný rozdíl (Loo et al., 2012). Jediná studie hodnotila antidepresivní úèinek ketaminu (1,0 mg/kg) v úvodu do celkové anestezie pøed ortopedickým výkonem. Pøidání ketaminu do kombinace s propofolem a fentanylem významnì snížilo depresivní náladu, suicidalitu, somatické stesky a pooperaèní bolesti u 70 depresivních pacientù 24 hodin po operaci (Kudoh et al., 2002). Kazuistické sledování demonstrovalo, že i.m. podání ketaminu (1,5 mg/kg) v sedativní indikaci 1 hodinu pøed ECT u pacienta s rekurentní depresí s psychotickými pøíznaky vedlo k okamžitému zlepšení depresivních pøíznakù (snížení psychomotorické agitace, zlepšení interakce se spolupacienty, návratu spontánního apetitu a zlepšení kvality spánku) pøetrvávající další 2 dny (Goforth et al., 2007). Randomizovaná, dvojitì slepá, kontrolovaná studie ukázala u 48 pacientù s rezistentní depresí, po jednorázovém podání ketaminu (0,8 mg/kg) jako anestetika pøed ECT, signifikantní zlepšení depresivních pøíznakù po dobu 7 dnù ve skupinì se samotným ketaminem a ve skupinì s kombinací ketaminu a propofolu na rozdíl od skupiny pouze s propofolem (Wang et al., 2012). V retrospektivní studii rezistentní deprese pacienti s ketaminovou anestezií potøebovali k dosažení klinické odpovìdi ménì ECT aplikací a mìli signifikantnì nižší HAM-D a vyšší MMSE skóre po ECT oproti tìm po thiopentalové anestezii (Kranaster et al., 2011). Vìtšina studií naznaèuje potenciál ketaminu v pøímém posílení terapeutického úèinku ECT na depresivní pøíznaky, nìkolik nejnovìjších studií však tyto výsledky nepotvrzuje (Järventausta et al., 2013; 197

6 Rasmussen et al., 2014; Yen et al., 2014). Napøíklad studie Abdallaha et al. (2012) neprokázala synergický antidepresivní efekt ketaminu (0,5 mg/kg) v adjuvantní ECT anestezii s thiopentalem ve srovnání se samotným thiopentalem. Vyšší dávky ketaminu (1 2 mg/kg) v podobném designu ovšem zkrátily nástup poklesu depresivních pøíznakù, prodloužily trvání záchvatu a zlepšily kognitivní výkon ve srovnání s thiopentalem (Yoosefi et al., 2014). Bezpeènost podávání ketaminu v antidepresivní indikaci Pøes ètyøicet let podávání ketaminu v jednorázové anestetické indikaci sice provìøilo jeho bezpeènostní profil, mnohem ménì je ale známo o bezpeènosti opakovaného podávání subanestetických dávek. Žádné studie bezpeènosti nebyly provedeny u depresivních pacientù. C. A. Zarate, Jr. et al. (2006) ukázali, že nežádoucími úèinky, které se objevovaly èastìji u probandù na ketaminu než na placebu, byly poruchy vnímání, zmatenost, vzestup krevního tlaku, euforie, nevolnost a zvýšení libida. Vìtšina vedlejších úèinkù vymizela bìhem 80 min. po infuzi. V žádném z pøípadù nepøetrvávala euforie nebo derealizace/depersonalizace déle než 110 min. Murrough et al. (2013a) v randomizované, kontrolované studii opakovaného podávání ketaminu u pacientù s rezistentní depresí uvádí, že 8 ze 47 pacientù na ketaminu (17 %) mìlo signifikantní disociativní pøíznaky. Krevní tlak ve skupinì na ketaminu stoupl ze 122/72 mm Hg (pøed léèbou) na 141/81 (40 min. po infuzi) a u dvou subjektù bylo zapotøebí zastavit infuzi z hemodynamických dùvodù. Navzdory vedlejším úèinkùm je srovnání s profilem nežádoucích úèinkù bìžnì užívaných monoaminergních antidepresiv do urèité míry pro ketamin pøíznivìjší. Ketamin navozuje pøíjemné a euforické pocity prostøednictvím zvýšeného uvolòování dopaminu v nucleus accumbens, který je zodpovìdný za potenciál ke zneužívání a závislosti (Smith et al., 1998). Podstatným omezením využití terapeutického potenciálu ketaminu je jeho znaèné rozšíøení mezi klubovými drogami jako Special K, kde je zneužíván k navození disociativních a relaxovaných stavù. C. A. Zarate, Jr. et al. (2010) poznamenali, že zneužívání psychofarmak (tj. anticholinergik, stimulancií a benzodiazepinù) není v psychiatrii novým fenoménem, nemìlo by tedy bránit ve studiu potenciálních léèiv. Podle nìkterých nepotvrzených èlánkù mùžeme u ketaminu hovoøit o psychické závislosti (Jansen, 2000; Jansen et al., 2001). V odborné literatuøe se objevují i sporadické pøípady závislosti fyzické (Critchlow, 2006; Lim, 2003). Tyto pøípady jsou však neobvyklé, navíc se vìtšinou jednalo o bývalé uživatele více návykových látek (Fujakova10). V anestetické praxi má ketamin široké terapeutické využití s minimálním rizikem pøedávkování. Humánní letální dávka ketaminu (LD 50 ) odvozená z animálních pokusù je pøibližnì 4,2 g i.n. u osoby s hmotností 70 kg, což pøedstavuje dávku 35 vyšší než u bìžného rekreaèního užívání (Gable, 2004). Krátkodobé vedlejší úèinky Ketamin je disociativní anestetikum s psychomimetickými vedlejšími úèinky, jako napøíklad vizuálními a auditivními halucinacemi, mimotìlovými zážitky nebo neobvyklými pocity (Mathews et al., 2012). Ketamin zpùsobil pøechodnou exacerbaci pozitivních pøíznakù u schizofrenních pacientù bez dlouhodobého ovlivnìní prùbìhu onemocnìní (Lahti PSYCHIATRIE ROÈNÍK ÈÍS LO 4 et al., 1999; Lahti et al., 2001). Ketamin perifernì inhibuje zpìtné vychytávání katecholaminù a stimuluje kardiovaskulární systém, èímž zpùsobuje hypertenzi a tachykardii. Akutnì potlaèuje hipokampální dlouhodobou potenciaci (LTP) a mnestické funkce kvùli antagonismu na NMDA receptorech. C. J. Morgan et al. (2006) prokázali na dávce závislé deficity v epizodické, sémantické, procedurální a pracovní pamìti, stejnì jako pozornosti, nikoli však v exekutivních funkcích. V randomizované, kontrolované studii zpùsobila subanestetická infuze ketaminu lineární oslabení výkonu verbální a neverbální deklarativní pamìti u zdravých mužù (Newcomer et al., 1999). Evidence naznaèuje, že ketamin ovlivòuje oddálené vybavování a rozpoznávací schopnosti (Krystal et al., 1994). Pokles pamìti se objevoval i pod plazmatickou koncentrací dostateènou pro jiné úèinky. Ketamin bezprostøednì po aplikaci omezuje prefrontálnì vázané deklarativní a nedeklarativní mnestické procesy (Corlett et al., 2011; Honey et al., 2005; Honey et al., 2006; Murrough et al., 2013b). Na druhou stranu nebyl asociován s dlouhodobým oslabením pamìśových funkcí (Diamond et al., 2014; Morgan et al., 2004b). Ketamin v kombinaci s tricyklickými antidepresivy mùže teoreticky vyvolat nežádoucí interakce, protože obì substance inhibují zpìtné vychytávání noradrenalinu a mohou tak zpùsobit závažné kardiovaskulární obtíže (Stoelting et al., 2006). Dlouhodobé vedlejší úèinky U chronických rekreaèních uživatelù byly nalezeny ketaminem indukovaná ulcerativní cystitida, vyšší výskyt karcinomu moèového mìchýøe a ledvinového selhání (Morgan et al., 2012). Chronické užívání ketaminu je u potkanù kardiotoxické (Chan et al., 2011). V jedné studii trpìlo 33 % chronických uživatelù ketaminu tzv. K-køeèí, tj. spontánní abdominální bolestí (Muetzelfeldt et al., 2008). Kontinuální konzumace ketaminu je spojena s poruchami epizodické pamìti, sémantické pamìti, pozornosti a se selektivními deficity pracovní pamìti (Morgan et al., 2009). Dosud není známo, zda jsou tyto úèinky reverzibilní po abstinenci (Curran et al., 2001; Morgan et al., 2004a). Korelaèní studie odhalila zvýšené sérové hladiny BDNF u chronických uživatelù ketaminu (Ricci et al., 2011). Zdá se, že neporušená exprese BDNF je nutným pøedpokladem responsivity na ketamin (Dwyer et al., 2013). Narendran et al. (2005) našli upregulaci D 1 receptorù DLFPC u chronických uživatelù ketaminu, i když kognitivní mìøení a regionální mozkové objemy se nelišily od kontrol. U dlouhodobého zneužívání ketaminu existuje evidence o abnormitách v bilaterální frontální a levé temporoparietální bílé hmotì (Liao et al., 2010) a rovnìž o redukci šedé hmoty v levém superiorním frontálním gyru a pravém støedním frontálním gyru (Liao et al., 2011). Redukce v šedé hmotì dorzálního prefrontálního kortexu uvádìná Liao et al. (2011) korelovala s délkou pøedchozího zneužívání ketaminu, což mùže být pouze indikátorem odrážejícím závislost obecnì. Souhrnem, existuje nesporná evidence o nežádoucích krátkodobých a dlouhodobých úèincích v souvislosti s návykovým užíváním ketaminu. V humánních studiích jsou úèinky chronické konzumace ketaminu obvykle studovány u závislých v prùøezovém designu a bez kontroly na zneužívání více návykových látek a na jiné promìnné. Je tedy tìžké z tìchto nálezù na nereprezentativních souborech vyvozovat závìry o kontrolované aplikaci subanestetických dávek v kontextu experimentální léèby deprese (Hasselmann, 2014). 198

7 Schéma 2: Signální dráhy pøedstavující základ rychlého antidepresivního úèinku ketaminu. Zkratky: mtor, mammalian target of rapamycin; mtorc1, mtor complex 1; 4E-BP, 4E binding protein; eef2k, eukaryotic elongation faktor-2 kináza; ERK, extracellular signal-regulated kináza; MEK, MAP/ ERK kináza; PSD95, postsynaptic density protein 95; PI3K, phosphatidylinositol-3 kináza; Akt, protein kináza B; TrkB, tropomyosin-related kináza B; VDCC, napìśovì øízené Ca2+ kanály; S6K, S6 kináza. Modifikováno podle Duman et al. (2012c). Podrobnìji viz text. Ketaminem navozená synaptogeneze K rychlému antidepresivnímu úèinku ketaminu pravdìpodobnì pøispívá indukce synaptických proteinù a zvýšení poètu a zapojení nových synaptických trnù v prefrontálním kortexu (PFC); Duman et al. (2012b) s následným zvýšením aktivity kortikothalamických okruhù v prefrontálním kortexu (Caddy et al., 2014). Blokáda NMDA receptorù GABAergních interneuronù desinhibuje glutamatergní pyramidové buòky, èímž dochází k prudkému vyplavení extracelulárního glutamátu s rychlou excitací a depolarizací AMPA receptorù (Moghaddam et al., 1997). Tím dochází k aktivaci napìśovì øízených Ca 2+ kanálù (VDCC voltagedependent Ca 2+ channels) a uvolòování BDNF v závislosti na aktivitì (Li et al., 2010a; Maeng et al., 2007). BDNF stimuluje TrkB (Tropomyosin related kinase B) receptor, èímž dochází k aktivaci PI3K-Akt a MAP/ERK (MEK) kináz, nezbytných pro aktivaci mtor signální dráhy. mtor (mammalian target of rapamycin) je serin/threoninová protein kináza regulující bunìèný rùst, proliferaci bunìk, transkripci a syntézu proteinù, èímž se podílí na procesech synaptické plasticity (Schéma 2). Vytváøí dva heteromerické a funkènì odlišné komplexy mtorc1 a mtorc2. Antidepresivní úèinek ketaminu je pøipisován aktivaci mtorc1 signální dráhy. Fosforylace mtor spouští jeho katalytickou aktivitu, která vede k fosforylaci cílových proteinù úèastnících se iniciace translace (p70s6k, 4E-BP); Hoeffer et al. (2009): p70s6k reguluje syntézu ribosomální podjednotky S6 a fosforyluje eef2k. Fosforylace eef2k kinázy vede k inhibici její aktivity, což má za následek sníženou fosforylaci eef2 a tím nedochází k potlaèení aktivity tohoto elongaèního faktoru (Monteggia et al., 2013). Fosforylací 4E-BP (translation initiation factor 4E-binding protein) pomocí mtor dochází k disociaci od IF-4E (translation initiation factor 4E) a k iniciaci translace (Hoeffer et al., 2009). Kromì translace synaptických proteinù dochází i k translaci mrna BDNF, èímž se pozitivní zpìtnou vazbou stimuluje TrkB receptor (Browne et al., 2013; Duman et al., 2012c). Neuroplastické úèinky ketaminu, zprostøedkované BDNF a aktivací signální dráhy mtor, mohou vysvìtlovat pøetrvávající antidepresivní úèinek i po kompletním vylouèení (wash-outu) ketaminu. K indukci mtor signální dráhy dochází již 30 minut po aplikaci ketaminu a do 2 hodin se hladina mtor fosforylovaných proteinù vrací do normy. Vyplavení glutamátu je pouze pøechodné (1 2 hod.), èímž omezuje excitotoxické pùsobení, pøispívá k uvolòování BDNF a k vzestupu synaptogeneze (Duman et al., 2012a). GABAergní agonisté, jako napø. benzodiazepiny, oslabují ketaminem navozené antidepresivní pùsobení (Blier, 2013). Podání ketaminu vede k vzestupu koncentrace synaptických proteinù (synapsin I, PSD95, GluR1) již 2 hodiny po aplikaci a za 24 hodin dochází ke zvýšení poètu synaptických trnù (Duman et al., 2012b; Li et al., 2010a), které jsou známkou vyzrávání a zesílení synaptických spojení. Výzkumy funkèního polymorfismu BDNF (Val66Met) v animálních modelech i u depresivních pacientù potvrdily významnou roli BDNF v úèinnosti ketaminu (Liu et al., 2012). Depresivní pacienti, nositelé Met alely, vykazovali signifikantnì nižší odpovìï na ketamin (Laje et al., 2012). Antidepresivní úèinnost ketaminu je podle nových poznatkù zesílená napø. lithiem navozenou inhibicí GSK-3 (glykogen syntázy kinázy-3 ); (Liu et al., 2013), protein kinázy zapojené do procesù synaptické plasticity. Konzistentnì s tìmito nálezy, potkani nesoucí mutantní formu GSK-3, neodpovídají na ketamin (Beurel et al., 2011). Zvýšená aktivita GSK-3 kinázy v hipokampu a PFC byla zaznamenaná u pacientù s depresí (Karege et al., 2012). Ketamin zvyšuje fosforylaci této kinázy (Li et al., 2010b) vedoucí k její inaktivaci a spuštìní mtor signální dráhy. Stejný efekt má i chronické podání SSRI (Duman et al., 2012c). Na druhou stranu nìkteré studie 199

8 neprokázaly vliv inhibice GSK-3 kinázy v antidepresivním úèinku ketaminu (Ma et al., 2013; Müller et al., 2013). Na základì tìchto dat lze pøedpokládat, že posílení BDNF a mtorc1 signalizace vede k vytváøení prefrontálních synaptických spojù (synaptogenezi). Efektivní antidepresivní léèba vyžaduje zvrácení stresem a depresí navozené neuronální atrofie a synaptické diskonekce. Ukazuje se, že tradièní antidepresiva zacílená na monoaminoergní systém zvyšují BDNF a synaptogenezi (Duman et al., 2006; Popoli et al., 2012). S opoždìním antidepresivní odpovìdi na tyto léky souvisí, že výše zmiòované úèinky byly patrné pouze po chronické léèbì. Závìr Výzkum antidepresiv byl pìt dekád zamìøen na monoaminoergní systém a zápasil s týdny až mìsíce trvajícím nástupem úèinku a úèinností pouze u menší èásti pacientù. Rychlý antidepresivní úèinek po jednorázové aplikaci infuze antagonisty glutamátových NMDA receptorù ketaminu ukazuje, že navození rychlé (bìhem hodin) antidepresivní odpovìdi je reálné a že zamìøení na glutamatergní systém by mohlo pøinést zcela novou tøídu antidepresiv. Bohatá evidence potvrzuje úèinnost a snášenlivost jednorázové infuze ketaminu i u pacientù s tìžkou farmakorezistentní depresí. PSYCHIATRIE ROÈNÍK ÈÍS LO 4 Kromì toho, narùstá evidence o rychlé úèinnosti ketaminu pro snížení suicidality a zmírnìní pøíznakù posttraumatické stresové poruchy. Vzhledem k návykovému potenciálu a známé toxicitì pøi denním užívání ve vysokých dávkách zùstává podávání ketaminu zatím pouze výzkumnou metodou s potenciálními riziky. Zajímavým pøedmìtem dalšího výzkumu jsou prokognitivní úèinky ketaminu jako korelát posílené prefrontální neuronální plasticity (synaptogeneze). Ketamin jako prototyp rychle pùsobícího antidepresiva ukazuje možnosti vývoje nových léèivých pøípravkù pøímo ovlivòujících glutamátový pøenos anebo pøidružené dráhy. Tato práce byla podpoøena projekty IGA MZÈR NT , NT ; MZÈR - RVO (PCP, ). Vznikla v rámci projektu Národní ústav duševního zdraví (NUDZ), registraèní èíslo CZ.1.05/2.1.00/ , financovaného z Evropského fondu regionálního rozvoje. MUDr. Ing. Peter Šóš, Ph.D. Národní ústav duševního zdraví Topolová Klecany sos@pcp.lf3.cuni.cz LITERATURA aan het Rot M, Collins KA, Murrough JW, Perez AM, Reich DL, Charney DS, Mathew SJ. Safety and efficacy of repeated-dose intravenous ketamine for treatment-resistant depression. Biol Psychiatry. 2010; 67(2): Abdallah CG, Fasula M, Kelmendi B, Sanacora G, Ostroff R. Rapid antidepressant effect of ketamine in the electroconvulsive therapy setting. Journal of Ect. 2012; 28(3): Altamura CA, Mauri MC, Ferrara A, Moro AR, D Andrea G, Zamberlan F. Plasma and platelet excitatory amino acids in psychiatric disorders. Am J Psychiatry. 1993; 150(11): Anand A, Charney DS, Oren DA, Berman RM, Hu XS, Cappiello A, Krystal JH. Attenuation of the neuropsychiatric effects of ketamine with lamotrigine: support for hyperglutamatergic effects of N-methyl-Daspartate receptor antagonists. Arch Gen Psychiatry. 2000; 57(3): Auer DP, Putz B, Kraft E, Lipinski B, Schill J, Holsboer F. Reduced glutamate in the anterior cingulate cortex in depression: an in vivo proton magnetic resonance spectroscopy study. Biol Psychiatry. 2000; 47(4): Berman RM, Cappiello A,Anand A, Oren DA, Heninger GR, Charney DS, Krystal JH. Antidepressant effects of ketamine in depressed patients. Biol Psychiatry. 2000; 47(4), Beurel E, Song L, Jope R. Inhibition of glycogen synthase kinase-3 is necessary for the rapid antidepressant effect of ketamine in mice. Mol Psychiatry. 2011; 16(11):1068. Blier P. Exploiting N-methyl-d-aspartate channel blockade for a rapid antidepressant response in major depressive disorder. Biol Psychiatry. 2013; 74(4): Browne CA, Lucki I. Antidepressant effects of ketamine: mechanisms underlying fast-acting novel antidepressants. Front Pharmacol. 2013; 4:161. Caddy C, Giaroli G, White TP, Shergill SS, Tracy DK. Ketamine as the prototype glutamatergic antidepressant: pharmacodynamic actions, and a systematic review and meta-analysis of efficacy. Ther Adv Psychopharmacol. 2014; 4(2): Clements JA, Nimmo WS, Grant IS. Bioavailability, pharmacokinetics, and analgesic activity of ketamine in humans. J Pharm Sci. 1982; 71(5): Cohen MG, Chan SL, Bhargava HN, Trevor AJ. Inhibition of mammalian brain acetylcholinesterase by ketamine. Biochem Pharmacol. 1974; 23(11): Corlett PR, Honey GD, Krystal JH, Fletcher PC. Glutamatergic model psychoses: prediction error, learning, and inference. Neuropsychopharmacology. 2011; 36(1): Cornwell BR, Salvadore G, Furey M, Marquardt CA, Brutsche NE, Grillon C, Zarate CA., Jr. Synaptic potentiation is critical for rapid antidepressant response to ketamine in treatment-resistant major depression. Biol Psychiatry. 2012; 72(7): Covvey JR, Crawford AN, Lowe DK. Intravenous ketamine for treatmentresistant major depressive disorder. Ann Pharmacother. 2012; 46(1): Critchlow DG. A case of ketamine dependence with discontinuation symptoms. Addiction. 2006; 101(8): Cryan JF, O Leary OF. Neuroscience. A glutamate pathway to faster-acting antidepressants? Science. 2010; 329(5994): Curran HV, Monaghan L. In and out of the K-hole: a comparison of the acute and residual effects of ketamine in frequent and infrequent ketamine users. Addiction. 2001; 96(5): Diamond PR, Farmery AD, Atkinson S, Haldar J, Williams N, Cowen PJ, McShane R. Ketamine infusions for treatment resistant depression: a series of 28 patients treated weekly or twice weekly in an ECT clinic. J Psychopharmacol. 2014; 28(6): DiazGranados N, Ibrahim L, Brutsche NE, Newberg A, Kronstein P, Khalife S, Zarate CA, Jr. A randomized add-on trial of an N-methyl-Daspartate antagonist in treatment-resistant bipolar depression. Arch Gen Psychiatry. (2010a); 67(8): DiazGranados N, Ibrahim LA, Brutsche NE, Ameli R, Henter ID., Luckenbaugh DA, Zarate CA, Jr. Rapid resolution of suicidal ideation after a single infusion of an N-methyl-D-aspartate antagonist in patients with treatment-resistant major depressive disorder. J Clin Psychiatry. 2010b; 71(12): Domino EF. Taming the ketamine tiger Anesthesiology. 2010; 113(3):

9 Domino EF, Chodoff P, Corssen G. Pharmacologic Effects of Ci-581, a New Dissociative Anesthetic, in Man. Clin Pharmacol Ther. 1965; 6: Dorandeu F. Happy 50th anniversary ketamine. CNS Neurosci Ther. 2013; 19(6):369. Duman RS, Li N. A neurotrophic hypothesis of depression: role of synaptogenesis in the actions of NMDA receptor antagonists. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2012a; 367(1601): Duman RS, Li N, Liu RJ, Duric V, Aghajanian G. Signaling pathways underlying the rapid antidepressant actions of ketamine. Neuropharmacology. 2012b); 62(1): Duman RS, Monteggia LM. A neurotrophic model for stress-related mood disorders. Biol Psychiatry. 2006; 59(12), Duman RS, Voleti B. Signaling pathways underlying the pathophysiology and treatment of depression: novel mechanisms for rapid-acting agents. Trends Neurosci. 2012c; 35(1): Duncan WC, Sarasso S, Ferrarelli F, Selter J, Riedner BA, Hejazi NS, Zarate C. A. Concomitant BDNF and sleep slow wave changes indicate ketamine-induced plasticity in major depressive disorder. Int J Neuropsychopharmacol. 2013; 16(2): Dwyer JM, Duman RS. Activation of mammalian target of rapamycin and synaptogenesis: role in the actions of rapid-acting antidepressants. Biol Psychiatry. 2013; 73(12): ECDD, Critical review of ketamine WHO Technical Report Series. Geneva : WHO Expert Committee on Drug Dependence. Fava M, Davidson KG. Definition and epidemiology of treatmentresistant depression. Psychiatr Clin North Am. 1996; 19(2): Gable RS. Acute toxic effects of club drugs. J Psychoactive Drugs. 2004; 36(3): Ghasemi M, Kazemi MH, Yoosefi A, Ghasemi A, Paragomi P, Amini H, Afzali MH. Rapid antidepressant effects of repeated doses of ketamine compared with electroconvulsive therapy in hospitalized patients with major depressive disorder. Psychiatry Res. 2014; 215(2): Goforth H, Holsinger T. Rapid relief of severe major depressive disorder by use of preoperative ketamine and electroconvulsive therapy. The journal of ECT. 2007; 23(1):23. Greyson B. Near-death experience: clinical implications. Revista de Psiquiatria Clínica. 2007; 34: Hashimoto K. Emerging role of glutamate in the pathophysiology of major depressive disorder. Brain Res Rev. 2009; 61(2): Hashimoto K, Sawa A, Iyo M. Increased levels of glutamate in brains from patients with mood disorders. Biol Psychiatry. 2007; 62(11): Hasselmann HW. Ketamine as antidepressant? Current state and future perspectives. Curr Neuropharmacol. 2014; 12(1): Heinzel A, Steinke R, Poeppel TD, Grosser O, Bogerts B, Otto H, Northoff G. S-ketamine and GABA-A-receptor interaction in humans: an exploratory study with I-123-iomazenil SPECT. Hum Psychopharmacol. 2008; 23(7): Hocking G, Cousins MJ. Ketamine in chronic pain management: an evidence-based review. Anesthesia and Analgesia. 2003; 97(6): Hoeffer CA, Klann E. NMDA Receptors and Translational Control. In A. M. Van Dongen (Ed.), Biology of the NMDA Receptor (pp ). Boca Raton (FL) : CRC Press, Honey GD, Honey RAE, Sharar SR, Turner DC, Pomarol-Clotet E, Kumaran D, Bullmore ET. Impairment of specific episodic memory processes by sub-psychotic doses of ketamine: the effects of levels of processing at encoding and of the subsequent retrieval task. Psychopharmacology (Berl). 2005); 181(3): Honey GD, O Loughlin C, Turner DC, Pomarol-Clotet E, Corlett PR, Fletcher PC. The effects of a subpsychotic dose of ketamine on recognition and source memory for agency: implications for pharmacological modelling of core symptoms of schizophrenia. Neuropsychopharmacology. 2006; 31(2): Hoyer C, Kranaster L, Janke C, Sartorius A. Impact of the anesthetic agents ketamine, etomidate, thiopental, and propofol on seizure parameters and seizure quality in electroconvulsive therapy: a retrospective study. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 2014; 264(3): Chan WM, Liang Y, Wai MS, Hung AS, Yew DT. Cardiotoxicity induced in mice by long term ketamine and ketamine plus alcohol treatment. Toxicol Lett. 2011; 207(2): Chen X, Shu S, Bayliss DA. HCN1 channel subunits are a molecular substrate for hypnotic actions of ketamine. J Neurosci. 2009; 29(3): Ibrahim L, DiazGranados N, Franco-Chaves J, Brutsche N, Henter ID, Kronstein P, Zarate CA, Jr. Course of improvement in depressive symptoms to a single intravenous infusion of ketamine vs add-on riluzole: results from a 4-week, double-blind, placebo-controlled study. Neuropsychopharmacology. 2012; 37(6): Ibrahim L, DiazGranados N, Luckenbaugh DA, Machado-Vieira R, Baumann J, Mallinger AG, Zarate CA, Jr. Rapid decrease in depressive symptoms with an N-methyl-d-aspartate antagonist in ECT-resistant major depression. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2011; 35(4): Irwin SA, Iglewicz A, Nelesen RA, Lo JY, Carr CH, Romero SD, Lloyd LS. Daily oral ketamine for the treatment of depression and anxiety in patients receiving hospice care: a 28-day open-label proof-of-concept trial. J Palliat Med. 2013; 16(8): Jansen KLR. The ketamine model of the near-death experience: A central role for the N-methyl-D-aspartate receptor. Journal of Near-Death Studies. 1997; 16(1):5-26. Jansen KLR. A review of the nonmedical use of ketamine: use, users and consequences. Journal of psychoactive drugs. 2000; 32(4): Jansen KLR, Darracot-Cankovic R. The Nonmedical Use of Ketamlne, Part Two: A Review of Problent Use and Dependence. Journal of psychoactive drugs. 2001; 33(2): Järventausta K, Chrapek W, Kampman O, Tuohimaa K, Björkqvist M, Häkkinen H, Leinonen E. Effects of S-ketamine as an anesthetic adjuvant to propofol on treatment response to electroconvulsive therapy in treatment-resistant depression: a randomized pilot study. The journal of ECT. 2013; 29(3):158. Kapur S, Seeman P. NMDA receptor antagonists ketamine and PCP have direct effects on the dopamine D(2) and serotonin 5-HT(2) receptors-implications for models of schizophrenia. Mol Psychiatry. 2002; 7(8): Karege F, Perroud N, Burkhardt S, Fernandez R, Ballmann E, La Harpe R, Malafosse A. Protein levels of -catenin and activation state of glycogen synthase kinase-3 in major depression. A study with postmortem prefrontal cortex. J Affect Disord. 2012; 136(1): Katalinic N, Lai R, Somogyi A, Mitchell PB, Glue P, Loo CK. Ketamine as a new treatment for depression: a review of its efficacy and adverse effects. Aust N Z J Psychiatry. 2013; 47(8): Kim JS, Schmid-Burgk W, Claus D, Kornhuber HH. Increased serum glutamate in depressed patients. Arch Psychiatr Nervenkr. 1982; 232(4): Kollmar R, Markovic K, Thurauf N, Schmitt H, Kornhuber J. Ketamine followed by memantine for the treatment of major depression. Aust N Z J Psychiatry. 2008; 42(2):170. Kranaster L, Kammerer-Ciernioch J, Hoyer C, Sartorius A. Clinically favourable effects of ketamine as an anaesthetic for electroconvulsive therapy: a retrospective study. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 2011; 261(8): Krystal JH, Karper LP, Seibyl JP, Freeman GK, Delaney R, Bremner JD, Charney DS. Subanesthetic effects of the noncompetitive NMDA antagonist, ketamine, in humans. Psychotomimetic, perceptual, cognitive, and neuroendocrine responses. Arch Gen Psychiatry. 1994; 51(3): Krystal JH, Sanacora G, Duman RS. Rapid-acting glutamatergic antidepressants: the path to ketamine and beyond. Biol Psychiatry. 2013; 73(12): Kudoh A, Takahira Y, Katagai H, Takazawa T. Small-dose ketamine improves the postoperative state of depressed patients. Anesthesia and Analgesia2002; 95(1): Lahti AC, Holcomb HH, Gao XM, Tamminga CA. NMDA- Sensitive Glutamate Antagonism: A Human Model for Psychosis. Neuropsychopharmacology. 1999; 21: S158-S169. Lahti AC, Weiler MA, Tamara Michaelidis BA, Parwani A, Tamminga CA. Effects of ketamine in normal and schizophrenic volunteers. Neuropsychopharmacology. 2001; 25(4):

10 PSYCHIATRIE ROÈNÍK ÈÍS LO 4 Laje G, Lally N, Mathews D, Brutsche N, Chemerinski A, Akula N, Zarate C, Jr. Brain-derived neurotrophic factor Val66Met polymorphism and antidepressant efficacy of ketamine in depressed patients. Biol Psychiatry. 2012; 72(11): e Lapidus KA, Levitch CF, Perez AM, Brallier JW, Parides MK, Soleimani L, Murrough J W. A Randomized Controlled Trial of Intranasal Ketamine in Major Depressive Disorder. Biol Psychiatry, [Epub ahead of print]. Lara DR, Bisol LW, Munari LR. Antidepressant, mood stabilizing and procognitive effects of very low dose sublingual ketamine in refractory unipolar and bipolar depression. Int J Neuropsychopharmacol. 2013; 16(9): Larkin GL, Beautrais AL. A preliminary naturalistic study of lowdose ketamine for depression and suicide ideation in the emergency department. Int J Neuropsychopharmacol. 2011; 14(8): Li N, Lee B, Liu RJ, Banasr M, Dwyer JM, Iwata M, Duman RS. mtordependent synapse formation underlies the rapid antidepressant effects of NMDA antagonists. Science. 2010a; 329(5994): Li X, Jope RS. Is Glycogen Synthase Kinase-3 a Central Modulator in Mood Regulation&quest. Neuropsychopharmacology. 2010b; 35(11): Liao Y, Tang J, Corlett PR, Wang X, Yang M, Chen H, Fletcher PC. Reduced dorsal prefrontal gray matter after chronic ketamine use. Biol Psychiatry. 2011; 69(1): Liao Y, Tang J, Ma M, Wu Z, Yang M, Wang X, Hao W. Frontal white matter abnormalities following chronic ketamine use: a diffusion tensor imaging study. Brain. 2010; 133(7): Lim DK. Ketamine associated psychedelic effects and dependence. Singapore Med J. 2003; 44(1): Lin LH, Chen LL, Zirrolli JA, Harris RA. General anesthetics potentiate gamma-aminobutyric acid actions on gamma-aminobutyric acida receptors expressed by Xenopus oocytes: lack of involvement of intracellular calcium. J Pharmacol Exp Ther. 1992; 263(2): Liu RJ, Fuchikami M, Dwyer JM, Lepack AE, Duman RS, Aghajanian GK. GSK-3 inhibition potentiates the synaptogenic and antidepressant-like effects of subthreshold doses of ketamine. Neuropsychopharmacology. 2013; 38(11): Liu RJ, Lee FS, Li XY, Bambico F, Duman RS, Aghajanian GK. Brainderived neurotrophic factor Val66Met allele impairs basal and ketaminestimulated synaptogenesis in prefrontal cortex. Biol Psychiatry. 2012; 71(11): Lodge D, Anis N, Burton N. Effects of optical isomers of ketamine on excitation of cat and rat spinal neurones by amino acids and acetylcholine. Neurosci Lett. 1982a; 29(3), 281. Lodge D, Anis N, Burton N. Effects of optical isomers of ketamine on excitation of cat and rat spinal neurones by amino acids and acetylcholine. Neurosci Lett. 1982b; 29(3): Loo CK, Katalinic N, Garfield JB, Sainsbury K, Hadzi-Pavlovic D, Mac-Pherson R. Neuropsychological and mood effects of ketamine in electroconvulsive therapy: a randomised controlled trial. J Affect Disord. 2012; 142(1-3): Lorrain DS, Baccei CS, Bristow LJ, Anderson JJ, Varney MA. Effects of ketamine and N-methyl-D-aspartate on glutamate and dopamine release in the rat prefrontal cortex: modulation by a group II selective metabotropic glutamate receptor agonist LY Neuroscience. 2003; 117(3): Ma XC, Dang YH, Jia M, Ma R, Wang F, Wu J, Hashimoto K. Long-lasting antidepressant action of ketamine, but not glycogen synthase kinase-3 inhibitor SB216763, in the chronic mild stress model of mice. PloS one. 2013; 8(2):e Maeng S, Zarate CA., Jr. The role of glutamate in mood disorders: results from the ketamine in major depression study and the presumed cellular mechanism underlying its antidepressant effects. Curr Psychiatry Rep. 2007; 9(6): Maes M, Verkerk R, Vandoolaeghe E, Lin A, Scharpe S. Serum levels of excitatory amino acids, serine, glycine, histidine, threonine, taurine, alanine and arginine in treatment-resistant depression: modulation by treatment with antidepressants and prediction of clinical responsivity. Acta Psychiatr Scand. 1998; 97(4): Machado-Vieira R, Yuan P, Brutsche N, DiazGranados N., Luckenbaugh D, Manji HK, Zarate CA, Jr. (2009). Brain-derived neurotrophic factor and initial antidepressant response to an N-methyl-D-aspartate antagonist. J Clin Psychiatry, 70(12), Mathew SJ, Manji HK, Charney DS. Novel drugs and therapeutic targets for severe mood disorders. Neuropsychopharmacology. 2008; 33(9): Mathew SJ, Murrough JW, aan het Rot M, Collins KA, Reich DL, Charney DS. Riluzole for relapse prevention following intravenous ketamine in treatment-resistant depression: a pilot randomized, placebo-controlled continuation trial. Int J Neuropsychopharmacol. 2010; 13(1): Mathew SJ, Shah A, Lapidus K, Clark C, Jarun N, Ostermeyer B, Murrough JW. Ketamine for treatment-resistant unipolar depression: current evidence. CNS drugs. 2012; 26(3): Mathews DC, Henter ID, Zarate CA. Targeting the glutamatergic system to treat major depressive disorder: rationale and progress to date. Drugs. 2012; 72(10): McGirr A, Berlim MT, Bond DJ, Fleck MP, Yatham LN, Lam RW. A systematic review and meta-analysis of randomized, double-blind, placebocontrolled trials of ketamine in the rapid treatment of major depressive episodes. Psychol Med. 2014; Mitani H, Shirayama Y, Yamada T, Maeda K, Ashby C, Jr., Kawahara R. Correlation between plasma levels of glutamate, alanine and serine with severity of depression. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2006; 30(6):1155. Miyasaka M, Domino EF. Neuronal mechanisms of ketamine-induced anesthesia. International Journal of Neuropharmacology. 1968; 7(6): Moghaddam B, Adams B, Verma A, Daly D. Activation of glutamatergic neurotransmission by ketamine: a novel step in the pathway from NMDA receptor blockade to dopaminergic and cognitive disruptions associated with the prefrontal cortex. J Neurosci. 1997; 17(8): Monteggia LM, Gideons E, Kavalali ET. The role of eukaryotic elongation factor 2 kinase in rapid antidepressant action of ketamine. Biol Psychiatry. 2013; 73(12): MorganC, Monaghan L, Curran H. Beyond the K-hole: a 3-year longitudinal investigation of the cognitive and subjective effects of ketamine in recreational users who have substantially reduced their use of the drug. Addiction (Abingdon, England). 2004a; 99(11):1450. Morgan CJ, Curran HV. Acute and chronic effects of ketamine upon human memory: a review. Psychopharmacology (Berl). 2006; 188(4): Morgan CJ, Curran HV, Independent Scientific Committee on, D. Ketamine use: a review. Addiction. 2012; 107(1): Morgan CJ, Riccelli M, Maitland CH, Curran HV. Long-term effects of ketamine: evidence for a persisting impairment of source memory in recreational users. Drug Alcohol Depend. 2004b; 75(3): Morgan CJA, Muetzelfeldt L, Curran HV. Ketamine use, cognition and psychological wellbeing: a comparison of frequent, infrequent and ex users with polydrug and non-using controls. Addiction. 2009; 104(1): Muetzelfeldt L, Kamboj SK, Rees H, Taylor J, Morgan CJ, Curran HV. Journey through the K-hole: phenomenological aspects of ketamine use. Drug Alcohol Depend. 2008; 95(3): Müller HK, Wegener G, Liebenberg N, Zarate CA, Jr., Popoli M, Elfving B. Ketamine regulates the presynaptic release machinery in the hippocampus. J Psychiatr Res. 2013; 47(7): Murray TF. Basic pharmacology of ketamine. In A. T. Bowdle (Ed.). The Pharmacologic Basis of Anesthesiology (pp ). New York: Churchill Livingstone, Murrough JW, Perez AM, Pillemer S, Stern J, Parides MK, aan het Rot M, Iosifescu DV. Rapid and longer-term antidepressant effects of repeated ketamine infusions in treatment-resistant major depression. Biol Psychiatry. 2013a; 74(4): Murrough JW, Wan LB, Iacoviello B, Collins KA, Solon C, Glicksberg B, Burdick KE. Neurocognitive effects of ketamine in treatment-resistant major depression: association with antidepressant response. Psychopharmacology (Berl). 2013b:1-8. Musazzi L, Racagni G, Popoli M. Stress, glucocorticoids and glutamate release: effects of antidepressant drugs. Neurochem Int. 2011; 59(2): Narendran R, Frankle WG, Keefe R, Gil R, Martinez D, Slifstein M, Abi-Dargham A. Altered prefrontal dopaminergic function in chronic recreational ketamine users. Am J Psychiatry. 2005; 162(12): Naughton M, Clarke G, O Leary OF, Cryan JF, Dinan TG. A review of ketamine in affective disorders: current evidence of clinical efficacy, 202

11 limitations of use and pre-clinical evidence on proposed mechanisms of action. J Affect Disord. 2014; 156(0): Newcomer JW, Farber NB, Jevtovic-Todorovic V, Selke G, Melson AK., Hershey T, Olney JW. Ketamine-induced NMDA receptor hypofunction as a model of memory impairment and psychosis. Neuropsychopharmacology. 1999; 20(2): Niciu MJ, Luckenbaugh DA, Ionescu DF, Mathews DC, Richards EM, Zarate CA, Jr. Subanesthetic dose ketamine does not induce an affective switch in three independent samples of treatment-resistant major depression. Biol Psychiatry. 2013; 74(10): e Nugent AC, DiazGranados N, Carlson PJ, Ibrahim L, Luckenbaugh DA, Brutsche N, Zarate CA, Jr. Neural correlates of rapid antidepressant response to ketamine in bipolar disorder. Bipolar Disord. 2014; 16(2): Okamoto N, Nakai T, Sakamoto K, Nagafusa Y, Higuchi T, Nishikawa T. Rapid antidepressant effect of ketamine anesthesia during electroconvulsive therapy of treatment-resistant depression: comparing ketamine and propofol anesthesia. Journal of Ect. 2010; 26(3): Oye I, Paulsen O, Maurset A. Effects of ketamine on sensory perception: evidence for a role of N-methyl-D-aspartate receptors. J Pharmacol Exp Ther. 1992; 260(3): Paul IA, Nowak G, Layer RT, Popik P, Skolnick P. Adaptation of the N- methyl-d-aspartate receptor complex following chronic antidepressant treatments. J Pharmacol Exp Ther. 1994; 269(1): Perry EB, Jr., Cramer JA, Cho HS, Petrakis IL, Karper LP, Genovese A, Yale Ketamine Study, G. Psychiatric safety of ketamine in psychopharmacology research. Psychopharmacology (Berl). 2007; 192(2): Pessoa L. On the relationship between emotion and cognition. Nat Rev Neurosci. 2008; 9(2):148. Pfenninger EG, Durieux ME, Himmelseher S. Cognitive impairment after small-dose ketamine isomers in comparison to equianalgesic racemic ketamine in human volunteers. Anesthesiology. 2002; 96(2): Phelps LE, Brutsche N, Moral JR, Luckenbaugh DA, Manji HK, Zarate CA, Jr. Family history of alcohol dependence and initial antidepressant response to an N-methyl-D-aspartate antagonist. Biol Psychiatry. 2009; 65(2): Pilc A, Wieronska JM, Skolnick P. Glutamate-based antidepressants: preclinical psychopharmacology. Biol Psychiatry. 2013; 73(12): Pittaluga A, Raiteri L, Longordo F, Luccini E, Barbiero VS, Racagni G, Raiteri M. Antidepressant treatments and function of glutamate ionotropic receptors mediating amine release in hippocampus. Neuropharmacology. 2007; 53(1): Pittenger C, Duman RS. Stress, depression, and neuroplasticity: a convergence of mechanisms. Neuropsychopharmacology. 2008; 33(1): Popoli M, Yan Z, McEwen BS, Sanacora G. The stressed synapse: the impact of stress and glucocorticoids on glutamate transmission. Nat Rev Neurosci. 2012; 13(1): Price RB, Iosifescu DV, Murrough JW, Chang LC, Al Jurdi RK, Iqbal SZ, Mathew SJ. Effects of ketamine on explicit and implicit suicidal cognition: a randomized controlled trial in treatment-resistant depression. Depression and Anxiety. 2014; 31(4): Price RB, Nock MK, Charney DS, Mathew SJ. Effects of intravenous ketamine on explicit and implicit measures of suicidality in treatmentresistant depression. Biol Psychiatry. 2009; 66(5): Proescholdt M, Heimann A, Kempski O. Neuroprotection of S(+) ketamine isomer in global forebrain ischemia. Brain Res. 2001; 904(2): Quibell R, Prommer EE, Mihalyo M, Twycross R, Wilcock A. Ketamine*. J Pain Symptom Manage. 2011; 41(3): Racagni G, Popoli M. Cellular and molecular mechanisms in the long-term action of antidepressants. Dialogues Clin Neurosci. 2008; 10(4): Rasmussen KG, Kung S, Lapid MI, Oesterle TS, Geske JR, Nuttall GA, Abenstein JP. A randomized comparison of ketamine versus methohexital anesthesia in electroconvulsive therapy. Psychiatry Res. 2014; 215(2): Rasmussen KG, Lineberry TW, Galardy CW, Kung S, Lapid MI, Palmer BA, Frye MA. Serial infusions of low-dose ketamine for major depression. J Psychopharmacol. 2013; 27(5): Ricci V, Martinotti G, Gelfo F, Tonioni F, Caltagirone C, Bria P, Angelucci F. Chronic ketamine use increases serum levels of brain-derived neurotrophic factor. Psychopharmacology (Berl). 2011; 215(1): Robson MJ, Elliott M, Seminerio MJ, Matsumoto RR. Evaluation of sigma (sigma) receptors in the antidepressant-like effects of ketamine in vitro and in vivo. Eur Neuropsychopharmacol. 2012; 22(4): Rosenberg DR, Macmaster FP, Mirza Y, Smith JM, Easter PC, Banerjee SP, Renshaw P. Reduced anterior cingulate glutamate in pediatric major depression: a magnetic resonance spectroscopy study. Biol Psychiatry. 2005; 58(9): Rush A, Trivedi M, Wisniewski S, Nierenberg A, Stewart J, Warden D, Lebowitz B. Acute and longer-term outcomes in depressed outpatients requiring one or several treatment steps: a STAR* D report. Am J Psychiatry. 2006; 163(11):1905. Rush AJ, Warden D, Wisniewski SR, Fava M, Trivedi MH, Gaynes BN, Nierenberg AA. STAR*D: revising conventional wisdom. CNS drugs. 2009; 23(8): Rybakowski JK, Permoda-Osip A, Skibinska M, Adamski R, Bartkowska- Sniatkowska A. Single ketamine infusion in bipolar depression resistant to antidepressants: are neurotrophins involved? Hum Psychopharmacol. 2013; 28(1): Salmi E, Långsjö J, Aalto S, Någren K, Metsähonkala L, Kaisti K, Scheinin H. Subanesthetic ketamine does not affect 11C-flumazenil binding in humans. Anesthesia and Analgesia. 2005; 101(3):722. Salvadore G, Cornwell BR, Colon-Rosario V, Coppola R, Grillon C, Zarate CA Jr., Manji HK. Increased anterior cingulate cortical activity in response to fearful faces: a neurophysiological biomarker that predicts rapid antidepressant response to ketamine. Biol Psychiatry. 2009; 65(4): Salvadore G, Cornwell BR, Sambataro F, Latov D, Colon-Rosario V, Carver F, Zarate CA., Jr. Anterior cingulate desynchronization and functional connectivity with the amygdala during a working memory task predict rapid antidepressant response to ketamine. Neuropsychopharmacology. 2010; 35(7): Salvadore G., van der Veen JW, Zhang Y, Marenco S, Machado-Vieira R, Baumann J, Zarate CA, Jr. An investigation of amino-acid neurotransmitters as potential predictors of clinical improvement to ketamine in depression. Int J Neuropsychopharmacol. 2012; 15(8): Sanacora G, Banasr M. From pathophysiology to novel antidepressant drugs: glial contributions to the pathology and treatment of mood disorders. Biol Psychiatry. 2013; 73(12): Sanacora G, Treccani G, Popoli M. Towards a glutamate hypothesis of depression: an emerging frontier of neuropsychopharmacology for mood disorders. Neuropharmacology. 2012; 62(1): Segmiller F, Ruther T, Linhardt A, Padberg F, Berger M, Pogarell O, Schule C. Repeated S-ketamine infusions in therapy resistant depression: a case series. J Clin Pharmacol. 2013; 53(9): Shiroma PR, Johns B, Kuskowski M, Wels J, Thuras P, Albott CS, Lim KO. Augmentation of response and remission to serial intravenous subanesthetic ketamine in treatment resistant depression. J Affect Disord. 2014; 155(0): Sinner B, Graf B. Ketamine. In J. Schuttler, H. Schwilden (Eds.), Modern Anesthetics, (pp ): Springer, Skolnick P, Layer RT, Popik P, Nowak G, Paul IA, Trullas R. Adaptation of N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptors following antidepressant treatment: implications for the pharmacotherapy of depression. Pharmacopsychiatry. 1996; 29(1): Skolnick P, Popik P, Trullas R. N-Methyl-D-Aspartate (NMDA) antagonists for the treatment of depression. In P. Skolnick (Ed.), Glutamatebased Therapies for Psychiatric Disorders (pp. 1-20). Basel: Springer, Smith GS, Schloesser R, Brodie JD, Dewey SL, Logan J, Vitkun SA, Cancro R. Glutamate modulation of dopamine measured in vivo with positron emission tomography (PET) and 11C-raclopride in normal human subjects. Neuropsychopharmacology. 1998; 18(1): Stoelting RK, Hillier SC. Ketamine. In R. K. Stoelting, S. C. Hillier (Eds.), Pharmacology, Physiology in Anesthesic Practice (4th ed. ed., pp ). Philadephia, USA : Lippincott, Stone JM, Dietrich C, Edden R, Mehta MA, De Simoni S, Reed LJ., Barker GJ. Ketamine effects on brain GABA and glutamate levels with 1H-MRS: relationship to ketamine-induced psychopathology. Mol Psychiatry. 2012; 17(7): Thakurta R, Ray P, Kanji D, Das R, Bisui B, Singh O. Rapid Antidepressant Response with Ketamine: Is it the Solution to Resistant Depression? Indian journal of psychological medicine. 2012; 34(1):56. Trivedi MH, Rush AJ, Wisniewski SR, Nierenberg AA, Warden D, Ritz L, McGrath PJ. Evaluation of outcomes with citalopram for depression 203

12 PSYCHIATRIE ROÈNÍK ÈÍS LO 4 using measurement-based care in STAR* D: implications for clinical practice. American Journal of Psychiatry. 2006; 163(1): Trullas R, Skolnick P. Functional antagonists at the NMDA receptor complex exhibit antidepressant actions. Eur J Pharmacol. 1990; 185(1):1-10. Valentine GW, Mason GF, Gomez R, Fasula M, Watzl J, Pittman B, Sanacora G. The antidepressant effect of ketamine is not associated with changes in occipital amino acid neurotransmitter content as measured by [(1)H]-MRS. Psychiatry Res. 2011; 191(2): Van Del RA. The role of death romanticization in the dynamics of suicide. Suicide Life Threat Behav. 1977; 7(1): Vollenweider FX, Leenders KL, Oye I, Hell D, Angst J. Differential psychopathology and patterns of cerebral glucose utilisation produced by (S)- and (R)-ketamine in healthy volunteers using positron emission tomography (PET). Eur Neuropsychopharmacol. 1997; 7(1): Wang X, Chen Y, Zhou X, Liu F, Zhang T, Zhang C. Effects of propofol and ketamine as combined anesthesia for electroconvulsive therapy in patients with depressive disorder. Journal of Ect. 2012; 28(2): White P, Way W, Trevor A. Ketamine--its pharmacology and therapeutic uses. Anesthesiology. 1982; 56(2):119. Wolff K. Ketamine. Drug Abuse and Addiction in Medical Illness. 2012: Yanagihara Y, Ohtani M, Kariya S, Uchino K, Hiraishi T, Ashizawa N, Iga T. Plasma concentration profiles of ketamine and norketamine after administration of various ketamine preparations to healthy Japanese volunteers. Biopharm Drug Dispos. 2003; 24(1): Yen T, Khafaja M, Lam N, Crumbacher J, Schrader R, Rask J, Abbott CC. Post-Electroconvulsive Therapy Recovery and Reorientation Time With Methohexital and Ketamine: A Randomized, Longitudinal, Crossover Design Trial. Journal of Ect, [Epub ahead of print]. ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ Yoosefi A, Sepehri AS, Kargar M, Akhondzadeh S, Sadeghi M, Rafei A, Ghaeli P. Comparing effects of ketamine and thiopental administration during electroconvulsive therapy in patients with major depressive disorder: a randomized, double-blind study. Journal of Ect. 2014; 30(1): Zarate CA, Jr., Machado-Vieira R, Henter I, Ibrahim L, DiazGranados N, Salvadore G. Glutamatergic modulators: the future of treating mood disorders? Harv Rev Psychiatry. 2010; 18(5): Zarate CA, Jr., Brutsche N, Laje G, Luckenbaugh DA, Venkata SL, Ramamoorthy A. Wainer IW. Relationship of ketamine s plasma metabolites with response, diagnosis, and side effects in major depression. Biol Psychiatry. 2012a; 72(4): Zarate CA, Jr., Brutsche NE, Ibrahim L, Franco-Chaves J, DiazGranados N, Cravchik A. Luckenbaugh DA. Replication of ketamine s antidepressant efficacy in bipolar depression: a randomized controlled add-on trial. Biol Psychiatry. 2012b; 71(11): Zarate CA, Jr., Mathews D, Ibrahim L, Chaves JF, Marquardt C, Ukoh I, Luckenbaugh DA. A randomized trial of a low-trapping nonselective N- methyl-d-aspartate channel blocker in major depression. Biol Psychiatry. 2013; 74(4): Zarate CA, Jr., Singh JB, Quiroz JA, De Jesus G, Denicoff KK, Luckenbaugh DA, Charney DS. A double-blind, placebo-controlled study of memantine in the treatment of major depression. Am J Psychiatry. 2006; 163(1): Zarate CA, Jr., Singh J, Carlson P, Brutsche N, Ameli R, Luckenbaugh D, Manji H. A randomized trial of an N-methyl-D-aspartate antagonist in treatment-resistant major depression. Arch Gen Psychiatry. 2006; 63(8): Zhao X, Venkata SLV, Moaddel R, Luckenbaugh DA, Brutsche NE, Ibrahim L, Wainer IW. Simultaneous Population Pharmacokinetic Modeling of Ketamine and Three Major Metabolites in Patients with Treatment Resistant Bipolar Depression. British Journal of Clinical Pharmacology

13 Test (označte jednu správnou odpověď) 1. Trvání úèinku ketaminu je pøi i.v. aplikaci a min. b. 30 min. c. 2 hod. d. 4 6 hod. 2. Benzodiazepiny v kombinaci s ketaminem a. posilují psychomimetický úèinek b. oslabují antidepresivní úèinek c. prodlužují úèinek ketaminu d. zkracují úèinek ketaminu 3. Chronická léèba tradièními monoaminoergními antidepresivy ovlivòuje a. expresi a funkci NMDA receptorù b. pouze hladiny monoaminù c. hladiny glutamátu d. expresi a funkci GABA receptorù 4. Ketamin má biologický poloèas a min. b. 1 hod. c. 3 hod. d. 4 6 hod. 5. Ketamin v kombinaci s tricyklickými antidepresivy a. nevyvolává nežádoucí interakce b. aktivuje zpìtné vychytávání noradrenalinu c. mùže zpùsobit závažné kardiovaskulární potíže d. inhibuje uvolòování dopaminu ve striátu a nucleus accumbens 6. Opakované podávání ketaminu a. oslabuje antidepresivní úèinek b. navozuje craving c. posiluje psychomimetický úèinek d. je úèinnìjší než ECT 7. Suicidální ideace po ketaminu a. narùstají ve srovnání s aktivním placebem b. klesají nezávisle na antidepresivní odpovìdi c. klesají vèetnì bezprostøedního suicidálního rizika d. nejsou ovlivnìny obsahem psychomimetického zážitku 8. Prodloužení antidepresivního úèinku ketaminu lze navodit a. riluzolem b. lamotriginem c. memantinem d. lithiem 9. Podání ketaminu jako anestetika pøed ECT a. posiluje úèinnost ECT b. oslabuje úèinnost ECT c. nemá jednoznaèný vliv na úèinnost ECT d. zkracuje trvání záchvatu 10. Antidepresivní pùsobení ketaminu je zprostøedkováno a. indukcí synaptogeneze b. inhibicí AMPA receptorù c. inhibicí signální dráhy mtor d. aktivací GSK-3 Odpovìdi na testové otázky mohou ètenáøi zasílat s oznaèením CME test na adresu: Psychiatrická klinika FN, Sokolská 581, Hradec Králové, faxem nebo em: bryknarovam@lfhk.cuni.cz do Pøi minimálnì 80 % správných odpovìdí bude respondentùm zasláno potvrzení o získání kreditu v rámci projektu celoživotního vzdìlávání. Správné odpovìdi z èísla 3/2014: 1b, 2d, 3a, 4d, 5b, 6c, 7d, 8d, 9c, 10d 205